專利名稱：治療hiv的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制或預(yù)防HIV復(fù)制的藥用組合物，涉及治療感染性人體免疫缺陷病毒(HIV)感染的個體的方法，還涉及預(yù)防暴露于HIV個體的HIV感染的方法。
背景技術(shù)：
HIV是一種慢病毒，它的基因組只含有約9-11kb的遺傳物質(zhì)和少于10個可讀框。HIV共有一組編碼1-2個外顯子基因的小陽性鏈可讀框，外顯子基因的蛋白產(chǎn)物調(diào)節(jié)病毒生命周期的各個方面。部分這些基團(tuán)是遺傳性反式活化因子，它們對所有允許細(xì)胞類型中的病毒復(fù)制是必需的。
從HIV感染發(fā)展到AIDS，很大程度上取決于在所感染細(xì)胞，包括CD4+T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的HIV的作用。T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞活化、分化和增殖依次調(diào)節(jié)HIV感染和復(fù)制。Gallo，R.C等，(1984)Science 224500；Levy，J.A.等，(1984)Science 225840；Zack，J.A.等，(1988)Science 2401026；Griffin，G.E.等，(1988)Nature 33970；Valentin，A.等，(1991)J.AIDS 4751；Rich，E.A.等，(1992)J.Clin.Invest.89176；和Schuitemaker，H.等，(1992)J.Virol.661354。既然HIV和其它慢病毒可在非增殖的、終止分化的巨噬細(xì)胞和生長停止的T淋巴細(xì)胞中增殖，細(xì)胞分裂本身可能就不是必需的。Rose，R.M.等，(1986)Am.Rev.Respir.Dis.143850；Salahuddin，S.Z.等，(1986)Blood 68281；和Li，G.等，(1993)J.Virol.673969。骨髓細(xì)胞系的HIV感染可能產(chǎn)生更多的分化表型和增加因子例如HIV復(fù)制所必需的NF-KB的表達(dá)。Roulston，A.等，(1992)J.Exp.Med.175751；和Chantal Petit，A.J.等，(1987)J.Clin.Invest.791883。
自從1987年證明HIV-1指定的R內(nèi)的小可讀框?qū)?5 KD蛋白編碼(Wong-Staal，F(xiàn).等，(1987)AIDS Res.Hum.逆轉(zhuǎn)錄病毒333-39)，已經(jīng)有不斷增加的關(guān)于病毒蛋白R(Vpr)功能的大量文獻(xiàn)。據(jù)認(rèn)為，慢病毒包括HIV在非增殖細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞中的復(fù)制能力在逆轉(zhuǎn)錄病毒中是獨特的。幾種慢病毒含有Vpr-類基因是有意義的。Myers，G.等，(1992)AIDS Res.Hum.Retrovir.8373。Vpr可讀框保存于所有的HIV-1和HIV-2的基因組內(nèi)和猿免疫缺陷病毒(SIV)基因組的所有病原分離物內(nèi)。據(jù)認(rèn)為，所構(gòu)思的有機體的進(jìn)化需求需要存在于HIV基因組的Vpr涉及病毒生命周期中的特異性、非可有可無的功能。
據(jù)報道，Vpr基因中的突變導(dǎo)致原CD4+T淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)化T細(xì)胞系中的HIV-1、HIV-2和SIV的復(fù)制和致細(xì)胞病變性的下降。參見，例如，Ogawa，K.等，(1989)J.Virol.634110-4114；Shibata，R.等，(1990a)J.Med.Primatol.19217-225；Shibata，R.等，(1990b)J.Virol.64742-747和Westervelt，P.等，(1992)J.Virol.663925，盡管其他人報道突變Vpr基因?qū)?fù)制沒有影響(Dedera，D.等，(1989)Virol.633205-3208)。重要的是，已報道Vpr的HIV-2突變不能感染原單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞(Hattori，N.等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878080-8084)。而且，巨噬細(xì)胞中的病毒復(fù)制幾乎被導(dǎo)向Vpr可讀框的反義核糖核苷酸完全抑制。這與橫紋肌肉瘤細(xì)胞分化的誘導(dǎo)一起，被認(rèn)為表明Vpr在HIV發(fā)病機制中的決定性作用。
Vpr蛋白是僅有的HIV-1調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物，已表明它結(jié)合到病毒體中。這往往提示是Vpr的結(jié)構(gòu)作用，但既然缺失Vpr的病毒能夠產(chǎn)生正常病毒體，這就被認(rèn)為是這種分子的調(diào)節(jié)作用的又一證據(jù)。存在于病毒體的Vpr已經(jīng)與增加的T淋巴細(xì)胞中的復(fù)制動力學(xué)相關(guān)，并與HIV引起的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的增殖性感染的能力有關(guān)。病毒顆粒中存在的Vpr蛋白意味著感染過程中隨著病毒滲透和病毒脫殼的Vpr的早期作用。據(jù)認(rèn)為這個作用涉及Vpr與細(xì)胞調(diào)節(jié)機制的相互作用，所述作用導(dǎo)致維持病毒復(fù)制過程的細(xì)胞許可的增加。參見，例如，Cohen，E.A.等，1990a J Virol.643097-3099；Yu，X.F.等，(1990)J.Virol.645688-5693；和Yuan，X.等，(1990)AIDSRes.Hum.Retroviruses.61265-1271。
美國專利號5,874,225，通過引用結(jié)合到本文中，公開Vpr的幾種活性和特性，包括其抑制細(xì)胞增殖能力和其與被gag基因編碼的蛋白產(chǎn)物締合的能力。Vpr作用可涉及上調(diào)細(xì)胞成分，促進(jìn)病毒基因表達(dá)，或下調(diào)影響這類病毒過程的細(xì)胞抑制途徑。這類細(xì)胞失調(diào)(disregulation)與所觀察到的Vpr足以分化和中斷橫紋肌肉瘤和骨肉瘤細(xì)胞系的細(xì)胞增殖相一致(Levy，D.N.等，(1993)Cell 72541)。病毒結(jié)合蛋白例如Vpr再引發(fā)被阻止發(fā)展程序的能力顯然基于其與其它細(xì)胞蛋白的相互作用，由于Vpr蛋白發(fā)生于病毒顆粒內(nèi)，因此，認(rèn)為Vpr一定在引起增殖性感染方面起作用。
美國專利號5,780,238，通過引用結(jié)合到本文中，描述分離約41 KDVpr細(xì)胞溶質(zhì)的結(jié)合或相互作用蛋白，它在下文中被稱著Rip-1。用于本文的術(shù)語“Rip-1”是指表觀分子量在40-43 KD間的人蛋白，它出現(xiàn)在人細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，它連接至Vpr，且當(dāng)它單獨或與類固醇受體一起連接至Vpr時，它從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核。
