專利名稱：一種新型羥基磷灰石磷酸鈣粒子,其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及磷酸鈣賦形劑，同時(shí)涉及到具有礦物羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖案的磷酸鈣。
更加明確的是本發(fā)明特別涉及表現(xiàn)出羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖案、和在直接壓縮的應(yīng)用中具有好的壓縮和流動(dòng)的特性的磷酸鈣顆粒。
本發(fā)明涉及特別經(jīng)濟(jì)的加工小顆粒的方法。
最后，本發(fā)明涉及應(yīng)用小顆粒作為片劑的賦形劑，片劑優(yōu)選通過(guò)直接壓縮得到。
優(yōu)選使用直接壓縮技術(shù)把干性材料放入片劑模型中成型。
事實(shí)上，直接壓縮技術(shù)需要最少的處理步驟，并且避開一些不利的溶劑與活性成分的接觸，例如水或者其他的有機(jī)溶劑。
減少處理步驟的數(shù)目并缺少溶劑可降低成本并減少活性成分的降解。
通過(guò)直接壓縮形成的片劑，要求運(yùn)用一種材料放入片劑模型中或一種已知的賦形劑。
理想的賦形劑在配方中對(duì)活性成分是不反應(yīng)的。
理想的賦形劑在固體片劑模具中應(yīng)該可以容易壓縮的并形成表面光滑的片劑。在多數(shù)配方中片劑的阻力將作為一個(gè)最低限度的壓縮力盡可能的升高。
理想的賦形劑應(yīng)該有好的流動(dòng)性，沒有任何分離。這個(gè)是必須的，以避免在高速壓縮下填充機(jī)器模具沒有阻塞的危險(xiǎn)，并且在填充模具的材料重量沒有任何變化。
大多數(shù)的粉末狀的材料在片劑模具中用直接壓縮的方法在高速壓縮的機(jī)器中成型都是比較方便的，因?yàn)闆]有相關(guān)的流動(dòng)性的問題。
通過(guò)各種各樣的方法能夠經(jīng)常把這些粉末狀的材料作成顆粒狀，例如在壓力下干燥凝結(jié)，用原材料粉末壓縮，或者讓粉末材料通過(guò)兩個(gè)壓輥。
其他的粉末成粒的原理是通過(guò)潮濕的途徑凝結(jié)，然后干燥就象例如一個(gè)旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的凝結(jié)裝置或是在一個(gè)流化模具下。
通過(guò)霧化能很好的干燥，加入或不加入凝結(jié)填加劑(例如PVP)。
為了產(chǎn)生流動(dòng)性好的材料預(yù)先碾實(shí)粉末，在成粒模具下對(duì)壓縮材料通常有一個(gè)有害的結(jié)果。
這些在賦形劑處理中另外的步驟加大了成本降低了方法的經(jīng)濟(jì)性。
利用磷酸鈣作為賦形劑是已知的。
因此，利用就象磷酸鈣賦形劑，就象二水合磷酸氫鈣[二水合磷酸二鈣；CaHPO4-2H2O；透鈣磷石]，無(wú)水磷酸氫鈣[無(wú)水合二磷酸鈣，CaHPO4，三斜磷鈣石]，和羥基磷灰石[Ca5(PO4)3(OH)，通常要參照“磷酸三鈣”商業(yè)銷售]。
理想的羥基磷灰石的分子式是Ca5(PO4)3(OH)，然而在文獻(xiàn)中提出具有此理想分子結(jié)構(gòu)的晶格晶體非常耐受在晶格上取代陽(yáng)離子和陰離子。
用元素取代陽(yáng)離子，例如鎂，鍶，鋇，鈉，鉛，和很多的我們熟悉的其他原子。
取代陰離子能用三種不同的形式。
第一，用HPO42-代替三價(jià)磷酸(PO43-)基團(tuán)，這可以得到非化學(xué)計(jì)量的磷灰石。
第二，用別的復(fù)合陰離子代替PO43-例如碳酸鹽或者釩酸鹽。
第三，用其他陰離子例如氟離子或氯離子部分或全部取代氫氧根基團(tuán)OH-。
聯(lián)合的取代是公知的，用不同電荷的其它離子去代替另外一個(gè)離子和在晶體離子中通過(guò)用不同電荷或價(jià)鍵的粒子取代其他的粒子保持電中性。在所有的這些取代中，保持共性并能區(qū)分材料的因子就象作為羥基磷灰石的特征X-射線衍射圖。
在現(xiàn)在介紹的這個(gè)的發(fā)明里，羥基磷灰石事實(shí)上指具有呈現(xiàn)出羥基磷灰石的特性X射線衍射圖的磷酸鈣粒子。
本發(fā)明的范圍并不局限于此通式，但本發(fā)明的磷酸鹽可由下式表示Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在這個(gè)通式里面，X的范圍在0-1之間，優(yōu)選0.1和0.5。
本發(fā)明中包括，重量例如低于5％重量，特別是0.01-3％重量的鈣被其他陽(yáng)離子取代的情況，特別是堿性的陽(yáng)離子粒子(鈉，鉀)。
本發(fā)明中還包括了少量三價(jià)磷酸鹽(PO43-)基團(tuán)被一些復(fù)合的陰離子取代(例如碳酸鹽或者釩酸鹽)，氫氧根基團(tuán)別其他一些陰離子代替，例如鹵化物，特別是氯或氟的情況。
在很大數(shù)目的賦形劑應(yīng)用中，磷酸鈣因?yàn)樗旧韮?nèi)在的特性，都認(rèn)為他是比較好的賦形劑。
他們是白色的。他們能穩(wěn)定的儲(chǔ)存，并且從化學(xué)的觀點(diǎn)上看在短時(shí)間內(nèi)沒有什么變化。他們對(duì)片劑中的活性成分和其他配料很穩(wěn)定。
