專利名稱：透析用緩沖的組合物的制作方法
相互參照有關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是現(xiàn)在還未決的1999年10月19日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/421,622的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該申請(qǐng)要求享有1998年10月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/105,049的權(quán)益，通過參考以其全部將上述申請(qǐng)并入本申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療性組合物，尤其涉及透析液組合物。
相關(guān)技術(shù)的描述功能正常時(shí)，腎幫助身體保持稱之為內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的正常內(nèi)環(huán)境。腎通過清除體內(nèi)過量的液體和代謝廢物(毒素)以及保持精確水平的葡萄糖和電解質(zhì)，從而幫助實(shí)現(xiàn)該正常平衡。許多因素可以引起腎衰竭。然而，無論人的腎是如何衰竭的，腎衰竭將導(dǎo)致人體內(nèi)積累過量液體和毒物。如果不通過一些人工方式將這些廢物除去，尿毒癥中毒最終導(dǎo)致死亡。血液透析是腎不再執(zhí)行其血液凈化功能的人最普通的治療手段。另一常見類型的透析是腹膜透析(PD)。
透析液是透析時(shí)所用的液體，其中透析液起著“清潔”腎衰竭患者血液的作用。在血液透析過程中，患者的血液在透析器(即人造腎)內(nèi)的膜的一側(cè)循環(huán)，而透析液在膜另一側(cè)流動(dòng)。由于血液和透析液被半透膜分開，因此分子可以在血液和透析液之間移動(dòng)。盡管膜孔太小，使得血液細(xì)胞和蛋白質(zhì)不能離開血液，但是這些孔允許廢物從血液轉(zhuǎn)移到透析液。
腹膜透析使用患者的腹膜作為透析膜。當(dāng)將一定量的腹膜透析液裝入腹膜腔之后，滲透壓使液體和廢物穿過腹膜離開血液并匯集在含透析液的腹膜腔中。停留足夠長(zhǎng)時(shí)間之后，將廢腹膜透析液與匯集的過量流體和廢物一起從腹膜腔排出。
如今，幾乎所有血液透析用透析液都是在治療位置(在血液透析機(jī))中通過混合(1)處理過的水、(2)酸濃縮物和(3)堿濃縮物制成的。由于堿濃縮物典型地含有碳酸氫鈉作為主要堿性物質(zhì)，將這些成分混合制成的透析液通常稱之為碳酸氫根透析液。碳酸氫根透析液幾乎都是在血液透析機(jī)中通過使用“三物流”成比例泵送機(jī)制制成的，在該機(jī)制中將處理過的水、液體“酸濃縮物”和液體碳酸氫根(堿)濃縮物混合。一個(gè)病人在一次血液透析治療中通常需要120升以上的透析液。慢性腎衰竭患者每周治療3次，每年有52周。
這些濃縮物以兩種形式向透析診所供應(yīng)；“酸濃縮物”通常以液體供應(yīng)，碳酸氫根通常以干粉運(yùn)輸。酸濃縮物典型地含有氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖和pH平衡用的足量酸(乙酸)。具體透析過程中所用的酸濃縮物的精確組成由醫(yī)生處方確定。
在患者治療期之前，獲得一壺液體酸濃縮物。通常，這壺濃縮物是從更大罐或筒的酸濃縮物中抽出的。一些透析診所還通過將一定量的碳酸氫鈉粉末與特定量的處理過的水混合制備一壺碳酸氫鈉濃縮物。由于酸濃縮液和堿濃縮液混合將引起碳酸鈣和碳酸鎂沉淀，因此必需將“酸”濃縮液和碳酸氫根濃縮液分開。適當(dāng)混合之后，最終透析液具有醫(yī)生規(guī)定的濃度。
如上所述，腎衰竭患者在其血液中積累了過量液體和正常排泄的物質(zhì)，最明顯的是血尿氮(BUN)和肌酸酐。事實(shí)上，經(jīng)常這兩種物質(zhì)的血濃度降低用來評(píng)價(jià)透析的效率和綜合效力。經(jīng)常透析效率受許多因素危害，其中一種是透析器膜孔能被凝固的血液堵塞。
此外，許多腎衰竭患者因其腎不能除去酸而患有慢性酸中毒。按慣例，血液透析治療中幾個(gè)指標(biāo)中一個(gè)是通過向透析液中提供比正常量高的碳酸氫根來緩沖血液中的過量酸，從而校正酸中毒。然而，盡管在血液透析過程中注入“額外”的碳酸氫根，但是許多患者在血液透析治療期間仍然不能維持正常血液的碳酸氫根水平。
因此，在該領(lǐng)域需要改進(jìn)的透析液制劑，以提高需要透析治療的效率。本發(fā)明直接滿足該需要并提供了本文公開的其它相關(guān)益處。
發(fā)明簡(jiǎn)要概述本發(fā)明提供了被稱為透析液前體組合物的組合物，該組合物可以用水稀釋并與堿混合，由此形成透析液組合物。該透析液前體組合物以及由其制備的透析液組合物含有檸檬酸和有效量的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖劑。該緩沖劑需要生理學(xué)上可接受量的檸檬酸根，以保持該透析液的所需pH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了透析液前體組合物。該組合物以最小的量含有水；濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的透析液前體組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述濃度的上述組分的含水組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是粉末。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了透析液組合物。該組合物以最小的量含有處理過的水；濃度范圍在約20至約200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約0.5至約30mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.01至約4.5mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子；包括碳酸氫根的堿；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的透析液組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述濃度的上述組分的含水組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液組合物是丸或片，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液組合物是粉末。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法。該方法包括如下步驟將處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子，以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，以提供一種組合物，該組合物含有濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根和濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法，該方法包括如下步驟將水與包含上述組分的干的透析液前體組合物混合，以便提供具有上述組分濃度的含水組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是粉末。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液組合物的方法。該方法包括將透析液前體組合物與含碳酸氫根的水溶液混合的步驟。