Rip-1可與T-細(xì)胞和B-細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NfκB共定位。Vpr和Rip-1共洗脫于免疫親和系統(tǒng)，并可特異性交聯(lián)于58 KD復(fù)合物。用肽和抗體競爭，它們相互作用的部位已經(jīng)被解析(resolved)至Vpr氨基酸序列的氨基酸38-60。已在各種細(xì)胞系中檢測到Rip-1。細(xì)胞以可溶解形式一經(jīng)暴露于Vpr，或通過感染上野生型病毒，Rip-1就從細(xì)胞溶質(zhì)選擇性易位至細(xì)胞核，但不響應(yīng)PMA，提示其調(diào)節(jié)功能中的偶聯(lián)。因此，本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)Rip-1可能是誘發(fā)人宿主細(xì)胞中Vpr活性的部分原因。
美國專利號5,639,598，通過引用結(jié)合到本文中，提及發(fā)現(xiàn)HIV Vpr蛋白與蛋白包括人細(xì)胞中的Rip-1(它與一種或多種類固醇受體尤其是糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，即作為其一部分或與之功能性地結(jié)合)一起形成復(fù)合物。連接復(fù)合物，或相反完全或部分阻止復(fù)合物形成的抑制或拮抗劑化合物阻止或干擾HIV復(fù)制，其中的復(fù)合物涉及Vpr和類固醇受體，特別是GR-型受體，或潛在的其它組分，或一種或多種單獨的類固醇受體。
Rip-1與類固醇激素受體超家族一個或多個成員聯(lián)合，特別是與糖皮質(zhì)激素受體(GR)家族的一個或多個成員聯(lián)合，更特別是與GR-型II受體家族的一個或多個成員聯(lián)合起作用。“聯(lián)合(in associationwith)”是指Rip-1是一種或多種所述類固醇受體的一部分，與所述受體形成離散的復(fù)合物，或與所述受體功能上相互作用，或與所述受體結(jié)合。因此，所述Vpr、Rip-1和類固醇受體或其它組分可化學(xué)和/或物理地結(jié)合在一起形成多部分復(fù)合物。
已經(jīng)觀察到Rip-1的細(xì)胞投送特性與Rip-1與所述類固醇激素受體超家族聯(lián)合的作用一致，或者甚至屬于所述類固醇激素受體超家族成員。糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)素類受體是已知一暴露于其配體就從細(xì)胞質(zhì)易位至細(xì)胞核的蛋白家族的成員的實例。已經(jīng)描述兩種類型的糖皮質(zhì)激素受體。I型受體集中于細(xì)胞核中，即使不存在配體。無配體下，II型受體特別集中于細(xì)胞質(zhì)，僅在存在適當(dāng)?shù)拇碳ば约に叵虏乓孜恢良?xì)胞核。兩種類型的糖皮質(zhì)激素受體對其特異性配體有高親和性，被認(rèn)為通過相同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用。這兩類受體主要的功能區(qū)別在于，II型受體被其配體以僅對某些而不是所有細(xì)胞中的目標(biāo)細(xì)胞的原癌基因反式作用的方式活化。在I型受體中未觀察到這種細(xì)胞特異性。所觀察到的與和GR-型分子功能上密切相關(guān)的(或直接就是GR-型II分子)的Rip-1一致。
糖皮質(zhì)激素受體有多種作用。已經(jīng)表明糖皮質(zhì)激素受體起到有效的反式激活蛋白的作用。也已經(jīng)表明糖皮質(zhì)激素受體通過對特別的可讀框的基因表達(dá)的抑制起作用。通過對另外被反式激活蛋白所占據(jù)的DNA分子上的位置競爭，實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體所介導(dǎo)的抑制。后者的實例是對糖皮質(zhì)激素受體和c-Jun所述的特異性雙邊關(guān)系。在這種情況下，糖皮質(zhì)激素受體抑制c-Jun活性，也觀察到相反的情況。已經(jīng)報導(dǎo)佛波醇酯PMA激活A(yù)P-1/c-Jun啟動子的轉(zhuǎn)錄。而且，觀察到，通過對各種細(xì)胞系增殖的抑制，表明糖皮質(zhì)激素對抗淋巴因子的活性。相信這種機制影響某些方面的免疫調(diào)節(jié)機制例如T細(xì)胞激活，它部分被Jun/AP-1活性及其產(chǎn)生的淋巴因子所介導(dǎo)。通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的途徑，其中Rip-1獨自或與一種或多種類固醇受體或其它組分一起，或者一種或多種類固醇受體起到接通病毒活性和細(xì)胞活性的作用，來解釋所觀察到的被Vpr轉(zhuǎn)染的不同細(xì)胞系中的增殖終止。
關(guān)注糖皮質(zhì)激素受體起到較大多聚體復(fù)合物的部分作用也是重要的。除所述特異性糖皮質(zhì)激素受體分子外，這些330KD蛋白簇還包括熱休克蛋白90二聚體、熱休克蛋白56單位和偶爾包括熱休克蛋白70單位(HSP 70)；而且已發(fā)現(xiàn)Rip-1與HSP 70締合。糖皮質(zhì)激素受體多肽本身通常由三個成直鏈構(gòu)型的功能結(jié)構(gòu)域組成；激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第三種結(jié)構(gòu)域，已經(jīng)表明它與其它細(xì)胞蛋白相互作用，定義這種基因產(chǎn)物的投送特性。預(yù)料包含Rip-1、Vpr和類固醇受體或其它組分的所述復(fù)合物可包含作為其它組分實例的上述熱休克蛋白單位。
既然人細(xì)胞Rip-1表現(xiàn)出與類固醇激素受體超家族，特別是糖皮質(zhì)激素受體家族的成員聯(lián)合起作用，這可能說明Vpr對Rip-1的結(jié)合涉及HIV復(fù)制，從而涉及發(fā)病機制。因此，相互作用地阻斷Rip-1或包括Rip-1的復(fù)合物有效地使Vpr失活，阻止其使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更好的HIV復(fù)制宿主?？稍谑蹾IV感染的細(xì)胞中抑制Vpr作用從而抑制HIV復(fù)制的化合物的鑒別基于發(fā)現(xiàn)Vpr的許多作用類似于糖皮質(zhì)激素的作用。Vpr作用的機理表明活性干涉的目標(biāo)機理，從而合理構(gòu)思和選擇抗HIV化合物。
Rip-1是根據(jù)本發(fā)明鑒別的第一種Vpr結(jié)合蛋白，但其它基因產(chǎn)物可能與Vpr直接或通過Rip-1介導(dǎo)的締合間接互相作用。根據(jù)本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，一種或多種類固醇受體，尤其是糖皮質(zhì)激素和GR-型II受體可與Rip-1和Vpr形成多部分復(fù)合物，或從功能上與Rip-1和Vpr相互作用或結(jié)合，其中Vpr從人宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)易位至細(xì)胞核，在那里對HIV復(fù)制起到重要作用。
美國專利號5,780,220，通過引用結(jié)合到本文中，描述通過向暴露于HIV或受HIV感染的個體給予類固醇激素受體拮抗劑，特別是糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，更特別是GR-型II受體拮抗劑化合物，對這類個體的治療。通過在人細(xì)胞中相互作用地阻斷Vpr靶標(biāo)，這類受體拮抗劑抑制或防止Vpr的復(fù)制和其它重要功能。其中闡明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮(mifeprestone)在治療HIV感染個體中的用途。