磷酸鈣相對(duì)于活性成分而言是不活潑的，因?yàn)樗谌康娜軇┲刑貏e是水中有很低的溶解性。
和常規(guī)崩解劑(交聯(lián)的羧甲基纖維素納)相比，他們有非常好的崩解性能，并且他們可以與許多的活性成分相容。
很多合成方法提供羥基磷灰石作為最終產(chǎn)物。
這在文獻(xiàn)中是已知的。
通常的方法，存在兩種低溫法制備羥基磷灰石磷酸鈣，即直接生成沉淀并水解。
在直接生成沉淀的方法中，選擇合適的鈣和磷酸鹽原料，在水中共同反應(yīng)生成羥基磷灰石磷酸鈣。
可選擇的鈣原料很廣泛，例如氫氧化鈣，氯化鈣，醋酸鈣，硝酸鈣都都是直接沉淀生成羥基磷灰石磷酸鈣常用原料的一部分。其中氫氧化鈣是最好的。
磷酸鈣原料包括有磷酸，磷酸納，磷酸銨，磷酸鉀，和其他的。其中優(yōu)選磷酸。
一般對(duì)于直接生成沉淀的方法，開始的材料只是應(yīng)該在水中有一定的溶解度。
從原始的鈣和磷酸鈣原料在水中生成的沉淀中，得到羥基磷灰石磷酸鈣。
關(guān)于羥基磷灰石磷酸鈣水解方法，基于從熱力學(xué)的觀點(diǎn)上來(lái)看水中的磷酸鈣的最穩(wěn)定相是羥基磷灰石磷酸鈣。
在水溶液中水解透鈣磷石磷酸鈣而得到羥基磷灰石磷酸鈣。
在US4 335 086中有一個(gè)例子描述這個(gè)方法。在那里制備羥基磷灰石磷酸鈣是為了其柱色譜的應(yīng)用。
他可能利用透鈣磷石和三斜磷鈣石作為賦形劑。
可直接合成透鈣磷石和磷酸二鈣的三斜磷鈣石相對(duì)流于動(dòng)性好的大顆粒。
這些材料在直接壓縮應(yīng)用中有好的壓縮特性。
磷酸鈣是用磷酸溶液和氫氧化鈣溶液或氫氧化鈣懸浮液反應(yīng)的方法非常經(jīng)濟(jì)地得到的產(chǎn)物通過(guò)改變鈣和磷酸鹽的化學(xué)反應(yīng)計(jì)量，能制備透鈣磷石或三斜磷鈣。
控制加入速度和試劑濃度，可以準(zhǔn)備顆粒大的透鈣磷石或三斜磷鈣。
這些大的顆粒呈現(xiàn)出好的流動(dòng)性和高的壓縮能力。
專利US 5 486 365教導(dǎo)了通過(guò)噴霧干燥懸浮的透鈣磷石水溶液而得到磷酸鈣透鈣磷石(CaHPO4-2H2O)顆粒的過(guò)程。
磷酸鈣透鈣磷石在特定的特殊條件下是晶體，需要用有機(jī)酸控制透鈣磷石晶體的形態(tài)。
盡管透鈣磷石和磷酸二鈣三斜磷鈣石可以廣泛的應(yīng)用使用，她們也存在一些缺點(diǎn)。
透鈣磷石(CaHPO4-2H2O)在他的晶體結(jié)構(gòu)中包括水，在在制備片劑，或者是在潮濕和高溫(溫度高于40℃)的條件下存儲(chǔ)時(shí)，晶體結(jié)構(gòu)中的水可以釋放出，帶來(lái)負(fù)面的影響。這個(gè)可能的水的釋放對(duì)在片劑的活性成分有負(fù)面的影響。
三斜磷鈣(CaHPO4)不包括水，但是她顯弱酸性，對(duì)于活性成分有危險(xiǎn)。
這個(gè)問題在運(yùn)用濕法成粒過(guò)程中是激化的，因?yàn)楸仨氁コ軇?。加重了透鈣磷石賦形劑中水的釋放了，或者三斜磷鈣賦形劑的酸度。
因?yàn)檫@些原因，人們要考慮運(yùn)用一種以羥基磷灰石為基礎(chǔ)的磷酸鈣賦形劑來(lái)同時(shí)解決活性成分的水和酸反應(yīng)的問題。
然而，不像透鈣磷石和三斜磷鈣的磷酸鈣，不可能直接從氫氧化鈣和磷酸中得到呈現(xiàn)了好的流動(dòng)特性的大顆粒的羥基磷灰石的磷酸鈣。
用磷酸和氫氧化鈣合成的羥基磷灰石是現(xiàn)有技術(shù)已知的材料，但不是好的賦形劑。
這涉及兩個(gè)問題，首先很難直接并且經(jīng)濟(jì)地獲得大顆粒的羥基磷灰石。
這可以考慮通過(guò)加入一些昂貴的補(bǔ)充步驟來(lái)解決，比如滾筒成粒或者噴霧干燥。
第二個(gè)問題涉及一旦得到大的顆粒產(chǎn)物，被壓縮時(shí)，為了獲得不易粉碎的片劑要求有很強(qiáng)的壓縮力。
而并不能理解其原因，并且不希望聯(lián)合任何一種理論，認(rèn)為這些問題是同羥基磷灰石產(chǎn)品方法并存的。
通常，制備有好的流動(dòng)性的羥基磷灰石粒子是昂貴的，而且如此制備的材料不具有好的壓縮特性。
為克服羥基磷灰石的壓縮問題，提出用預(yù)先混合羥基磷灰石(在工藝上參照磷酸三鈣)和其他材料的方法制備。
這正如專利US 3 987 204關(guān)于羥基磷灰石的敘述，其獨(dú)自不能用作賦形劑，但是在羥基磷灰石的磷酸鈣中加入了一些質(zhì)量的角豆樹果實(shí)的粉末，能制造直接可壓縮的材料。
這個(gè)方法涉及使用其他組份和昂貴超長(zhǎng)的混合處理，然后干燥羥基磷灰石/角豆樹果實(shí)的粉末產(chǎn)品。
在專利US 4 781 925中描寫了在羥基磷灰石中加入微晶纖維素以改進(jìn)壓縮特性。這個(gè)專利的目的是在羥基磷灰石的片劑中使用崩解劑，以用于補(bǔ)充鈣。
微晶纖維素能夠提供非常好的壓縮的特性是眾所周知的，但是在該方法中要求有附加的混合步驟，這是昂貴的。
通常，需要這些羥基磷灰石磷酸鈣賦形劑和活性成分具有好的相容性，同時(shí)羥基磷灰石有好的流動(dòng)特性和壓縮特性，并且他可能達(dá)到一個(gè)適度的成本。
這種材料在現(xiàn)有技術(shù)中從來(lái)沒有過(guò)。