所述透析液前體組合物以最小的量含有處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，以提供一種濃縮物，該濃縮物具有濃度范圍在約44至約143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5至約30mEq/L的檸檬酸根、以及濃度范圍在約0.01至約3.6mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述方法制備的組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含水的酸濃縮物組合物，該組合物含有水、濃度在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根、以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以提供中性組合物。該酸濃縮物組合物的pH小于4，不含乙酸根、碳酸氫根或乳酸根中的任何一種。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的酸濃縮物前體組合物，該組合物包含上述組分(不含水)，這些組分與水混合后，提供含水的酸濃縮物組合物，該組合物具有所示濃度的所示組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的酸濃縮物前體組合物是丸或片，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的酸濃縮物前體組合物是粉末。
鎂的濃度優(yōu)選小于或等于2mEq/L，鈣的濃度優(yōu)選小于或等于4.5mEq/L，碳酸氫根的濃度優(yōu)選在25至40mEq/L的范圍內(nèi)。當(dāng)組合物中的檸檬酸根的量增加時(shí)，應(yīng)將鈣和鎂的濃度調(diào)至更高的值，以便補(bǔ)償與血清鈣和/或鎂的檸檬酸根的結(jié)合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了特別適合用于腹膜透析的無菌組合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了腹膜透析液組合物，該組合物含有處理過的水、濃度范圍在約0.5至30mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約20至200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約5至100mEq/L的碳酸氫根(假定所有含有碳酸根的物種呈碳酸氫根形式)、濃度約10至100g/L的葡萄糖、以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根和可能存在于該組合物中的任意其它陰離子類。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的腹膜透析用組合物，但是不含水。因此該實(shí)施方案提供了一種干的組合物，為了形成腹膜透析液，可以向其中加入無菌水。
附圖
簡(jiǎn)述該圖是透析液pH(y-軸)與乙酸鈉濃度(x-軸)之間的曲線圖，顯示了當(dāng)碳酸氫鹽濃縮物溶液的初始pH為8.14時(shí)，向透析液中添加乙酸鈉對(duì)pH的影響。
發(fā)明的詳細(xì)描述一方面，本發(fā)明提供了被稱為透析液前體組合物的組合物，該組合物含有以下組分，或由以下組分制成，該組分包括水、氯化物、檸檬酸根、優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子、以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。該透析液前體組合物與堿混合并稀釋后，形成可用于血液透析或腹膜透析的生物相容的組合物。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的透析液前體組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述組分的含水組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干的透析液前體組合物是粉末。
正如下面更詳細(xì)討論的，一些緩沖陰離子，例如選自乙酸根和/或乳酸根的陰離子，在透析液前體組合物中的存在，允許該透析液前體組合物在標(biāo)準(zhǔn)三物流透析機(jī)中用作酸濃縮物，連同標(biāo)準(zhǔn)堿(即碳酸氫鹽)濃縮物，由此減輕了與透析治療期間透析液的pH波動(dòng)有關(guān)的問題。缺少該緩沖陰離子，該透析液可能具有在保健專業(yè)人士考慮可接受范圍之外的pH和/或電導(dǎo)性質(zhì)。在更展開討論本發(fā)明的組合物及其性質(zhì)之前，將描述該組合物的主要成分。
本文所用的“氯化物”是指陰離子氯化物。因此，術(shù)語“氯化物”包括陰離子氯化物及其鹽形式，例如可以由氯化物陰離子和生理學(xué)上可接受的陽離子形成。術(shù)語“氯化物”不包括其中氯原子與例如有機(jī)分子中的碳原子共價(jià)地結(jié)合的化合物。生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)氫離子(即質(zhì)子)、金屬陽離子和銨陽離子。通常優(yōu)選金屬陽離子，其中適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、鉀、鎂和鈣。在這些中，優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組合物中時(shí)，金屬陽離子包可以是鐵陽離子(即鐵或亞鐵陽離子)，或者可以是微量元素的陽離子，例如硒或鋅陽離子。含有氯化物鹽的組合物可以含有生理學(xué)上可接受的陽離子的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氯化物在前體透析液組合物中以約1000至約7000mEq/L，優(yōu)選約2000至約5000mEq/L的濃度存在。一般來說，本發(fā)明的前體透析液組合物中的組分的濃度由醫(yī)生個(gè)體化決定，以減少、增加患者的血液、血漿或血清中的不同組分的濃度，或者使其正?；Ｒ虼?，氯化物在前體透析液組合物和由其制備的透析液組合物中的精確濃度，將由醫(yī)生根據(jù)本領(lǐng)域已知的原則決定。
本文所用的“檸檬酸根”是指呈任意形式的檸檬酸根陰離子，包括檸檬酸(與3個(gè)質(zhì)子絡(luò)合的檸檬酸根陰離子)、含有檸檬酸根陰離子的鹽以及檸檬酸根陰離子的偏酯。檸檬酸根陰離子為具有以下化學(xué)式的有機(jī)的、三羧酸根 被分配化學(xué)文摘登記號(hào)77-92-2的檸檬酸，分子式為HOC(CO2H)(CH2CO2H)2，具有192.12g/mol的分子量。檸檬酸鹽(即含有檸檬酸根陰離子的鹽)由一個(gè)或多個(gè)與一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)上可接受的陽離子結(jié)合的檸檬酸根陰離子組成。生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。含有檸檬酸根陰離子的組合物可以含有生理學(xué)上可接受的陽離子的混合物。
檸檬酸根陰離子的偏酯將具有1個(gè)或2個(gè)，但不決為3個(gè)呈酯形式(即-COO-R，其中R為有機(jī)基團(tuán))的檸檬酸根陰離子的羧酸根(即-COO-)基團(tuán)。除了1個(gè)或2個(gè)R基團(tuán)之外，檸檬酸根陰離子的偏酯將包括1個(gè)或2個(gè)生理學(xué)上可接受的陽離子(使R基團(tuán)和陽離子的總數(shù)等于3)。R基團(tuán)為有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基。