仍然需要鑒別治療HIV感染的個體的方法。仍然需要鑒別防止或抑制HIV在被感染細(xì)胞中的復(fù)制，從而可用于治療受HIV感染個體的化合物。仍然需要鑒別已經(jīng)暴露于HIV的個體的治療方法，以防止其被HIV感染。仍然需要鑒別可用于這類方法的藥用組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于抑制HIV復(fù)制的藥周組合物。所述藥用組合物含有一種或多種具有選自米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、化合物D1-D20的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物可以有效抑制HIV的量給予個體。根據(jù)本發(fā)明，所述組合物是配制成透皮貼劑的組合物、配制成皮下傳遞系統(tǒng)或控釋/緩釋制劑的組合物。
本發(fā)明還涉及感染HIV的個體的治療方法，它包括給予所述個體治療有效量的組合物的步驟，所述組合物包括一種或多種具有選自米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、化合物D1-D20的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明，提供的組合物為配制成透皮貼劑的組合物，配制成皮下傳遞系統(tǒng)或控釋/緩釋制劑的組合物。
本發(fā)明還涉及防止暴露于HIV的個體感染HIV的方法，它包括向所述個體提供預(yù)防有效量的組合物的步驟，所述組合物包括一種或多種具有選自米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、Compounds D1-D20的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明，所提供的組合物作為配制成透皮貼劑的組合物，作為配制成皮下傳遞系統(tǒng)或控釋/緩釋制劑的組合物。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，它含有10-120mg米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物或它們的組合。
本發(fā)明還涉及感染HIV的個體的治療方法，它包括向所述個體提供含有10-120mg米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物或它們的結(jié)合的藥用組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及防止已經(jīng)暴露于HIV的個體感染HIV的方法，它包括向所述個體給予含有10-120mg米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物或它們的組合的藥用組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及感染HIV的個體的治療方法，它包括以達(dá)到17-430ng/ml的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量水平，向所述個體給予米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物或它們的組合的步驟。
本發(fā)明還涉及防止已經(jīng)暴露于HIV的個體感染HIV的方法，它包括以達(dá)到17-430ng/ml的穩(wěn)態(tài)血清的藥物濃度的劑量水平，向所述個體給予米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物或它們的組合的步驟。
本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；和一種或多種具有選自式D1-D20、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合；其中所述化合物以有效抑制HIV的量給予個體。
圖的簡述

圖1表示所發(fā)表的研究中報道的患者血清中的米非司酮穩(wěn)態(tài)的濃度。在這些臨床研究中，用1-200mg的日劑量達(dá)到35-2300ng/ml的穩(wěn)態(tài)藥物濃度。
圖2表示與米非司酮抑制的病毒復(fù)制有關(guān)的數(shù)據(jù)。用加有不同濃度的米非司酮的野生型HIV-1NL43病毒感染U937細(xì)胞。米非司酮對病毒復(fù)制的抑制為劑量依賴性的。
優(yōu)選實施方案的詳述本發(fā)明可用于確認(rèn)受HIV感染的個體的治療性處理，以消除、降低或穩(wěn)定病毒滴度和/或增加或穩(wěn)定CD4+細(xì)胞計數(shù)。本發(fā)明可用于受HIV感染的高風(fēng)險個體的預(yù)防性處理。
本發(fā)明化合物可單獨或與一種或多種類固醇受體或其它組分一起或僅與一種或多種類固醇受體一起，起到相互作用地阻斷Rip-1的類固醇激素受體拮抗劑的作用，防止或抑制Vpr/Rip-1和/或類固醇受體或其它組分復(fù)合物的形成和易位。
用于本文的術(shù)語“高風(fēng)險個體”意指懷疑已經(jīng)暴露于HIV病毒的個體。這類個體包括健康護(hù)理個體或例如經(jīng)意外的針刺，緊急醫(yī)療護(hù)理、營救或抓捕期間發(fā)生的創(chuàng)傷和未保護(hù)的性接觸而意外地與HIV感染個體輸血的其它個體。可在進(jìn)行任何HIV感染檢測之前，預(yù)防性地處理高風(fēng)險個體。
用于本文的術(shù)語“治療有效量”意指，當(dāng)向感染HIV的個體給予治療有效量的化合物時，產(chǎn)生觀察到病毒滴度降低或逆轉(zhuǎn)和/或CD4+細(xì)胞量增加或穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)效果的化合物的量。一般通過與向同樣處境的個體提供不含活性成分的組合物時所觀察到的效果相比較的效果，確定治療有效量。
用于本文的術(shù)語“預(yù)防有效量”意指，當(dāng)向高風(fēng)險個體給予預(yù)防有效量的化合物時，產(chǎn)生觀察到預(yù)防個體HIV感染的醫(yī)學(xué)效果的化合物量。一般通過與向同樣處境的個體提供不含活性成分的組合物時所觀察到的效果相比較的效果，確定預(yù)防有效量。
本發(fā)明提供新的藥用組合物，它們含有是HIV復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物，包括含有以特定劑量或以特定藥物傳遞形式提供的抗病毒化合物的新的藥用組合物。包含于本發(fā)明藥用組合物中的抗病毒化合物包括先前已敘述有抗-HIV活性的米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、具有選自下述式D1-D15的式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所提供的透皮貼劑、針對皮下傳遞系統(tǒng)所配制的組合物和控釋/緩釋制劑包括一種或多種先前已敘述有抗-HIV活性的米非司酮(mifeprestone)、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、具有選自下述的式D1-D15的式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所提供的藥用組合物包括10-120mg劑量的一種或多種米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所提供的藥用組合物包括適于達(dá)到17-430ng/ml穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量的一種或多種米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所提供的藥用組合物包括一種或多種羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、具有選自下述式D1-D15的式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。根據(jù)這些方面，此類組合物可用于已經(jīng)感染HIV的個體的治療和已經(jīng)暴露于所述病毒的個體的HIV感染的預(yù)防。