此發(fā)明的一個(gè)目的是為了提供一中在一個(gè)大范圍內(nèi)應(yīng)用的，并可在直接壓縮或濕法成粒的片劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的賦形劑。
此發(fā)明另外的目的是提供可用于直接壓縮過(guò)程中的，并能改善壓縮能力的使用賦形劑。
發(fā)明的另外的目的是提供適于直接壓縮的改善的磷酸鈣賦形劑。
另外的目的是提供能自由流動(dòng)的，有非常好的可壓縮特性和適于直接壓縮的磷酸鈣賦形劑。
此發(fā)明的其他目的是提供有經(jīng)濟(jì)性成產(chǎn)成本的賦形劑。
發(fā)明的第一個(gè)主題在于以顆粒狀態(tài)存在的羥基磷灰石磷酸鈣。
按照苯專利得到的這些顆粒擁有物理-化學(xué)的特性，具體在下文。
定義和測(cè)定特性的原理在下文，通過(guò)例子具體說(shuō)明。
這些粒子是白色的。
因此，這些粒子的尺寸在1到500μm之間。
非常明確指出，至少90wt％的粒子都在10微米以上，90wt％的粒子都在300微米以下，優(yōu)選在260微米以下。
通過(guò)金屬篩子篩分確定粒子的尺寸。
通常，在100μm-250μm之間的粒子尺寸用中間直徑表示(d50)，優(yōu)選150μm-190μm之間。定義中間直徑為50wt％的粒子大于或小于中間直徑。
附

圖1描繪的是一張電子顯微鏡的掃描照片，他顯示了發(fā)明的羥基磷灰石的磷酸鈣的粒子形態(tài)。
羥基磷灰石的磷酸鈣顆粒具有可變的密度。顆粒的表觀密度(未壓縮的)優(yōu)選小于0.6，更優(yōu)選在0.6和1.0之間，優(yōu)選在0.68和0.72之間。
顆粒的表面的密度(壓縮的)優(yōu)選至少0.7，更優(yōu)選在0.7和1.1之間，優(yōu)選的在0.76和0.82之間。
有利的的BET表面在10到100m2/g之間，優(yōu)選在50到80m2/g之間。
本發(fā)明的磷酸鈣顆粒具有適于好的流動(dòng)性能的粘性。
瞬間測(cè)量的流動(dòng)指數(shù)是經(jīng)常大于10。
與其他的磷酸鈣相比，羥基磷灰石磷酸鈣顆粒有著好的壓縮性能。
因此，壓縮性能可以定義為--從15到40KPa為30KN壓縮；--從10到25KPa為20KN壓縮；--從3到10KPa為10KN壓縮。
本發(fā)明在于磷酸鈣粒子有一個(gè)耐磨損的物理形式，內(nèi)部保留了一個(gè)疏松度，這樣在使用中的溶解速度非常快。
值得一提的是，本發(fā)明的粒子在使用時(shí)溶解速度非?？臁?br> 應(yīng)明確的指出，本發(fā)明的粒子在水中的崩解速度在60s以內(nèi)，優(yōu)選在25s以內(nèi)，更優(yōu)選在5到20s之間。所得到的值用美國(guó)藥典的USP26(2640)“Disintegration and dissolution of nutritional suppements”測(cè)試得到。
通過(guò)完美適合的生產(chǎn)過(guò)程得到本發(fā)明產(chǎn)品的原始結(jié)構(gòu)。
發(fā)明中另一個(gè)目的是制備所述具有好的流動(dòng)特性和壓縮能力的羥基磷灰石磷酸鈣顆粒的方法，其特征在于包括通過(guò)處理透鈣磷石的二鈣的磷酸鹽的懸浮液，其顆粒尺寸未90wt％的小于300微米，優(yōu)選小于260微米，90wt％大于10微米，使用堿性溶液，將pH保持至少7.0足夠長(zhǎng)的時(shí)間，使透鈣磷石磷酸鈣轉(zhuǎn)換成羥基磷灰石磷酸鈣。
優(yōu)選通過(guò)在加熱懸浮水溶液到一定溫度，并且在足夠的時(shí)間段內(nèi)保持穩(wěn)定水平的pH進(jìn)行水解。
根據(jù)第一種優(yōu)選實(shí)施方式，在一個(gè)選擇的反應(yīng)溫度下加熱懸浮水溶液，然后引入堿調(diào)整pH值。
根據(jù)另一種變化，首先引入堿調(diào)整pH值，然后再將介質(zhì)加熱到選定反應(yīng)溫度。
參照以下用透鈣磷石堿性水解成羥基磷灰石的方程式可能更好的說(shuō)明本發(fā)明，方程式[I]在這里M未堿的陽(yáng)離子，優(yōu)選堿性陽(yáng)離子，例如Na+，K+，NH4+。pH保留在至少7.0的值，優(yōu)選范圍是在7到10之間，更優(yōu)選在8到8.5之間。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)在于，直接通過(guò)上述方法得到的羥基磷灰石磷酸鈣有好的流動(dòng)性和壓縮能力。
當(dāng)這些粒子用作賦形劑時(shí)，羥基磷灰石磷酸鈣的新型粒子形式產(chǎn)生很多的優(yōu)勢(shì)。因此，他們具有能通過(guò)直接壓縮的更大的壓縮性能。。這反過(guò)來(lái)能提供更硬，更不易粉碎的片劑并且降低了粘合劑的使用，從而降低了成本、片劑的尺寸，并降低了獲得希望的片劑硬度所必需的能量。此外，他們能用與透鈣磷石和三斜磷鈣石兼容性不太好的活性成分。因?yàn)楦纳屏肆Ｗ拥牧鲃?dòng)性，使得所得片劑組合物的均一性更好，使得壓縮速度升高和能使用具有一般流動(dòng)性的活性成分。