檸檬酸根優(yōu)選與質(zhì)子和/或金屬陽離子結(jié)合。這類檸檬酸根化合物的例子是(但不限于)檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。在一個(gè)實(shí)施方案中，檸檬酸根在透析液前體組合物中以檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀或檸檬酸氫二鉀中的一種或多種的形式存在。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，檸檬酸提供檸檬酸根陰離子的源。在該實(shí)施方案中，檸檬酸起前體組合物中的主要酸化劑的作用。檸檬酸為相對(duì)便宜的生理酸，在環(huán)境條件下，它呈干的化學(xué)粉末、晶體、小丸或片的形式。檸檬酸的任意生理上可耐受的形式可被用于向該組合物引入檸檬酸根陰離子。例如，檸檬酸可以為水合物的形式，包括一水合物。
以前認(rèn)為檸檬酸根能夠通過結(jié)合鈣在血流中起抗凝劑的作用。因此，應(yīng)從其抗凝性能的角度，選擇檸檬酸根在透析液前體組合物的濃度。除非采取其它措施，檸檬酸根的濃度不應(yīng)超過約900mEq/L，優(yōu)選不大于約200mEq/L。當(dāng)使用200至900mEq/L的檸檬酸濃度時(shí)，必需增加透析液前體組合物中的鎂和/或鈣濃度。
盡管檸檬酸根的濃度不應(yīng)大到有害地影響血液的凝固性能，但是檸檬酸根的濃度應(yīng)足夠地高，使得它將有效達(dá)到并保持最終透析液組合物的pH為生理學(xué)上可接受的pH。典型地，達(dá)到抗凝所需量的1/4或更低的檸檬酸根濃度能夠?yàn)橥肝鲆航M合物提供生理學(xué)上可接受的pH。因此，本發(fā)明的透析液前體組合物應(yīng)具有約20mEq/L的最小檸檬酸根濃度，以便提供所期望的透析液pH。在一個(gè)實(shí)施方案中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物含有濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的透析液前體組合物，該組合物與水混合后，產(chǎn)生透析液前體組合物，它含有濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物含有濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根。
盡管檸檬酸根起降低透析液組合物的pH的酸化劑的作用，但是一方面本發(fā)明將緩沖陰離子引入透析液前體組合物，以便將最終透析液組合物的pH保持在生理學(xué)上可接受的范圍內(nèi)。本文中所用的“緩沖陰離子”是指調(diào)整和調(diào)節(jié)組合物pH的生理學(xué)上可接受的陰離子。適宜的緩沖陰離子包括例如，乙酸根、乳酸根及其混合物(即乙酸根和/或乳酸根)，它們是將使透析液組合物中的氫離子濃度的變化最小的化合物。本文中所用的短語“乳酸根和/或乙酸根”意思是指在組合物中可以只使用乳酸根、只使用乙酸根、或者可以使用乳酸根和乙酸根的混合物。
本文中所用的“乙酸根”是指任意形式的乙酸根陰離子，包括乙酸和乙酸的鹽。乙酸根為具有式H3C-COO-的有機(jī)的、一羧酸根。乙酸鹽由一個(gè)或多個(gè)與一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)上可接受的陽離子結(jié)合的乙酸根陰離子組成。生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。
本發(fā)明的乙酸根化合物的例子包括(但不限于)乙酸、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，透析液前體組合物中的乙酸根以乙酸鈉或乙酸鉀的形式存在，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，乙酸根呈乙酸鈉形式。
本文所用的“乳酸根”是指任意形式的乳酸根陰離子，包括乳酸和乳酸的鹽。乳酸鹽為具有式H3C-CH(CH)-COO-的有機(jī)、單羧酸鹽。乳酸鹽由一個(gè)或多個(gè)與一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)上可接受的陽離子結(jié)合的乳酸根陰離子組成。所述生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組合物中時(shí)，金屬陽離子包可以是鐵陽離子(即鐵或亞鐵陽離子)，或者可以是微量元素的陽離子，例如硒或鋅陽離子。
本發(fā)明乳酸根化合物的例子包括(但不限于)乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳酸根在透析液前體組合物中以乳酸鈉或乳酸鉀的形式存在，最優(yōu)選乳酸根呈乳酸鈉的形式。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組合物中時(shí)，乳酸根可以與鐵(即鐵或亞鐵陽離子)絡(luò)合，或者可以與微量元素，例如硒或鋅陽離子絡(luò)合。
一般來說，透析液前體組合物含有的檸檬酸根的當(dāng)量數(shù)典型地將大于緩沖陰離子的當(dāng)量數(shù)。前體組合物優(yōu)選含有的檸檬酸根的當(dāng)量數(shù)大于乙酸根、乳酸根或乙酸根+乳酸根的當(dāng)量數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根以及濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物含有濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根和濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干的組合物(例如丸、片、粉末)，其與水混合后提供上述的透析液前體組合物。
當(dāng)透析液前體組合物中的檸檬酸根的量增加時(shí)，其趨于降低由該前體制成的透析液的pH。隨著透析液pH降低，不必這樣需要緩沖該前體，以確保透析液pH不上升到生理上不可接受的水平。因此，按常規(guī)，在透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當(dāng)量越高，所需的緩沖陰離子的當(dāng)量越少。與之相反，透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當(dāng)量越低，所需的緩沖陰離子的當(dāng)量越多。
本文中所用的短語“生理學(xué)上可接受的陽離子”是指通常在哺乳動(dòng)物的血液、血漿或血清中發(fā)現(xiàn)的陽離子，或者當(dāng)被引入哺乳動(dòng)物中時(shí)可被耐受的陽離子。適宜的陽離子包括質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。銨陽離子，即式R4N+的化合物，其中R為氫或有機(jī)基團(tuán)，只要生理學(xué)上可接受，都可以使用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，陽離子選自H(即質(zhì)子)、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