在某些實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物還含有一種或多種其它抗HIV的抗病毒成分，例如一種或多種米非司酮、齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶(delavidine)、氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋(sanquinavir)、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、干擾素α-2a和干擾素α-2b。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法與抗HIV的治療或預(yù)防的其它方法聯(lián)合使用。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法還包括提供其它抗病毒劑，例如齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶、氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、干擾素α-2a和干擾素α-2b。
一般地，可通過使活性藥物到達(dá)個體體內(nèi)的所述藥物的作用位置的任何方法，給予根據(jù)本發(fā)明的抗-HIV化合物。給藥的常規(guī)途徑包括腸胃外，即靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)；口服；透皮和真皮下。以有效消除、降低或穩(wěn)定病毒滴度和/或增加或穩(wěn)定CD4+細(xì)胞數(shù)的時間長度向所述個體給予藥用組合物。當(dāng)用于預(yù)防時，在持續(xù)監(jiān)測感染跡象的時間長度內(nèi)，向所述個體給予藥用組合物。
既可作為單獨的治療藥物也可與其它治療藥物聯(lián)合給予本發(fā)明藥用組合物。它們可單獨給予，但一般與根據(jù)所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥慣例所選出的藥物載體一起給予。
根據(jù)已知因素，例如特定藥物的藥效特性及其給藥方式和途徑；患者的年齡、健康狀態(tài)和體重；癥狀的性質(zhì)和程度，并行療法的種類，治療的頻率和所需的效果，劑量有所不同。通?；钚猿煞值娜談┝繛榧s0.001-1克/每公斤體重，在某些實施方案中，約0.1-100毫克/每公斤體重。普通劑量范圍為0.5-50毫克/每公斤體重，優(yōu)選1-10毫克/每公斤/每日。在某些實施方案中，以每日分為1-6次劑量或以緩釋形式給予所述藥用組合物，對獲得所需結(jié)果是有效的。
適于體內(nèi)給藥的劑量形式(組合物)一般每單位含有約1毫克-約500毫克的活性成分。這些藥用組合物中，活性成分一般會以相對于所述組合物總重量的約0.5-95(重量)存在。一般說來，按多次給藥方式操作。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，用一段時間提供所述抗病毒化合物，期間個體體內(nèi)存在治療有效量化合物，以使所述病毒滴度降低至基本上無法檢測的水平或?qū)嵸|(zhì)上無法覺察的水平，以至無癥狀的個體不會發(fā)展癥狀或這類癥狀的發(fā)作會被延遲。根據(jù)這類優(yōu)選實施方案，在已確定受病毒感染或很可能已經(jīng)在長時間內(nèi)，例如1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30或更多日、48或更多日、60或更多日或75或更多日暴露于病毒的個體內(nèi)的藥物效價維持在抗病毒水平。
用根據(jù)所選擇的給藥方式選出的成分，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以配制藥用組合物。適用的藥用載體敘述于Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考教科書，通過引用結(jié)合到本文中。
針對胃腸道外給藥，所述化合物可與藥學(xué)上可接受的輸液溶媒配制成溶液、混懸液、乳液或凍干粉末。這類溶媒的實例有水、鹽水、林格氏液、葡萄糖液和5％人血白蛋白。也可采用脂質(zhì)體和非水溶媒例如不揮發(fā)性油。所述溶媒或凍干粉末可含有保持等滲性(例如，氯化鈉、甘露醇)和化學(xué)穩(wěn)定性(例如緩沖劑和防腐劑)的添加劑。用常用技術(shù)對所述制劑滅菌。在某些實施方案中，通過將1.5％(重量)活性成分溶解于0.9％氯化鈉溶液制備適用于注射給藥的胃腸道外組合物。
根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，通過局部給藥或灌洗向個體組織提供所述組合物。所述化合物可配制成乳膏劑、軟膏劑、軟膏劑、灌洗劑或栓劑或用于局部給藥或灌洗的溶液。熟知用于這類給藥途徑的藥用組合物的制劑。一般地，等滲性添加劑可包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和乳糖。
在某些情況下，用等滲溶液例如磷酸鹽緩沖鹽水。穩(wěn)定劑包括明膠和白蛋白。在某些實施方案中，向制劑加入血管收縮藥。優(yōu)選提供滅菌和無熱原的本發(fā)明的藥用制劑。提供滅菌的、無熱源的和無微粒的可用于注射的本發(fā)明的藥用制劑。
藥學(xué)上可接受的制劑可提供和這類賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和其它成分一起的、呈適當(dāng)物理形式的活性成分，以適于所述制劑環(huán)境和藥物傳遞系統(tǒng)中的所述劑型的性質(zhì)和組合物和藥物成分的性質(zhì)。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及被HIV感染的患者的治療方法。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及高風(fēng)險個體的HIV感染的預(yù)防方法。
根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，用與本發(fā)明的藥用組合物聯(lián)合給藥的其它抗病毒療法治療患者。使用多種治療方法向患者提供更廣泛基礎(chǔ)的干涉。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，也向個體給予另一種藥物。在某些實施方案中，與所述組合物的聯(lián)合給藥，所述個體還接受組合物，它們包含米非司酮、齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶、氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、干擾素α-2a和干擾素α-2b。根據(jù)采用的常用藥物、劑量和給藥方案的標(biāo)準(zhǔn)方案，也可用來傳遞其它抗病毒藥物。
本發(fā)明的藥用組合物可作為單一劑量或多次劑量給予。本發(fā)明的藥用組合物可作為單一治療藥物單獨或與其它治療藥物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的治療可與常規(guī)治療相結(jié)合，可序貫或同時給藥。