(依據(jù)US 4 335 086)盡管通過(guò)鈣的磷酸氫鈣水解可制備羥基磷灰石是眾所周知的，但是我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橥糕}磷石磷酸鈣粒子尺寸的選擇，通過(guò)堿性水解得到羥基磷灰石，與透鈣磷石磷酸鈣原料和由其它方法生產(chǎn)的其他的羥基磷灰石產(chǎn)品現(xiàn)比，具有優(yōu)異的壓縮特性。
用通過(guò)任何已知的本發(fā)明中用于制備透鈣磷石磷酸鈣的方法制備的透鈣磷石磷酸鈣作為原料，可制備該新型羥基磷灰石磷酸鈣。
根據(jù)本發(fā)明，為了獲得具有好的流動(dòng)特性的羥基磷灰石磷酸鈣，必須具有如下的粒徑分布，90wt％的粒子小于約300微米，優(yōu)選小于約260微米，至少90wt％的粒子大于約10微米。
為此，透鈣磷石磷酸鈣原料具有如下的粒徑分布，使得90wt％的粒子小于約300微米，優(yōu)選小于約260微米，至少90wt％的粒子大于約10微米。
該粒徑分布是通過(guò)消除在此范圍之外的粒子而得到的。
選擇粒徑的操作是通過(guò)過(guò)篩實(shí)現(xiàn)的。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)中間直徑(d50)表示的粒子尺寸，為100μm到250μm之間，優(yōu)選150μm到190μm之間。
此外，因?yàn)樽罱K的羥基磷灰石產(chǎn)品必須符合在制藥組分中的法規(guī)，在制藥的組分中透鈣磷石磷酸鈣也遵守相對(duì)純度的要求，這在藥典(Pharmacopocia)中有詳細(xì)說(shuō)明。
這樣，用于制藥領(lǐng)域中的透鈣磷石磷酸鈣的歐洲的藥物規(guī)格為，含有CaHPO4，H2O是98.0和105.5wt％之間，并且氯離子含量小于或等于330ppm；氟離子含量小于等于100ppm；砷含量小于或等于10ppm；重金屬和鐵的含量分別小于或等于40ppm和400ppm。
根據(jù)本發(fā)明的方法，用堿實(shí)現(xiàn)水解反應(yīng)，所述堿可以選自水中非常容易溶解的并且在使用中與藥物組分相容，表示他們不引入任何在使用過(guò)程中能污染最終產(chǎn)品的不希望的材料和使其應(yīng)用符合藥典的要求。
在水解的反應(yīng)中用NaOH，NH4OH和KOH是非常合適的。
有利的是使用濃度在20到40％之間的堿性水溶液。
在一個(gè)透鈣磷石磷酸鈣和堿性水溶液反應(yīng)中，在水解反應(yīng)中優(yōu)選保持pH在7.0到10.0的范圍之間，最優(yōu)選在8.0和8.5范圍之間。
在pH小于8.0的水解是可能完成的，但是上述范圍內(nèi)該反應(yīng)過(guò)程是非?？?。
保持pH在7需要較長(zhǎng)的水解時(shí)間，但是最后始終是繼續(xù)的。
不加入堿，由透鈣磷石磷酸鈣產(chǎn)生的唯一產(chǎn)品是三斜磷鈣石磷酸鈣。
在超出室溫的溫度下完成反應(yīng)是有優(yōu)勢(shì)的(通常包括在15℃到20℃之間)，優(yōu)選大于約50℃，更優(yōu)選在60℃和100℃之間。理想的溫度是約90℃。
在低于50℃，能觀察到反應(yīng)需要的時(shí)間很長(zhǎng)。
這個(gè)水解反應(yīng)能通過(guò)在濃縮的透鈣磷石懸浮水溶液能夠完成。
在水解中透鈣磷石是懸浮的為了保證獲得均質(zhì)的粒子。
優(yōu)選攪拌反應(yīng)反應(yīng)物以便透鈣磷石在水溶液中保持懸浮。
事實(shí)上，當(dāng)濃度大于50wt％時(shí)在懸浮水溶液中保留透鈣磷石是困難的。優(yōu)選30wt％～40wt％。
劇烈攪拌不能改善反應(yīng)速度，但導(dǎo)致粒子的破裂，和降低產(chǎn)率。
所用的堿的量和是通過(guò)計(jì)量化學(xué)方程式[1]確定的接近。因此，堿在一個(gè)量下可以使用，這個(gè)量描述的是與透鈣磷石的磷酸鈣從80到100wt％化學(xué)計(jì)量的比例。
在反應(yīng)開始加入全部的堿是可能的，但是優(yōu)選在發(fā)明的過(guò)程中，優(yōu)選以漸進(jìn)的方式加入堿性溶液。這就是說(shuō)隨著反應(yīng)的推進(jìn)，將pH值保持預(yù)定義范圍。
這個(gè)堿性溶液可以通過(guò)任何一個(gè)適合的方法添加，或者直接加入懸浮水溶液，或者用循環(huán)環(huán)式效應(yīng)引入一個(gè)中間餾分，和用水平分流環(huán)式效應(yīng)引入堿。
通過(guò)合適的方法完成pH的測(cè)定，或者在懸浮水溶液中安置了直接測(cè)量的pH探測(cè)器，或者用以前提到的轉(zhuǎn)化曲線來(lái)測(cè)量。
一旦pH在一段合適的時(shí)間內(nèi)很穩(wěn)定，近似30min，透鈣磷石的磷酸鈣可完全轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基磷灰石的磷酸鈣，固體和水溶液能分開。
優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾和離心分離。
固體用水洗然后干燥。