當(dāng)在透析治療過程中透析液組合物的pH開始增加(即透析液變?yōu)楦鼔A性)時(shí)，以有效量存在的緩沖陰離子防止透析液組合物的pH上升到生理學(xué)上可接受的范圍之外。為了使組合物具有上述檸檬酸根濃度，并提供所需緩沖效果，該前體組合物應(yīng)含有約0.01至約150mEq/L的緩沖陰離子，優(yōu)選選自乙酸根、乳酸根及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，前體組合物含有約0.3至約125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖陰離子為乙酸根和乳酸根的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖陰離子為乙酸根，并且在該組合物中沒有乳酸根。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖陰離子為乳酸根，并且在該組合物中沒有乙酸根。
就腹膜透析液而言，為了促進(jìn)血液和透析液之間的擴(kuò)散，理想的是通過向透析液中加入滲透劑，以保持流體之間的滲透梯度。滲透劑在腹膜透析液中的存在將促使過量的流體和代謝廢物副產(chǎn)物從血液流出并流入透析液。用于前體透析液組合物中的適宜滲透劑為糖。該糖優(yōu)選選自葡萄糖(例如右旋糖)、聚(葡萄糖)(即，由重復(fù)葡萄糖殘基制成的聚合物，例如由重復(fù)右旋糖單元制成的艾考糊精)或果糖。盡管可能制備不含糖的透析液前體，但是如果要將糖加入透析液組合物，該糖一般為右旋糖。還應(yīng)進(jìn)一步理解，任意起等效體作用的生物相容的、非糖滲透劑可以為可使用的替代品。糖典型地以低于約2700g/L的濃度存在于透析液前體組合物中。
患者的血清含有多種組分，包括例如蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸和不同的離子。典型地，選擇醫(yī)生所開處方的透析液組合物以降低、增加血清中特定組分的濃度，或使其正常化。可以按常規(guī)含有幾種陽離子作為前體透析液組合物的一部分。適宜的陽離子可以包括例如鈉、鉀、鈣和鎂。在透析液前體組合物中，鈉的優(yōu)選濃度范圍為約2000至約5000mEq/L。鉀的優(yōu)選濃度范圍低于約250mEq/L。鈣的優(yōu)選濃度范圍為小于約250mEq/L。鎂的優(yōu)選濃度范圍低于約100mEq/L。本文中所用的低于約所述值的濃度包括零。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供干的組合物(例如片、丸、粉末)，其與水混合后，提供具有上述鈉、鉀、鈣和鎂濃度的透析液前體組合物。
本文所用的“mEq/L”是指存在的特定透析液組分(溶質(zhì))與存在的水量之比的濃度。更具體地說，mEq/L是指每升水中的溶質(zhì)的毫當(dāng)量數(shù)。每升的毫當(dāng)量是通過如下計(jì)算將每升溶質(zhì)的摩爾數(shù)乘以每摩爾溶質(zhì)的帶電種類(基團(tuán))數(shù)，然后乘以系數(shù)1000。例如，當(dāng)將10克檸檬酸加入1升水中時(shí)，檸檬酸的濃度為10g/L。無水檸檬酸的分子量為192.12g/mol；因此，每升檸檬酸以及引起的檸檬酸根陰離子的摩爾數(shù)(由于每摩爾檸檬酸中有1摩爾檸檬酸根陰離子)為10g/L除以192.12g/mol，為0.05mol/L。檸檬酸根陰離子有三個(gè)呈羧酸根基團(tuán)形式的帶負(fù)電的種類。因此，0.05mol/L的檸檬酸根濃度乘以3，然后乘以1000，以便提供以mEq/L計(jì)的檸檬酸根濃度，在本例子中檸檬酸根陰離子的濃度為156mEq/L。
本發(fā)明優(yōu)選的水是被處理的，以便其基本上沒有熱原和無菌，并且至少滿足由醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(huì)(AAMI)對(duì)透析液組合物制定的純度要求。水還可以被稱為處理過的水或AAMI-質(zhì)量水。描述透析液的水處理、水處理系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)以及水處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的專題論述可從AAMI(“標(biāo)準(zhǔn)集(Standards Collection)”第3欄，透析，第3.2節(jié)透析用水的質(zhì)量，第3版，1998，AAMI，3330 Washington Boulevard，Arlington，VA 22201)獲得或通過因特網(wǎng)在http//www.aami.com獲得。此外，本發(fā)明的前體透析液組合物的所有其它組分優(yōu)選為至少美國(guó)藥典(USP)-級(jí)純度，其純度通常為約95％。所述組分的純度優(yōu)選至少為約95％，更優(yōu)選至少約98％，更優(yōu)選至少約99％。
本發(fā)明的透析液前體組合物在約15℃至約40℃的溫度下，在用處理過的水和堿稀釋以提供透析液組合物之前，典型地將具有約1至約6.5，更典型地約1至約4，更典型地約2至約4的pH。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，透析液前體組合物含有以下組分包括濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，其中該組合物滿足或超過AAMI對(duì)透析液設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，上面所列成分僅為組合物中的活性成分。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供干的組合物，其與水混合后，提供具有上述組分和組分濃度的透析液前體組合物。
本發(fā)明提供一種形成如上所述前體透析液組合物的方法。在該方法中，將成分混合在一起，以得到該透析液前體組合物。因此，將氯化物源、檸檬酸根源和緩沖陰離子(例如乙酸根和/或乳酸根)源以最終提供如上所列的各自所需濃度的量與處理過的水一起混合?？梢詫⑶绑w透析液組合物中的非水組分預(yù)混合，并且呈粉末、丸、片或其它干燥形式，然后輕易地將它與水混合，以形成所述前體透析液組合物。這些成分的適宜源在本領(lǐng)域中為眾所周知。的確，用于本發(fā)明的所述化合物的化學(xué)特性，如分子量和溶解度，可從本領(lǐng)域中得到，以至本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何制備本發(fā)明的組合物。參見例如來自Sigma-Aldrich的Sigma-Aldrich目錄(Milwaukee，WI；http//www/sial.com)。
例如，氯化物源可以為鹽酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化銨等中的任意一種。檸檬酸根源可以為檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂等中的任意一種。乙酸根源可以是乙酸、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂、乙酸鎂四水合物等中的任意一種。乳酸根源可以是乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、乳酸鎂三水合物等中的任意一種。這些化學(xué)品中的任意一種或全部都可以(如果需要的話，以USP-級(jí))從包括例如Aldrich化學(xué)品公司，Milwaukee WI的許多化學(xué)品供應(yīng)商商業(yè)獲得。處理的水可以通過以下標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，包括例如蒸餾和反滲透獲得。或者，處理過的水可以商購(gòu)。在所有或者幾乎所有的透析診所中都使用這樣處理過的水，因此這樣處理過的水對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法，該方法包括以下步驟將水、氯化物、檸檬酸根、至少一種選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子、以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，以得到具有濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根、以及總濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子的組合物?？