除了治療HIV感染個體外，本發(fā)明還涉及例如懷疑已經(jīng)暴露于所述病毒的高風(fēng)險個體預(yù)防HIV感染的方法。
此外，本發(fā)明特別用于先前被診斷為HIV陽性但未表現(xiàn)感染跡象的患者預(yù)防感染復(fù)發(fā)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地鑒別高風(fēng)險個體。健康護(hù)理人員接觸感染血液和被HIV感染個體用過的注射器針頭刺傷。外科醫(yī)生手術(shù)期間割傷自己。實驗室工作人員、牙科醫(yī)生和牙科技師在緊急醫(yī)治和搶救人員和執(zhí)法官員也會接觸到受感染血液，與運動有關(guān)的個體和性活躍個體也可能暴露于所述病毒。任何人一旦接觸受感染血液，該個體就處于高感染風(fēng)險中。
本發(fā)明不限于任何特殊的理論或作用機理，盡管目前相信本文所確認(rèn)的化合物通過阻斷含有Rip-1的類固醇激素受體復(fù)合物起作用，這種作用機理的解釋不會限制本發(fā)明。還通過下列實施例說明本發(fā)明，它們絕不限制本發(fā)明。
實施例實施例1透皮遞藥皮膚是人體最大和最易進(jìn)入的器官。皮膚的滲透性及其傳遞藥物至血液循環(huán)的能力使其成為理想的藥物傳遞途徑。透皮遞藥是日益重要的給藥方法。透皮遞藥裝置一般涉及與要傳遞的藥物結(jié)合的載體(例如液體、凝膠或固體基質(zhì)或壓敏粘合劑)。然后將含藥物的載體置于皮膚上，藥物隨同任何輔料和賦形劑一起被傳遞至皮膚。
不接觸皮膚的載體部分一般被襯墊物覆蓋。所述襯墊物用于保護(hù)環(huán)境中的載體(和包含于載體的組分，包括藥物)，防止藥物傳遞裝置的成分損失在外界。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于透皮遞藥裝置的襯墊物材料包括金屬箔、金屬化塑料薄膜和單層和多層聚合物薄膜。
透皮遞藥利用皮膚，從皮膚表面，經(jīng)皮層向循環(huán)系統(tǒng)傳遞所述藥物分子。透皮遞藥技術(shù)包括調(diào)節(jié)藥物向皮膚傳遞速度的控制系統(tǒng)和用皮膚控制吸收速度的另一個控制系統(tǒng)。
透皮遞藥以兩種方式發(fā)生被動和主動經(jīng)皮傳遞。被動系統(tǒng)用簡單的濃度梯度作為驅(qū)動力，使藥物通過皮膚擴散進(jìn)入血流。主動傳遞系統(tǒng)需要物理力量促使藥物分子運動穿過皮膚。
1981年引入第一個透皮貼劑。隨后，透皮遞藥的應(yīng)用已經(jīng)擴展到包括多個治療領(lǐng)域的更多產(chǎn)品。已經(jīng)通過貼劑給予多種藥物，例如，預(yù)防運動疾病的東莨菪堿、阻止吸煙上癮者延續(xù)吸煙習(xí)慣的尼古丁衍生物和雌激素。
先有技術(shù)教導(dǎo)我們裝載和經(jīng)透皮途徑傳遞藥物的方法。美國專利號5,223,261敘述裝載和采用經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)傳遞雌二醇。美國專利號5,380,760敘述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)傳遞前列腺素。美國專利號5,702,720敘述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)傳遞氟比洛芬。美國專利號6,132,760敘述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)傳遞睪酮。
構(gòu)成治療有效量的藥物的量根據(jù)要治療的病癥、聯(lián)合給藥的任何藥物、需要的療程、所述裝置要放置的皮膚表面積和位置、經(jīng)皮傳遞裝置所選擇的輔料和其它組分而定。因此，列舉特別優(yōu)選的量是不實際的，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)這些預(yù)先考慮和其它適當(dāng)因素，能容易地確定這種量。然而，通常藥物以相當(dāng)于粘附層總重量的約2-約9％(重量)，優(yōu)選約2.5-約6.5％(重量)的量存在于粘附層。優(yōu)選本發(fā)明的裝置含有治療有效量的溶解于粘附層的藥物。
本發(fā)明的裝置的粘附層還含有一種或多種聚合物，往往是一種或多種共聚物。用于實現(xiàn)本發(fā)明中的聚合物對所述藥物應(yīng)該幾乎是化學(xué)惰性的，且優(yōu)選壓敏皮膚粘合劑。適用的粘合劑的類型的實例包括單獨或混合的丙烯酸酯、日然和合成橡膠、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯和本領(lǐng)域已知的其它壓敏皮膚粘合劑。粘合劑優(yōu)選丙烯酸酯共聚物。
實施例2 經(jīng)透皮貼劑傳遞米非司酮/GR II拮抗劑出現(xiàn)HIV耐藥性的問題之一是患者的依從性。接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的HIV+個體每日平均攝取幾打藥片。據(jù)估計，給藥方案中甚至高達(dá)95％的依從性會導(dǎo)致患者＞25％的最終抗藥率。
本發(fā)明提供透皮遞藥裝置，它們含有米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、D1-D20成分或其它GRII拮抗劑(藥物)。所述藥物以治療有效量存在于粘附層，即在病癥的治療中有效地使裝置傳遞足量藥物以實現(xiàn)所需治療效果的量。
經(jīng)透皮貼劑傳遞米非司酮可減少患者必須口服藥物的量，并提高依從性。透皮遞藥應(yīng)最適于需要低的全身性和穩(wěn)態(tài)的藥物濃度的情況。如圖2所示，40-1000nM(17-430ng/ml)濃度的米非司酮始終引起對HIV復(fù)制的抑制。這種傳遞方法可提高患者的依從性，并可降低潛在的藥物毒性作用。
通過經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)傳遞抗病毒藥物有幾個優(yōu)點。與經(jīng)口途徑傳遞藥物相比，透皮遞藥不出現(xiàn)首次通過效應(yīng)，不會產(chǎn)生頻繁的藥物濃度變化。與經(jīng)口藥物傳遞相比，它降低所需劑量。經(jīng)皮膚帖劑傳遞的藥物避免肝代謝，從而允許藥物劑量更低。這也避免藥物對肝的潛在毒性。通過簡單地從皮膚上除去貼劑，透皮遞藥也提供終止藥物投放的靈活性。該傳遞系統(tǒng)在長時間內(nèi)釋放控制量的藥物。隨著時間推移，透皮貼劑系統(tǒng)表現(xiàn)出緩慢的藥物控制釋放和吸收，血漿藥物濃度不會明顯變化。該傳遞方法會提高患者的依從性，從而減少病毒對藥物的耐藥性，并降低潛在的藥物毒性作用。
實施例3 皮下藥物傳遞(植入裝置)采用緩釋組合物的主要優(yōu)點在于，多種治療劑不會從患者身體系統(tǒng)快速代謝或清除，迫使頻繁給藥，以維持治療有效濃度。
因此，已經(jīng)為經(jīng)口、直腸和皮下給藥設(shè)計多種緩釋裝置?！盎|(zhì)”型裝置一般由分散于多孔或無孔、固體或半固體和對活性化合物可滲透或不可滲透的載體原料基質(zhì)的活性化合物組成。這些裝置的制備很容易；然而它們不適于某些藥理學(xué)活性化合物的給藥。此外，活性化合物的釋放速度隨時間下降?！百A庫”型裝置由被速度控制膜(rcm)包圍的活性化合物的中央貯庫組成。所述rcm一般是不可生物降解的多孔或無孔材料。針對這種類型的透皮裝置，要維持活性化合物的有效濃度，速度控制膜必須有大表面積。因此，這些裝置的共同缺點在于它們的大體積使得給藥相當(dāng)不便。其它緩釋裝置是含有被rcm包圍的基質(zhì)核的混合式裝置。另有的其它裝置實際上是機械的，包括充滿活性化合物的電或滲透泵。