用一般以濾餅兩倍體積比例的水漂洗。干燥是在通常的空氣中完成，比較好的是包括在80到120℃之間加熱羥基磷灰石磷酸鈣，比較好的是在110℃去除物理吸附的水分。
通過(guò)本發(fā)明方法準(zhǔn)備的羥基磷灰石磷酸鈣是非常純的，例如通過(guò)X射線衍射驗(yàn)證測(cè)量。
依靠此發(fā)明獲得的羥基磷灰石的磷酸鹽粒子能夠在制藥的方面使用。
發(fā)明中粒子的應(yīng)用是磷酸鈣的應(yīng)用。
此外，他們介紹了一個(gè)在食品中提供補(bǔ)充部分的鈣和磷的好處。
這些元素在體格和神經(jīng)，骨頭，肌肉，牙齒機(jī)能中是一個(gè)重要角色。
發(fā)明中的粒子顯示了特別的優(yōu)勢(shì)是活性成分被直接壓縮是直接可行的。
活性成分表示能直接口服的，對(duì)服用者具有有益的或希望的效果。
同樣，活性成分能為有藥理學(xué)特性的產(chǎn)品，這就是對(duì)于活的機(jī)體說(shuō)有預(yù)防的或治療的效用。
他包括一些屬于輔助藥品的產(chǎn)品例如維他命或者機(jī)體需要的能接受的礦物的微量元素作成藥片。
作為一種治療學(xué)的活性成分的例子，他能引述的題目是非限制的抗風(fēng)濕性的和抗抗感性的無(wú)甾體的(酮基布洛芬，布洛芬，氟比洛芬酯，吲哚美辛，苯丁唑酮，別嘌醇，萘丁美酮等)，一些含或不含鎮(zhèn)定劑的鎮(zhèn)痛劑(撲熱息痛，非那西汀，阿司匹林等)，一些止咳藥(可待因，可待乙堿，阿列馬嗪等)，一些用于神經(jīng)類用藥(曲米帕明，安咪奈丁，氯丙嗪，和酚噻嗪的衍生物，安定，勞拉西泮，硝基安定，甲丙氨酯，佐匹克隆，和一些家用環(huán)吡咯酮衍生物等)，一些類固醇(氫化可的松，可的松，黃體酮，睪丸酮，氫化潑尼松，曲安奈德，地塞米松，倍他米松等)，一些巴比妥酸劑(巴比妥，阿洛巴比妥，苯巴比妥，戊巴比妥，異戊巴比妥等)，一些抗微生物劑(培氟沙星，司帕沙星，喹諾酮衍生類用藥，四環(huán)素，配合用藥，甲硝唑等)，一些過(guò)敏性治療的指定藥物，特別是抗哮喘性的，抑制劑的和抗分泌障礙的(奧美拉唑)，一些腦血管擴(kuò)張劑(喹那卡諾，氧烯洛爾，普萘洛爾，尼麥角林等)，一些保護(hù)大腦的和保護(hù)肝臟的，治療胃腸紊亂的，避孕的，口服疫苗，抗高血壓，心血管用藥的和心臟保護(hù)劑的這些的β-阻斷劑和硝化的衍生。
在藥片中包括的按照本發(fā)明方法制備的活性成分的量在大的范圍內(nèi)改變。特別的范圍是全部混合物的0.001到95wt％之間，這個(gè)補(bǔ)充部分為基質(zhì)。
發(fā)明中的羥基磷灰石的磷酸鈣粒子為基質(zhì)的重要組成部分介入。
羥基磷灰石磷酸鈣通常占基質(zhì)的10wt％到100wt％之間，至少80wt％是有優(yōu)勢(shì)的，更優(yōu)選至少90wt％。
粒子中加入一些有利的潤(rùn)滑的硬脂酸鎂，其量一般為0.5wt％。
粒子中也能加入一些崩解劑，為了促使藥片最終進(jìn)裂，他能涉及到淀粉，尤其是玉米淀粉或者交聯(lián)纖維素鈉，所用的量在5wt％到10wt％之間變化。
基質(zhì)允許具有一種或多種相當(dāng)好的藥學(xué)的賦形劑，特別是稀釋劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，著色劑和調(diào)味劑，例如糖類，尤其是乳糖、蔗糖，脂肪酸例如硬脂酸聚乙二醇，其他的磷酸鹽例如磷酸二鈣，二氧化硅，硅鋁酸鹽，纖維素衍生物特別是，HMPC、黃原膠，凝膠，聚乙烯基吡咯烷酮。
本發(fā)明的粒子與一種或多種活性成分和其他可能的組分的賦形劑混合，依據(jù)已知的固體/固體混合原理和通過(guò)直接壓縮干燥片劑，這就是說(shuō)不利用水和其他溶劑例如乙醇。
依靠發(fā)明中混合賦形劑和一種或多種的活性成分的操作壓力為從6到30kN(在壓縮輥水平上測(cè)量)，優(yōu)選從10到20kN。先于壓縮操作，優(yōu)選用0.5到2.5kN之間的力預(yù)壓縮。
因?yàn)橐罁?jù)本發(fā)明的方法，能夠達(dá)到很大的壓縮速度，而不改變片劑的質(zhì)量。他特別可能達(dá)到150000片劑/小時(shí)的超高速，沒有破裂。
這些依靠此發(fā)明得到的藥片具有能夠快速釋放活性成分的優(yōu)點(diǎn)，而且具有好的機(jī)械性，特別容易碎。
這些得到的藥片依靠美國(guó)藥典USP 26的1216號(hào)測(cè)量得到的易碎度低于1％。
分解時(shí)間依靠美國(guó)藥典USP 26的2040號(hào)測(cè)量得到小于1分鐘。
為更清楚第說(shuō)明發(fā)明的原理和實(shí)際實(shí)施的方法，給出本發(fā)明實(shí)施方式的以下的實(shí)施例1到4。
對(duì)比例5是一個(gè)比較的實(shí)施例，其中在成粒基質(zhì)中預(yù)先壓實(shí)連續(xù)的直接沉淀，制備羥基磷灰石磷酸鈣。
給出詳細(xì)的例子之前，明確得到的產(chǎn)品的不同的特性的特定原理。
-緊密的或非緊密的表觀密度表觀密度通過(guò)圖6所示的儀器測(cè)量。
開始稱量空的試管(2)。
在一個(gè)試管中用漏斗(1)裝入待測(cè)量的粉末，使粉末的頂端與試管高度齊平，測(cè)量容積是250cm3(水平A)。
通過(guò)稱量滿的試管測(cè)定粉末的質(zhì)量。