梢詫⑼肝鲆呵绑w組合物的非水組分預(yù)混合并且呈干燥粉末、丸、片的形式，這樣所述方法需要將水與該干的預(yù)混合的組合物混合。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將水、氯化物、檸檬酸根、乙酸根和生理學(xué)上可接受的陽離子的源混合，從而得到具有水、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，其中該組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)置的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種透析液組合物。該透析液組合物可以例如通過向該前體組合物中加入處理過的水和堿，優(yōu)選碳酸氫根，由上述的透析液前體組合物制成。加入堿和水之后，透析液前體組合物提供了適宜進(jìn)行透析的組合物。作為可替代方案，也可以將上文也描述過的干燥組合物與水和堿混合，以便制備透析液組合物。
例如，可以將碳酸氫鹽濃縮物或者稀釋的碳酸氫鹽濃縮物加入透析液前體組合物或者稀釋的透析液前體組合物中，從而提供本發(fā)明的透析液組合物。典型地，1體積份的透析液前體組合物用33至45份稀釋過的堿濃縮物稀釋，得到該透析液組合物。該透析液前體將含有檸檬酸根(作為酸濃縮物的主要酸性成分)、碳酸氫根(作為堿濃縮物的主要堿性成分)和優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，透析液組合物含有如下成分包括處理過的水；濃度范圍在約20至約200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約0.5至約30mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.01至約4.5mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子；碳酸氫根；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，透析液組合物包括一種或多種糖，它選自葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)、聚(葡萄糖)(優(yōu)選聚(右旋糖)，例如艾考糊精)和果糖，其濃度低于約45g/L。作為替代，或者除糖之外，透析液組合物還可以含有一種或多種氨基酸。優(yōu)選地，透析液組合物含有滿足或超過AAMI對(duì)透析液制定的純度要求的水，并且所有其它組分具有至少USP-級(jí)純度。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，透析組合物在約25℃至約40℃的溫度下具有約5至約8.5的pH，在該溫度范圍內(nèi)更典型地具有約6.4至7.6的pH，優(yōu)選具有約7.2至約7.4的pH。
在其它實(shí)施方案中，透析液組合物含有以下成分水、濃度范圍在約40至約150(更優(yōu)選約60至約120)mEq/L的氯化物；濃度范圍在約1.5至約4.5(更優(yōu)選約2至約3)mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍在約0.01至約4.0(更優(yōu)選約0.2至0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根；濃度范圍在約25至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約60至約190(更優(yōu)選約70至約150)mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于約45(優(yōu)選低于約8)g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，其中該混合的組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)定的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
在本發(fā)明的透析液組合物，包括其前體中，對(duì)于血液透析或腹膜透析來說，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中所述組合物包括鐵。經(jīng)歷透析的患者常常鐵缺乏，其中鐵缺乏與貧血和其它不良的醫(yī)學(xué)狀況有關(guān)。目前，最通常通過口服鐵補(bǔ)充劑計(jì)劃或通過胃腸外施用鐵，來解決鐵缺乏。但是，口服鐵補(bǔ)充劑計(jì)劃有時(shí)引起不良的胃腸道作用，并且還有患者不嚴(yán)格遵從該計(jì)劃的困難。胃腸外施用鐵克服了與口服鐵有關(guān)的某些困難，并且是在患者進(jìn)行腹膜透析情況下的標(biāo)準(zhǔn)方法。對(duì)于血液透析患者來說，在治療的過程中將它注射到透析儀器的靜脈血流中，這增加了不方便和成本。本發(fā)明的一個(gè)方面通過提供含鐵的透析組合物解決了這些問題。如在本文中使用的，術(shù)語“鐵”是指鐵的鐵和亞鐵形式，以及鐵的絡(luò)合物。
可以以也與患者的安寧兼容的方便形式將鐵引入到組合物中(參見例如，“NKF-DOQ1 clinical practice guidelines for the treatment ofanemia of chronic renal failure”Am J.Kidney Dis.30.S192-S237，1997)。例如，目前通過胃腸外施用將右旋糖酐鐵(氫氧化鐵右旋糖酐絡(luò)合物，CAS注冊(cè)號(hào)9004-66-4)給予血液透析患者(參見例如，“Iron dextran treatment in peritoneal dialysis patents onerythropoietin”Perit.Dial.Bull.8464-466，1992；以及Goldberg，L.，“Pharmacology of parenteral iron preparations”Iron in ClinicalMedicine 7874-92，1958)。代替右旋糖酐或者除了右旋糖酐外，鐵可與其它糖類或多糖絡(luò)合，例如葡萄糖二酸鐵或葡萄糖酸絡(luò)合物。可以將這些鐵糖絡(luò)合物的任意一種包括在本發(fā)明的透析液組合物中。作為另一個(gè)實(shí)例，可以經(jīng)由焦磷酸鐵引入鐵(參見例如，Gupta，A.，等，“Dialysis iron therapyInfusion of soluble ferric pyrophosphate viathe dialysate during hemodialysis”Kidney International 551891-1898，1999)。為了產(chǎn)生水溶形式的焦磷酸鐵，可以通過與檸檬酸和氫氧化鈉的化學(xué)反應(yīng)來制備焦磷酸鐵。作為最后一個(gè)實(shí)例，可以經(jīng)由檸檬酸鐵(CAS注冊(cè)號(hào)3522-50-7)或檸檬酸亞鐵中的任一種或二者引入到透析液組合物中。在本發(fā)明的一個(gè)方面，經(jīng)由檸檬酸的鐵鹽將鐵引入到透析液中。
不論被加到透析液中的鐵的形式，加入的鐵的量應(yīng)為治療有效量。該量將在一定程度上根據(jù)患者的具體情況和主治醫(yī)師的目標(biāo)而變化。但是，一般地，在0.1至300毫克/分升之間變化的透析液中的鐵濃度將是適合的濃度。因?yàn)樵摿康湫偷卦诨颊咧g將各不相同，所以可以制備不含任何鐵的商業(yè)含檸檬酸根的產(chǎn)品，并且該產(chǎn)品可以在醫(yī)院或患者進(jìn)行透析治療的其它地方與期望量的鐵“摻合”。