可以各種規(guī)格和形狀制備本發(fā)明的皮下植入裝置，以適應(yīng)諸如特定植入位置和所需的藥物釋放速度。在其中藥物是避孕藥的優(yōu)選實施方案中，其裝置幾乎是約4.2cm-約4.6cm的優(yōu)選總長度、約2.3mm-約2.7mm優(yōu)選總直徑的圓柱形。這種情況下，所述中央核是棒狀的，優(yōu)選長度約3.8cm-約4.2cm，優(yōu)選直徑約2.0mm-約2.2mm?？筛鶕?jù)植入位置和植入方法、患者、要治療的病癥、藥物和所需的藥物釋放速度等因素，改變這些尺寸。例如，可改變可植入裝置的長度以傳遞不同量的藥物。
先有技術(shù)提供給我們經(jīng)真皮下途徑承載和傳遞藥物的方法。可根據(jù)常規(guī)技術(shù)容易地制備根據(jù)本發(fā)明的真皮下植入裝置。使藥物與所述基質(zhì)原料混合得到基本均勻的分散劑時，通過模塑、鑄造擠出或其它適當(dāng)工藝，得到所需形狀的分散劑產(chǎn)物?；|(zhì)原料含有聚合物例如聚硅氧烷高彈體時，必須有另外的固化步驟。然后例如通過根據(jù)已知技術(shù)的溶脹、包衣或?qū)訅?，于水中施加中間層于這樣形成的基質(zhì)—聚合物管上，再置其于基質(zhì)上，使該聚合物適當(dāng)干燥，或經(jīng)機械壓榨。可同樣地對外層采用各種方法例如機械拉伸、溶脹或浸漬。參見，例如，美國專利號3,832,252、3,854,480和4,957,119。美國專利號5,756,115敘述裝載和用皮下傳遞系統(tǒng)傳遞避孕藥。也根據(jù)植入方法確定所述植入物的尺寸。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法將本發(fā)明的裝置植入受試者。
本發(fā)明提供皮下藥物傳遞裝置，它含有米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、D1-D5成分或其它GRII拮抗劑(藥物)。所述藥物以治療有效量，即在病癥的治療中使所述裝置傳遞足量藥物，以實現(xiàn)所需治療結(jié)果的量存在于可植入裝置中。
實施例4 緩釋和控釋藥物傳遞為提高藥物治療的效力和減少可能的全身性副作用，已經(jīng)作了許多嘗試，以受控制的形式向人患者傳遞藥物。藥學(xué)和醫(yī)學(xué)上已熟知控釋劑型的優(yōu)點?？蒯寗┬偷囊嫣幇ㄝ^長時間地維持所給藥物的預(yù)計血液水平的藥物動力學(xué)能力。所述治療益處還包括在增加患者依從性的同時，減少提供給患者的藥物劑量。
先有技術(shù)制備可利用的控釋劑量，以尋求提供與治療所需的血液生理學(xué)和時間藥物動力學(xué)需求相匹配的藥物釋放速度形式。例如，向患者使用環(huán)境傳遞各種藥物的滲透泵劑型出現(xiàn)在專利權(quán)所有人Theeuwes和Higuchi提交的美國專利號3,845,770和相同專利權(quán)所有人提交的美國專利號3,916,899中。公開于這些專利中的所制備劑型包括圍繞含有藥物的隔室的壁，所述壁上有向患者傳遞藥物的出口。美國專利號4,008,719、4,014,334、4,058,122、4,116,241和4,160,452中，專利權(quán)所有人Theeuwes和Ayer制備可得到的劑型，它們包括由聚(?；w維素)制成的內(nèi)壁和外壁，以向需要它的患者傳遞藥物。
其它的半滲透聚合物包括醋酸乙醛二甲基纖維素；醋酸乙基氨基甲酸纖維素；醋酸甲基氨基甲酸纖維素；二醋酸丙基氫基甲酸纖維素；醋酸二乙基氨基乙酸纖維素；丙烯酸乙酯、異丁烯酸甲酯、半滲透性聚酰胺；半滲透性聚氨基甲酸酯；半滲透性聚磺苯乙烯(sulfonated polystyrene)；由聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的半滲透性交聯(lián)選擇性聚合物，它公開于美國專利號3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876；由Loeb和Sourirajan公開于美國專利號3,133,132中的半滲透性聚合物；半滲透性輕度交聯(lián)的聚苯乙烯；半滲透性交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透性交聯(lián)聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)；和半滲透性聚合物，它在2.5×10-8-5×10-2(cm2/hrmultidot atm)范圍具有流體滲透性，表示穿過半滲透外壁12的每大氣壓的流體靜力學(xué)壓或滲透壓差。美國專利號3,845,770、3,916,899和4,160,020；和Scott，J.R.和Roff，W.J.1971，CRC Press，Cleveland，Ohio.的Handbook of Common Polymers中的聚合物在聚合物領(lǐng)域已知。在本發(fā)明制備中，可用基本上單一的溶劑系統(tǒng)例如丙酮(如果用溶液或水(如果包衣為分散體)給壁12包衣。
通過緩釋或控釋傳遞技術(shù)，本發(fā)明提供對米非司酮、羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、D1-D20成分或其它GRII拮抗劑(藥物)的傳遞。
實施例5 米非司酮的臨床有效劑量米非司酮[11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17-α-(丙-1-炔基(ynyl))-4，9-二烯-3-酮]是分子量為429.6(C29H35NO2)的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。幾項研究已經(jīng)報道每日口服給予米非司酮(多次給藥)[1-7]次。報道于這些研究中的患者血清中的米非司酮穩(wěn)態(tài)濃度匯編于圖1。在這些臨床研究中，通過1-200mg(4-30日)的日劑量得到35-2300ng/ml的穩(wěn)態(tài)藥物濃度。
已經(jīng)表明40nM-1000nM劑量范圍的米非司酮可在體外有效地抑制HIV復(fù)制，確定米非司酮的IC50為8nM(圖2)。在幾種實驗室采用的和臨床分離的病毒中，40-1000nM(17-430ng/ml)濃度的米非司酮始終產(chǎn)生＞90％的病毒復(fù)制抑制(表1)。
這些結(jié)果表明，通過每日給予1-100mg米非司酮，可在人中實現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)試驗所觀察到的17-430ng/ml濃度的米非司酮的抗病毒活性。
表1米非司酮的體外抗病毒作用概要
實施例4 米非司酮代謝物未結(jié)合的米非司酮經(jīng)兩步驟去甲基化或經(jīng)羥基化代謝，最初的代謝步驟由細(xì)胞色素P450(CYP)酶CYP3A4催化(Jang等，1996Biochem.Pharmacol.52753-761和Reilly等，1999，通過引用結(jié)合到本文中)。已經(jīng)鑒定米非司酮的三種代謝物(Sarkar，2002 Eur.J.ofObstetrics & Gynecol and Reprod.Biol.101113-120)。該化合物經(jīng)去甲基化生成單去甲基和雙去甲基衍生物，和丙炔基羥基化生成羥基化的代謝物。研究表明，米非司酮快速代謝成單去甲基的和羥基化的代謝物，但導(dǎo)致雙去甲基衍生物的形成慢得多，第二個甲基的去除與第一個的去除相比程度低得多。單脫甲基代謝物的血清水平總是超過米非司酮的水平(Sarkar，2002)。當(dāng)攝取劑量為400mg或更多時，雙脫甲基的和羥基化的代謝物的濃度等于或超過米非司酮的濃度。單脫甲基化和羥基化是快速高負(fù)荷反應(yīng)，而雙脫甲基是低負(fù)荷反應(yīng)(Sarkar，2002)。