用拖架(3)中間的夾具(4)固定試管。
拿歸零計(jì)數(shù)器(8)，累積試管底部的沖擊次數(shù)。
通過(guò)馬達(dá)(6)經(jīng)過(guò)齒輪(7)推動(dòng)的中間錘子(5)，在試管的底部施加垂直撞擊。當(dāng)獲得穩(wěn)定的體積時(shí)停止操作(水平B)。
作為錘子撞擊的數(shù)目的函數(shù)記載看到的表觀體積變化。
得到一個(gè)壓縮的實(shí)驗(yàn)曲線。
用表觀密度＝f(撞擊數(shù)目)轉(zhuǎn)換成表觀密度曲線＝f(撞擊數(shù)目)。
依靠下式來(lái)確定表觀密度 -粒度測(cè)定在沒有超聲波和沒有分散劑的懸浮水溶液中，使用BeckmanCoulter LS230TM的粒度測(cè)定分析儀，通過(guò)激光光線的衍射，利用Mie’s理論來(lái)測(cè)定的。
-BET比表面積依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)NF ISO 9277，在一點(diǎn)運(yùn)用BET的原理通過(guò)氮的吸附作用和Micromeritics FlowsorbTM表面分析儀測(cè)量所有例子的面積。在測(cè)量以前，所有的樣品都應(yīng)該在200℃烘箱中通風(fēng)干燥2個(gè)小時(shí)。
-流動(dòng)量流動(dòng)量用Van-Kel流量計(jì)(VK10210)進(jìn)行的測(cè)試來(lái)測(cè)量。
測(cè)試原理是通過(guò)″B″″7/16″的藥片擠壓模流出200g的材料。來(lái)確定200g材料流出的時(shí)間。流動(dòng)量用術(shù)語(yǔ)流量g/s來(lái)表示。
-藥片的硬度通過(guò)運(yùn)用硬度計(jì)Schleuniger Hardness TesterTM，型號(hào)28/106來(lái)進(jìn)行藥片硬度的測(cè)試。
原理包括放置片劑在壓縮夾之間，并不斷的增長(zhǎng)壓力直到藥片被壓碎。
記錄力作為藥片的硬度。
指示硬度是10個(gè)藥片硬度的平均值。
實(shí)施例實(shí)施例1向一個(gè)雙壁水回流反應(yīng)器中，在環(huán)境溫度下，加入透鈣磷石磷酸二鈣，加入的量使得到的水懸浮液的濃度為40wt％，其中透鈣磷石磷酸二鈣的90wt％的粒子尺寸在260微米內(nèi)，和90wt％在10微米以上(產(chǎn)品是由Rhodia公司制造的DITAB)。
并用循環(huán)熱水加熱到60℃餅用機(jī)械攪拌均勻攪拌懸浮物。
通過(guò)pH調(diào)節(jié)劑將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)到8.0。
當(dāng)pH值低于該值時(shí)，通過(guò)加入含20％NH3的氫氧化銨水溶液升高pH值。
保持60℃的加熱溫度。
4小時(shí)后，懸浮物將被冷卻，并通過(guò)過(guò)濾分離水溶液中的固體。
用水洗固體，然后在110℃干燥。
得到的產(chǎn)物90wt％在200微米以內(nèi)，90wt％高于1微米。
產(chǎn)品的其他特性總結(jié)在后面的表(1)。
實(shí)施例2改變保持溫度為90℃，進(jìn)行在實(shí)施例1中描述的同樣的處理。
實(shí)施例3除了使用的是20％氫氧化納水溶液，進(jìn)行實(shí)施例2中描述的同樣的處理。
實(shí)施例4除了使用的30％氫氧化鉀水溶液，進(jìn)行實(shí)施例3中描述的同樣的處理。
對(duì)比例5根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備羥基磷灰石磷酸鈣，包括在一個(gè)反應(yīng)器中，裝載12％(重量/重量)氫氧化鈣懸浮液，在60℃裝載所述懸浮液，然后向石灰懸浮液中加入20％H3PO4的溶液，直到懸浮液的pH值達(dá)到6和7之間。
用空過(guò)濾器過(guò)濾懸浮液，并在一個(gè)110℃的烘箱中干燥8小時(shí)。
通過(guò)將如此得到的干燥產(chǎn)品裝入具有10厘米長(zhǎng)，75厘米直徑的輥的Fitzpatrick ChilsonatorTM，制備粒子。
輥表面有波形曲線條紋，輥的分隔間隙是0.05厘米。
通過(guò)傳送帶將混合粉末供應(yīng)到ChilsonatorTM壓縮設(shè)備，并且通過(guò)輥壓實(shí)。
相對(duì)于一個(gè)輥，以70kg/cm2的壓力(流體壓力測(cè)定)液壓驅(qū)動(dòng)另一個(gè)輥。
輥的力(轉(zhuǎn)動(dòng)力)約是2143千克每線性厘米。這些輥的轉(zhuǎn)速是16rpm。
產(chǎn)品成為一個(gè)薄片形狀，在裝配旋轉(zhuǎn)切刀的粉碎設(shè)備FtizmiIITM的幫助下(型號(hào)DAS06)分割。
粉碎設(shè)備排出產(chǎn)品是通過(guò)孔徑為0.125厘米的篩子。
壓實(shí)并粉碎的產(chǎn)品直接供料到振動(dòng)過(guò)篩機(jī)。
所用篩子的直徑為120厘米。
第一個(gè)篩子的種類是36 TBC(541微米的篩孔)，在下面的第二個(gè)篩子是78 TBC(或者231微米的篩孔)。