在本發(fā)明的透析液組合物，包括其前體中，對(duì)于血液透析或腹膜透析來說，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中所述組合物包括一種或多種微量元素。研究表明，透析特別是維持透析導(dǎo)致進(jìn)行透析的患者丟失微量元素。本發(fā)明通過將微量元素?fù)饺氡景l(fā)明的組合物中，提供彌補(bǔ)微量元素的所述丟失的組合物和方法。
可以將任意一種或多種微量元素包括在本發(fā)明的組合物中(參見例如，Zima，T.，等，Blood Purif.17(4)187-198，1999和Zima，T.，等，“Trace Blood Purif.16(5)253-260，1998”)。例如，可以將硒包括在本發(fā)明的組合物中(參見例如，Krizek，M.等，“Influnce ofhemodialysis on selenium blood levels”Sb Lek 101(3)241-248，2000；以及Napolitano G.，“Thyroid function and plasma selenium inchronic uremic patients on hemodialysis treatment”Biol.Trace Elem.Res.55(3)221-30，Dec.1996)。可以包括在本發(fā)明的組合物中的另一種微量元素是鋅。鉻、錳和鉬是可以包括在本發(fā)明的透析液組合物中的另外三種其它微量元素。
可以經(jīng)由所述元素的任何鹽或絡(luò)合物將微量元素添加到組合物中。例如，不論微量元素的同一性，在本發(fā)明的一個(gè)方面，可以經(jīng)由其檸檬酸鹽將微量元素添加到本發(fā)明的組合物中。但是，也可以使用其它的適合形式，例如，對(duì)于鋅來說硫酸鋅，對(duì)于硒來說硫化硒。要包括在本發(fā)明組合物中的微量金屬的量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和主治醫(yī)師的目標(biāo)進(jìn)行選擇。但是，一般地，如由美國(guó)國(guó)家科學(xué)院食物和營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)(The Food and Nutrition Board of the National Academy ofSciences)/國(guó)家研究理事會(huì)(National Research Council)提出的，微量元素的推薦日(或飲食)補(bǔ)充量(RDA)是遵從的好指南(參見例如，Recommended Dietary AllowancesNational Academy ofSciences；第10版，1989；還參見Dietary Reference Intakes (DRIs)National Academy of Sciences，1997)。因?yàn)樵摿靠筛鶕?jù)患者的不同進(jìn)行變化，所以可以制備不含任何微量元素的商業(yè)含檸檬酸根的產(chǎn)品，并且該產(chǎn)品可以在醫(yī)院或患者進(jìn)行透析治療的其它地方與期望量的期望微量元素“摻合”。
另一方面，本發(fā)明提供了一種形成透析液組合物的方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法包括將如上所述的透析液前體組合物與堿濃縮物，優(yōu)選碳酸氫鹽堿濃縮物，以及處理過的水(需要時(shí))混合，以提供透析液中所述濃度的溶質(zhì)。堿濃縮物含有水、碳酸氫根，并且pH大于7。由于濃縮物中存在一種或多種“堿”，所以其pH大于7。目前在大多數(shù)透析診所中都使用堿濃縮物。典型堿濃縮物中的堿為碳酸氫根，也被稱作碳酸氫根，化學(xué)式為HCO3。碳酸氫根帶一個(gè)凈負(fù)電荷，因此它將與一個(gè)帶正電荷的物種結(jié)合。適宜的帶正電荷的物種包括生理學(xué)上可接受的金屬陽離子如陽離子形式的鈉、鉀、鈣和鎂。
在幾乎所有在透析診所中制備堿濃縮物所用的堿為碳酸氫鈉，并且它是本發(fā)明組合物和方法中的優(yōu)選堿。透析液中的碳酸氫根濃縮物優(yōu)選為約25至40mEq/L。乙酸根堿不是優(yōu)選的堿。
任選地，堿濃縮物中的碳酸氫鈉可以部分地用不同的生理學(xué)上可接受的堿代替。適宜代替碳酸氫鈉的陰離子部分可以為例如碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根。因此，用于堿濃縮物的堿可以選自碳酸氫根以及任選碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根中的任意一種的鹽形式。還以鹽形式存在的將是一種或多種選自鈉、鉀、鈣和鎂的生理學(xué)上可接受的陽離子。這些鹽和酸為電中性，即正電數(shù)和負(fù)電數(shù)相等。
優(yōu)選地，將透析液前體組合物和堿濃縮物混合，以便得到含有如下成分的透析液組合物水、濃度范圍在約40至約150(更優(yōu)選約60至約120)mEq/L的氯化物；濃度范圍在約1.5至15.0，優(yōu)選約1.5至約4.5(更優(yōu)選約2至約3)mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍在約0.01至約4.0(更優(yōu)選約0.2至0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根；濃度范圍在約25至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約60至約190(更優(yōu)選約70至約150)mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于約45(優(yōu)選低于約8)g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，其中該混合的組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)定的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者同時(shí)被輸注過量的鈣時(shí)，可以典型地使用更高濃度的檸檬酸根。
在本發(fā)明的透析液組合物中，將含有檸檬酸根的透析液前體組合物與堿濃縮物混合，以使最終透析液組合物的pH達(dá)到5至8.5，優(yōu)選約7.2至約7.4的生理范圍。
另一方面，本發(fā)明提供了一種適用于血液透析的含水酸濃縮物組合物，它以最小的量含有水、氯化物、檸檬酸根和陽離子以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，但不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種。水為本文定義的“處理過的水”或者甚至更高純度的水，并且氯化物和檸檬酸根各自為USP-級(jí)質(zhì)量或更好(例如試劑級(jí)，優(yōu)選至少99％的純度)。在相關(guān)的方面，含水酸濃縮物組合物由水和固體組合物制備，該固體組合物與水混合后，得到具有上述組分的含水酸濃縮物組合物。因此，一方面本發(fā)明也提供這種固體組合物。