在每一不同的劑量組中，發(fā)現(xiàn)個體平均α1-酸性糖蛋白(AAG)濃度和1-2小時時測定的米非司酮峰值濃度(相對于6小時時測定的平穩(wěn)濃度)之間的正相關(guān)性。體外研究表明，AAG被濃度超過2.5μM的米非司酮飽和。在40nM和2.5μM濃度的米非司酮的血清中，各有2.7％和2.4％的米非司酮不與蛋白結(jié)合。這些結(jié)果提示，AAG部分調(diào)節(jié)米非司酮的血清濃度，超過特定血清轉(zhuǎn)運容量的米非司酮被有效代謝。
正如米非司酮，這些代謝物有免疫學(xué)和生物學(xué)活性，保留抗懷孕和抗糖皮質(zhì)激素性質(zhì)。單脫甲基的、羥基化的和雙脫甲基的代謝物與人糖皮質(zhì)激素受體的相對結(jié)合親和力各為61、48和45％；各高于地塞米松或皮質(zhì)醇的親和力(23％)。
表2的數(shù)據(jù)表示抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素活性(gluucocorticoid)的比較和米非司酮代謝物D6、D7和D8的這類活性的定量比較。在安全性和消除副作用方面，表現(xiàn)低墮胎活性的米非司酮衍生物提供超過米非司酮的優(yōu)點。
表2
結(jié)構(gòu)米非司酮有下列結(jié)構(gòu)
單去甲基米非司酮代謝物有下列結(jié)構(gòu)
雙去甲基米非司酮代謝物有下列結(jié)構(gòu)
羥基米非司酮代謝物有下列結(jié)構(gòu) D1、孕-4，6-二烯-3，20-二酮有下列結(jié)構(gòu) D1可按Sigma產(chǎn)品編號R19，725-4和MDL編號MFCD00199858購得，D1敘述于GB 929271和美國專利號3,362,968，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于GB 929271和美國專利號3,362,968的其它化合物。
D2，17-α-乙炔基-17-β-羥基雌-5(10)-烯-3-酮，有下列結(jié)構(gòu) D2可按Sigma產(chǎn)品編號R18，844-1和MDL編號MFCD00199015購得，D2敘述于美國專利號3,024,256，通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明采用敘述于美國專利號3,024,256的其它化合物。
D3，Epoxyazadiradione，有下列結(jié)構(gòu) D3敘述于印度專利IN 33649和IN 67932和PCT公布WO92/19616，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于IN 33649和IN 67932和PCT公布WO92/19616的其它化合物。
D4，NSC641295，黃芪苷II，有下列結(jié)構(gòu) D4敘述于JP 62012791和WO01/01996，通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明采用JP 62012791和WO01/01996敘述的其它化合物。
D5，3′疊氮基-3′脫氧-5′-O-[(11-β-羥基-3-氧代-17-β-雄-4-烯基)羰基]胸苷(醋酸氫可的松和齊多夫定的結(jié)合物)，有下列結(jié)構(gòu) D5是醋酸氫可的松和齊多夫定的結(jié)合物。醋酸氫可的松可按Sigma產(chǎn)品編號H4126購得；齊多夫定可按Sigma產(chǎn)品編號11546購得。
化合物D6指孕烯諾龍16-α-腈，它公開于Cell 1998，9273和美國專利申請公布2002/0085995，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明采用敘述于美國專利申請出版號2002/0085995的其它化合物。
化合物D7指普美孕酮(promegestrone)，它公開于美國專利號4,911,916，通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明采用敘述于美國專利號4,911,916的其它化合物。
化合物D8指孕酮，它公開于J.Steriod.Biochem.1988，29600，Endocrinol.1980，107118和美國專利號2,142,170，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明采用敘述于美國專利號2,142,170的其它化合物。
化合物D9指11-脫氧皮醇，它公開于Endocrinology 1980，107117和美國專利號3,651,049，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利號3,651,049的其它化合物。
化合物D10指6-β-bromogesterone，它公開于Endocrinology 1980，107119，通過引用結(jié)合到本文中。
化合物D11指RU43044，它公開于PNAS 1992，893571和美國專利申請公布號2002/0169152，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利申請公布號2002/0169152的其它化合物。
化合物D12指RU40555，它公開于J Endcrinol.2001，169309和PCT出版的申請?zhí)朩O00/21509，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于PCT出版的專利申請?zhí)朩O00/21509的其它化合物。
化合物D13指螺內(nèi)酯，它公開于Laryngoscope 2002，112298和美國專利號3,143,288，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利號3,143,288的其它化合物。
化合物D14指奧那司酮，它公開于Biol Pharm Bull 2002，251223，J Biolog.Chem 2000，27517771和美國專利號5,719,136，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利號5,719,136的其它化合物。
化合物D15指醋酸環(huán)丙孕酮，它公開于Mol Pharm 2003，631012和美國專利申請公布號2004/0087563，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利申請公布號2004/0087563的其它化合物。
化合物D16指反式4-羥基他莫昔芬，它公開于J.Biolog.Chem2000，27517771和美國專利號4,973,755，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利號4,973，755的其它化合物。
化合物D17指RTI-3021-012，它公開于Endocrinology 1999，1401449，通過引用結(jié)合到本文。
化合物D18指RTI-3021-022，它公開于Endocrinology 1999，1401450，通過引用結(jié)合到本文中。
化合物D19指放線菌素D，它公開于J.Pharmacol.Exp.Ther.1980，212225和美國專利號3,954,970，各自通過引用公開于本文中。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明可采用敘述于美國專利號3,954,970的其它化合物。
化合物D20指放線菌酮，它公開于J.Pharmacol.Exp.Ther.1980，212226和美國專利號3,214,431，各自通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，可根據(jù)本發(fā)明，采用敘述于美國專利號3,214,431的其它化合物。