通過(guò)該振動(dòng)篩將原料分成三部分。
回收中間部分的粒子，也就是說(shuō)能通過(guò)36 TBC的篩子但不能通過(guò)78 TBC的篩子的所有粒子。
從振動(dòng)篩中分出的這些大的和小的粒子，，輸送到ChilsonatorTM，與ChilsonatorTM的進(jìn)料混合并再循環(huán)。
粒子的特性圖1到3是用電子顯微鏡掃描的輔助照片描述，表示本發(fā)明實(shí)施例2(圖1)的羥基磷灰石磷酸鈣粒子的形態(tài)，原料即透鈣磷石磷酸鈣(圖2)，和實(shí)施例5中所述的通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備的羥基磷灰石磷酸鈣(圖3)。
圖4描述的是確定不同例子的中間直徑(d50)的累積曲線。
圖5描述的是表示不同實(shí)施例的粒徑分布的曲線。
產(chǎn)品的其他的物理-化學(xué)特性來(lái)自于表(1)的描述。
表1
藥片的特性上面例子中的片劑是用羥基磷灰石磷酸鈣(比例為97％)，2％崩解劑Ac-Di-SoITM(硬脂酸交聯(lián)纖維素)，和5％的硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑，在裝備了一個(gè)夾緊桿的雙殼V字?jǐn)嚢铏C(jī)(Patterson Kelley模件)中制備的。
混合混合物2分鐘，同時(shí)夾緊桿停止。
用一個(gè)裝備了標(biāo)準(zhǔn)IPT7/16英寸的切割設(shè)備的旋轉(zhuǎn)制片劑機(jī)器(ManestyTMB3B)，通過(guò)直接擠壓，制備制劑。
制片機(jī)裝備連接著自動(dòng)記錄儀的張力計(jì)，依次記錄每份藥片的壓縮力。
利用4到16的模具的壓片機(jī)。
這些藥片是在750片/分鐘的速度用16模具生產(chǎn)的。
藥片的標(biāo)準(zhǔn)重量是675mg。
用上述的機(jī)器壓縮后得到藥片的硬度特性，材料是從透鈣磷石磷酸鈣根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例例1到4得到粒子產(chǎn)品，以及根據(jù)例5得到羥基磷灰石磷酸鈣，數(shù)據(jù)都收集到表(II)中。
表(II)
如前所述，能夠看到根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)品(實(shí)施例1到4)，具有明顯優(yōu)于通過(guò)一般方法(例5)制備的材料的壓縮特性，而且壓縮性能也優(yōu)于原料的壓縮特性(II)。
本發(fā)明產(chǎn)品的流動(dòng)特性是好的，就如表(I)中提供的。
此外，本發(fā)明所有的片劑(實(shí)施例1-4)有好的崩解性能，崩解速度小于1分鐘。
權(quán)利要求
1.一種表現(xiàn)出羥基磷灰石X射線衍射圖案的磷酸鈣粒子，其特征在于，至少90wt％的粒子大于10微米和90wt％的粒子小于300微米，優(yōu)選小于260微米。
2.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，通過(guò)中間直徑(d50)表示的粒子尺寸是100到250微米，優(yōu)選150到190微米。
3.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，粒子的表觀密度(非緊密型)是至少0.6，優(yōu)選是0.6到1.0，最優(yōu)選是0.68到0.72。
4.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，粒子的表觀密度(緊密型)是至少0.7，優(yōu)選是0.7到1.1，最優(yōu)選是0.76到0.82。
5.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，BET比面積有利地為10到100m2/g，優(yōu)選50到80m2/g。
6.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，其具有好的流動(dòng)特性。
7.如權(quán)利要求6的磷酸鹽，其特征在于，任何時(shí)刻測(cè)得的流動(dòng)指數(shù)都大于10。
8.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，其具有好的直接壓縮的壓縮特性。
9.如權(quán)利要求8的磷酸鹽，其特征在于，其具有以下的壓縮特性-從15到40Kpa壓縮30KN，-從10到25Kpa壓縮20KN，-從3到10Kpa壓縮10KN，
10.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征在于，在水中的崩解速度小于60秒，優(yōu)選小于25秒，更優(yōu)選在5秒到20秒。
11.如權(quán)利要求1的磷酸鹽，其特征進(jìn)一步在于，其符合以下通式Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在所述通式中，X的范圍在0-1之間，優(yōu)選0.1到0.5。