含水酸-濃縮物組合物含有濃度在約1000至約7000，優(yōu)選約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約20至約200，優(yōu)選約70至約150mEq/L的檸檬酸根；以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子，以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，其中該組合物的pH低于4，優(yōu)選為約2至約3之間，更優(yōu)選約2.2至2.8之間，不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種。本發(fā)明還提供成無水形式的相同組合物，它與水混合后，將形成上述含水酸濃縮物組合物。無水形式可以呈例如丸、片或粉末的形式。
盡管該含水酸濃縮物組合物不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種，但是它仍然適用地被用于透析液生產(chǎn)中。例如，它提供了一種可被添加堿和/或鹽的方便的儲(chǔ)備溶液。由于它為液體，它被方便地被用作使用三物流成比例泵送機(jī)制制備透析液的傳統(tǒng)透析儀中的酸濃縮物。然而，為了獲得最終透析液的所需pH，當(dāng)將堿(例如碳酸氫鹽)與含水酸-濃縮物組合物混合時(shí)應(yīng)小心。
在相關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備透析液的方法，其中將含有水和碳酸氫根、碳酸根、乙酸根、乳酸根和檸檬酸根中的至少一種，pH大于7的堿性溶液與上述含水酸濃縮物組合物(即pH低于4，以最小的量含有氯化物、檸檬酸根和陽離子的酸性溶液，這些陽離子提供電中性組合物，其中該酸性溶液不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種)混合。根據(jù)該方法，被組合的堿性和酸性溶液的相對(duì)量應(yīng)仔細(xì)定制，以便在透析治療期間的整個(gè)時(shí)間內(nèi)達(dá)到所需的透析液pH。典型地，所需的透析液pH為6.8至7.8。
盡管在現(xiàn)有技術(shù)中含有檸檬酸的血液透析液組合物是已知的(參見Ahmad等人的美國(guó)專利5,252,213)，但是以干燥丸的形式(或其它類似固體形式)公開了這樣的組合物，將它溶于水以提供血液透析液組合物。這些組合物提供了血液透析液組合物中所有組分的方便的源，在用于血液透析治療之前需要與水組合，并且基本上沒有其它成分。因此，各丸既含有血液透析液組合物的酸性組分又含有血液透析液組合物的堿性組分，這樣能確保所得到的血液透析液的pH。
本發(fā)明制備了可被用于制備血液透析液或腹膜透析液的含水酸濃縮物。正如目前在透析診所中所實(shí)踐的，將檸檬酸濃縮物與處理過的水和堿濃縮物混合，從而提供透析液組合物。在臨床中，典型地含有碳酸氫鈉的堿濃縮物的pH可以在很大范圍內(nèi)變化并影響所得到的透析液pH。因此，當(dāng)以本發(fā)明的方式使用含檸檬酸的酸濃縮物時(shí)，為了在整個(gè)透析治療持續(xù)過程中使所得到的透析液的pH保持在預(yù)定的生理學(xué)上可接受的范圍內(nèi)，所述濃縮物應(yīng)含有緩沖劑。由于降低透析液pH而增加檸檬酸的量可能導(dǎo)致血清鈣濃度顯著降低，所以需要緩沖。對(duì)使用檸檬酸濃縮物的緩沖劑的這種需要與本領(lǐng)域的實(shí)踐相背離。
如今使用的大多數(shù)透析液使用乙酸作為酸化劑，以將最終透析液的pH保持在可接受的生理范圍內(nèi)。如上所述，用于當(dāng)今大多數(shù)血液透析治療中的“酸濃縮物”是以液體形式運(yùn)輸?shù)?。由于乙酸為液體酸，所以濃縮物為呈液體形式。盡管該溶液比實(shí)際用于純化患者血液的最終透析液濃得多(可能濃45倍)，但是其重量和體積的四分之三仍然為水。本發(fā)明利用檸檬酸，而不是乙酸作為酸濃縮物中的主要酸性材料。
在含有檸檬酸根的酸濃縮物中，檸檬酸根將主要為檸檬酸的形式。將檸檬酸用于透析液的酸濃縮物存在某些分歧。例如，檸檬酸在血液中形成檸檬酸根，其與游離的鎂和鈣結(jié)合。事實(shí)上，血庫(kù)利用了鈣與檸檬酸根的強(qiáng)結(jié)合以防止捐獻(xiàn)的血液凝固。盡管本發(fā)明透析液中所用的檸檬酸的水平僅為達(dá)到可測(cè)定抗凝作用所需量的一部分(低于四分之一)，但是醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎促使在透析液中盡可能使用最少量的檸檬酸，以便使血液中不希望的鈣結(jié)合最小化。當(dāng)由前體透析液稀釋45倍制備透析液，并且前體透析液中的檸檬酸根濃度為200至900mEq/L時(shí)，前體優(yōu)選具有升高水平的鈣和/或鎂，以補(bǔ)償檸檬酸根將結(jié)合血清鈣和鎂的程度。
在本發(fā)明酸濃縮物中的檸檬酸根的量應(yīng)是使最終透析液pH達(dá)到7.2至7.4所需的最小量。我們發(fā)現(xiàn)，在酸濃縮物中每升水使用約7克檸檬酸(使?jié)舛鹊扔?.4mEq/L)，將使鈣結(jié)合最小化，并且達(dá)到可接受的透析液pH。
然而，在酸濃縮物中使用檸檬酸根，當(dāng)在臨床裝置中使用這種透析液時(shí)，將引起斷斷續(xù)續(xù)的問題。一般地，在透析期間的后期(經(jīng)常在治療的最后1小時(shí))，一些透析機(jī)因?yàn)楦遬H將發(fā)出警報(bào)。這種問題被追溯到堿溶液。
碳酸氫鹽為大多數(shù)堿溶液中的堿性物質(zhì)。在大多數(shù)透析診所中，由診所工作人員就在使用前制備該碳酸氫鹽溶液。方法經(jīng)?？梢园▽㈩A(yù)定量的碳酸氫鈉(典型地1個(gè)包裝)倒入壺中，加入測(cè)定量的水并人工混合(經(jīng)常通過搖動(dòng)該容器)。以下因素的任意一種、一些或全部可以引起碳酸氫鹽的pH偏離所希望的標(biāo)準(zhǔn)加入的水的量可能比規(guī)定的量更多或更少，混合可能不足以將所有碳酸氫鈉粉末完全溶入溶液中，容器在使用前可能靜置了一段時(shí)間，或者患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的透析治療。
當(dāng)仔細(xì)測(cè)定并充分混合碳酸氫鹽時(shí)，濃溶液的pH為7.85(±0.05)。但是，在實(shí)踐中，診所工作人員制備的碳酸氫鹽濃縮物樣品的pH值范圍為7.78至8.13。而且，發(fā)現(xiàn)剛被用于血液透析治療的殘余碳酸氫鹽濃縮物的pH為7.9至8.24。我們推測(cè)，在“用盡的”透析液中最明顯觀察到的pH的這種變化，可能由于以下因素的任意一種或組合引起●加到堿濃縮物中的水不夠，使得比所需要的碳酸氫根濃度更高。
●粉末與水混合不充分，致使一些粉末沉淀，因此在透析治療后期(此時(shí)粉末完全溶解)碳酸氫根溶液更濃并且pH上升。
●碳酸氫鹽濃縮物隨時(shí)間釋放二氧化碳，由此導(dǎo)致pH緩慢增加。
一種在透析治療過程中確保pH不上升到報(bào)警閾值的方法是增加所用酸的量，這導(dǎo)致更酸性的透析液。然而，增加檸檬酸的量還將使由此結(jié)合的鈣的量增加，這種方式必需小心使用。本發(fā)明采用的另一種方法是通過在酸濃縮物中包含緩沖劑，將使因碳酸氫鹽濃縮物的pH上升引起的透析液pH增加的影響減輕。
選擇乙酸根和/或乳酸根作為本發(fā)明的優(yōu)選緩沖劑。這些陰離子的每一種都天然地存在于透析患者的血液中。由于乙酸鈉含有相同的成分，即鈉和乙酸根，它們事實(shí)上存在與目前所有透析液(由氯化鈉和乙酸提供)中，因此乙酸鈉為優(yōu)選的緩沖劑。
出人意料地，在酸濃縮物中存在的乙酸鈉緩沖劑的量與最終透析液溶液的pH之間沒有線性關(guān)系?？赡茴A(yù)料，向酸濃縮物中加入增加量的該酸性緩沖劑將導(dǎo)致最終溶液的pH線性降低。然而，事實(shí)不是如此。在窄的范圍內(nèi)，乙酸鈉導(dǎo)致透析液的pH明顯降低。然而，僅當(dāng)碳酸氫鹽濃縮物的pH超過8.0時(shí)，才觀察到乙酸鈉的這種緩沖作用。碳酸氫鹽濃縮物的pH值越高，乙酸根的緩沖作用越明顯。