參考資料本文所引用的參考資料包括下述的那些，通過引用結(jié)合到本文中。
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相關(guān)申請的互相參照本申請對提交于2003年6月20日的美國專利臨時申請序列號60/480,500和提交于2003年6月20日的美國專利臨時申請序列號60/480,393主張利益。這些申請的各自的全文通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；和具有選自下列結(jié)構(gòu)的一種或多種化合物米非司酮、式D1-D20及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述化合物以有效抑制個體中HIV的量存在，所述組合物為選自下列的形式配制成透皮貼劑的組合物；配制成皮下傳遞系統(tǒng)的組合物；和控釋/緩釋制劑。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，它還含有具有選自下列結(jié)構(gòu)的一種或多種化合物齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶、氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、干擾素α-2a和干擾素α-2b。
3.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其中所述組合物為配制成透皮貼劑的組合物的形式。
4.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其中所述組合物為配制成皮下傳遞系統(tǒng)的組合物的形式。
5.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其中所述組合物為控釋/緩釋制劑形式。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有米非司酮。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有10-120mg米非司酮。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有60mg米非司酮。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有30mg米非司酮。
10.一種治療感染HIV的個體的方法，它包括給予所述個體治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的組合物的步驟。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述個體以達(dá)到17-430ng/ml穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量水平被給予米非司酮。
12.一種在確認(rèn)為高風(fēng)險個體的個體中預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括給予所述個體預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的組合物的步驟。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述個體以達(dá)到17-430ng/ml穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量水平被給予米非司酮。
14.一種藥用組合物，它包含10-120mg米非司酮、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述組合物含有60mg米非司酮。
16.權(quán)利要求14-15中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有30mg米非司酮.
17.一種治療感染HIV的個體的方法，它包括給予所述個體治療有效量的權(quán)利要求14-16中任一項的組合物的步驟。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述個體以達(dá)到17-430ng/ml穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量水平被給予米非司酮。
19.一種在確認(rèn)為高風(fēng)險的個體中預(yù)防感染HIV的方法，所述方法包括給予所述個體預(yù)防有效量的權(quán)利要求14-16中任一項的組合物的步驟。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述個體以達(dá)到17-430ng/ml穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量水平被給予米非司酮。
21.一種藥用組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；和具有選自下列結(jié)構(gòu)的一種或多種化合物羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、化合物D1-D20及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述化合物以有效抑制個體的HIV的量存在。
22.權(quán)利要求21藥用組合物，它還含有具有選自下列結(jié)構(gòu)的一種或多種化合物米非司酮、齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶、氨普奈韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、干擾素α-2a和干擾素α-2b。
23.權(quán)利要求21-22中任一項的藥用組合物，它含有10-120mg羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
24.權(quán)利要求21-23中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有60mg羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
25.權(quán)利要求21-24中任一項的藥用組合物，其中所述組合物含有30mg羥基米非司酮代謝物、單脫甲基米非司酮代謝物、雙脫甲基米非司酮代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
26.一種治療感染HIV的個體的方法，它包括給予所述個體治療有效量的權(quán)利要求21-25中任一項的組合物的步驟。
27.一種在確認(rèn)為高風(fēng)險個體的個體中預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括給予所述個體預(yù)防有效量的權(quán)利要求21-26中任一項的組合物的步驟。
全文摘要
公開含有用于抑制HIV復(fù)制的化合物和/或組合物的藥用組合物。公開感染HIV的個體的治療方法。公開在高風(fēng)險個體中預(yù)防HIV感染的方法。
文檔編號A61F13/00GK1838930SQ200480023745
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月20日
發(fā)明者J·J·金 申請人:病毒基因混和公司