12.一種制備如權(quán)利要求1～11所述的表現(xiàn)出羥基磷灰石X射線衍射圖案的磷酸鈣粒子的方法，其特征在于，該方法包括用堿溶液處理透鈣磷石磷酸二鈣的懸浮液，同時(shí)pH保持在至少7.0足夠的時(shí)間，以使透鈣磷石磷酸鈣轉(zhuǎn)化成羥基磷灰石磷酸鈣，其中透鈣磷石磷酸二鈣的懸浮液中90wt％的粒子的尺寸小于300微米，優(yōu)選小于260微米，和90％的粒子的尺寸大于10微米。
13.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，透鈣磷石磷酸二鈣粒子的以中間直徑(d50)表示的尺寸為在100到250微米，優(yōu)選為150到190微米。
14.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，堿選自NaOH、KOH、NH4OH。
15.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，透鈣磷石磷酸二鈣和水溶液的水解反應(yīng)的pH穩(wěn)定保持在7.0到10.0，優(yōu)選8.0到8.5。
16.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度高于環(huán)境溫度，優(yōu)選高于50℃，更優(yōu)選為60℃到100℃。
17.如權(quán)利要求16的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為約90℃。
18.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，放入堿的量為透鈣磷石磷酸鈣的化學(xué)計(jì)量的80到110％。
19.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，加熱懸浮的水溶液到選定的反應(yīng)溫度，然后加入堿調(diào)節(jié)pH。
20.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，首先加入堿調(diào)節(jié)pH，然后加熱到選定的反應(yīng)溫度。
21.如權(quán)利要求19和20任一項(xiàng)的方法，其特征在于，逐步加入堿溶液，即與反應(yīng)的進(jìn)度相適應(yīng)，同時(shí)保持pH值在優(yōu)選的區(qū)域。
22.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，從水溶液中分離羥基磷灰石磷酸鈣，優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾或離心分離。
23.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于，在80℃到120℃的溫度下干燥羥基磷灰石磷酸鈣，優(yōu)選110℃。
24.如權(quán)利要求12到23的方法得到的磷酸鈣粒子，其顯示出羥基磷灰石的X射線衍射圖案。
25.如權(quán)利要求1～11和24的羥基磷灰石磷酸鈣粒子在藥片中作為磷酸鹽和鈣和/或賦形劑源中的用途。
26.如權(quán)利要求25的用途，其特征在于，藥片是直接壓縮得到的。
27.一種藥片，其特征在于包括如權(quán)利要求1到11和22的羥基磷灰石磷酸鈣粒子。
28.如權(quán)利要求27的藥片，其特征在于，其包括為基質(zhì)重量的10％到100％的羥基磷灰石的磷酸鈣，優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選基質(zhì)重量的90％。
29.如權(quán)利要求27的藥片，其特征在于，其還包括為組合物總重量的0.001到95％的活性成分。
30.如權(quán)利要求27的藥片，其特征在于，其包括潤(rùn)滑劑，尤其是含量約為0.5％的硬脂酸鎂。
31.如權(quán)利要求27的藥片，其特征在于，其包括崩解劑，尤其是5wt％到10wt％的淀粉和交聯(lián)纖維素鈉。
32.如權(quán)利要求27到31的藥片，其特征在于，其易碎性小于1％。
33.如權(quán)利要求27到32的藥片，其特征在于，其崩解時(shí)間小于1分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖的磷酸鈣粒子、其在直接壓縮的應(yīng)用中具有好的壓縮和流動(dòng)的特性。本發(fā)明還涉及制備所述粒子的方法，其特征在于由用堿溶液處理具有一定粒徑分布的透鈣磷石磷酸鈣懸浮液，保持pH不小于7.0足夠的時(shí)間，以便透鈣磷石磷酸鈣轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石磷酸鈣。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1852862SQ200480026581
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月16日
發(fā)明者洛蘭·萊特, 約翰·戈德伯 申請(qǐng)人:伊諾弗斯公司