在圖中示出了這種效果。圖中的曲線說明了使用pH8.14的相對(duì)高的碳酸氫根濃度與處理過的水混合和使用2.4mEq/L檸檬酸根并將乙酸鈉濃度從0增加到3.5g/L的本發(fā)明透析液前體所獲得的透析液pH。正如圖中所示，將乙酸鈉的濃度增加到某一點(diǎn)以上，乙酸鈉的緩沖作用不再增加，在更低的碳酸氫根pH值時(shí)緩沖作用也不明顯。盡管不希望受理論約束，但是建議以下解釋在本發(fā)明的酸濃縮物中使用乙酸根的出人意料的效果。
檸檬酸為多質(zhì)子酸。它含有可造成溶液酸性的三個(gè)不穩(wěn)定的氫原子。存在與每個(gè)氫離子釋放有關(guān)的分離平衡20℃下Ka1＝7.10×10-4(pKa＝3.14)20℃下Ka2＝1.68×10-5(pKa＝4.77)20℃下Ka3＝6.4×10-6(pKa＝6.39)其中，A代表檸檬酸根陰離子。當(dāng)pH大于7時(shí)，幾乎所有檸檬酸解離，主要物種為H+和A3-。
乙酸為單質(zhì)子酸，即它僅向溶液貢獻(xiàn)一個(gè)不穩(wěn)定的氫原子，并且僅有一個(gè)如下平衡的平衡常數(shù)25℃下Ka＝1.76×10-5(pKa＝4.75)其中，Ac代表乙酸根陰離子。當(dāng)將乙酸鈉(NaAc)加入水溶液時(shí)，它完全溶解為鈉離子(Na+)和乙酸根離子(Ac-)。該鈉被認(rèn)為是“旁觀者”離子—它不參與任何平衡。乙酸根(Ac-)陰離子經(jīng)過水解Kb＝Kw/Ka＝10-14/1.76×10-5＝5.6×10-10緩沖劑為其組成被設(shè)計(jì)以耐pH變化的溶液?？梢韵蚓彌_劑中加入少量的酸或堿，并且pH變化非常小。這些敘述意味著緩沖劑溶液既能與H+(也常寫成H3O+)反應(yīng)又能與OH-離子反應(yīng)。兩類常見的緩沖劑溶液是含有(1)弱酸+這種弱酸的鹽和(2)弱堿+這種弱堿的鹽的緩沖劑溶液。一種少見的類型含有弱酸(例如檸檬酸)和另一種弱酸的鹽(例如得自乙酸的乙酸鈉)。
就簡(jiǎn)單水溶液而言，通?？梢曰诳色@得的數(shù)據(jù)計(jì)算其緩沖作用，這些數(shù)據(jù)具體地是酸的濃度、鹽的濃度、溫度和適宜的平衡常數(shù)Ki。酸濃縮物和本發(fā)明透析液的情況更復(fù)雜。通過向透析液中加入鈣(Ca)和鎂(Mg)引入了其它平衡。這些金屬離子與碳酸根、乙酸根和檸檬酸根離子具有其自身的平衡。對(duì)于這些平衡中一些，平衡常數(shù)Ki不能獲得，因此它們對(duì)透析液制劑pH的影響不能絕對(duì)預(yù)測(cè)。在該透析液制劑中可以使用通過滴定分析法直接測(cè)定溶液pH。溶液中的主要平衡如下(非窮舉)20℃下Ka1＝7.10×10-4(pKa＝3.14)20℃下Ka2＝1.68×10-5(pKa＝4.77)20℃下Ka3＝6.4×10-6(pKa＝6.39)
其中，A代表檸檬酸根陰離子。
Kb＝Kw/Ka＝10-14/1.76×10-5＝5.6×10-10其中，Ac代表乙酸根陰離子。
25℃下Kw＝10-14(還寫成)
Ksp＝溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即乙酸鈣的溶解度Ksp＝溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即乙酸鎂的溶解度Ksp＝溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即檸檬酸鈣的溶解度Ksp溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即檸檬酸鎂的溶解度由于A3-物種的pH主要在7.0以上，因此不考慮與較低檸檬酸根離子(HA2-和H2A-)的鈣和鎂平衡。
Ksp＝溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即碳酸鈣的溶解度Ksp＝溶解度產(chǎn)品常數(shù)，即碳酸鎂的溶解度如果37℃下的所有常數(shù)和濃度都是已知的，那么上面方程式可被設(shè)置成一模型，并且可以通過計(jì)算獲得pH和緩沖作用。這種情況進(jìn)一步受到將pH保持在生理范圍的要求的限制(特別是接近透析結(jié)束，此時(shí)碳酸氫鹽濃縮物的pH趨于上升)。通常，這種情況可以通過添加更多的(檸檬酸)酸來實(shí)現(xiàn)，然而，由于需要將檸檬酸根離子(來自檸檬酸)的濃度保持得盡可能低，因此排除了這種情況。正如下面討論的，由于鈣和鎂與檸檬酸根離子結(jié)合從而使鈣和鎂的血清水平降低到臨床上不能接受的水平的趨勢(shì)，因此這種情況又是需要的。申請(qǐng)人通過選擇緩沖劑找到了這種問題的解決方案。
由于前述需要將檸檬酸根離子的總濃度保持在可接受的低水平，因此在緩沖劑中不使用檸檬酸鈉。由于(1)乙酸根或乳酸根的適宜的緩沖作用、(2)成本、(3)已將(來自乙酸的)乙酸根離子(優(yōu)選)用于透析液制劑并因此不會(huì)給透析液的化學(xué)帶來新的變化，因此可以使用乙酸根或乳酸根。
緩沖作用通過在碳酸氫鹽的pH為高時(shí)—由不正確混合或混合后的經(jīng)過時(shí)間引起，將透析液的pH降到生理的、非報(bào)警水平而自身表現(xiàn)出來。當(dāng)碳酸氫鹽pH適當(dāng)時(shí)，存在緩沖劑，但是對(duì)透析液的操作來說是顯而易見的。當(dāng)使用pH＜8.0的碳酸氫鹽濃縮物溶液時(shí)，緩沖作用不明顯。當(dāng)使用8.1＜pH＜8.3的碳酸氫鹽濃縮物溶液時(shí)，緩沖作用明顯(見圖)。對(duì)在0.5至3.0克每升酸濃縮物的乙酸鈉濃度來說，緩沖作用特別明顯，該范圍為本發(fā)明酸濃縮物的優(yōu)選范圍。
另一方面，本發(fā)明提供了特別適用于腹膜透析(PD)的含檸檬酸根的組合物。這些組合物可以為固體形式或者可以為液體形式，即或者為腹膜透析液的前體的干燥成分的混合物，或者為本身就是腹膜透析液的不同溶質(zhì)的溶液。該干燥成分混合物以最小量含有氯化物、檸檬酸根、碳酸氫根和右旋糖，以及一種或多種提供中性(即沒有凈電荷)組合物的陽離子類。PD組合物的溶液形式除了含有干的組合物所需的上述最小量成分以外，還以最小量含有水。無論為固體形式還是液體形式，適用于腹膜透析的含檸檬酸根(酸)的組合物是無菌的。
本發(fā)明的腹膜透析液(即PD溶液透析液)含有水和所述量的以下成分(其量是以mEq/L PD溶液計(jì))檸檬酸根(0.5至6，優(yōu)選1.5至4.5，更優(yōu)選2至3)、氯化物(20至200，優(yōu)選40至150，更優(yōu)選60至120)和碳酸氫根(5至100，優(yōu)選10至70，更優(yōu)選30至40)。此外，溶液形式的PD組合物含有以g/L溶液形式計(jì)濃度為10至100，優(yōu)選20至80，更優(yōu)選40至60的葡萄糖。此外，溶液形式的PD組合物含有足量的生理學(xué)上可接受的陽離子以中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根以及可能存在于組合物的任意其它陰離子類。正如美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于腹膜透析的所有透析液所要求的，該P(yáng)D溶液透析液是無菌的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，溶液形式的PD組合物含有乙酸根和/或乳酸根，其中這兩種陰離子的總量以mEq/L PD溶液計(jì)為0.01至10，優(yōu)選0.1至1，更優(yōu)選0.25至0.75。PD液中存在的陽離子類基本上在與本文前面關(guān)于血液透析組合物中陽離子類(即鈉、鎂、鈣和鉀)所列的相同的濃度范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供了干的組合物，該組合物與無菌的水混合后，將產(chǎn)生上述的PD溶液透析液。該干的組合物本身是無菌的。根據(jù)一種方法，這樣的干組合物可以每(一)克檸檬酸根中的特定成分的克數(shù)來描述。使用這些術(shù)語，該干燥組合物含有量為5至50，優(yōu)選10至40，更優(yōu)選20至30的氯化物；量為1至50，優(yōu)選5至30，更優(yōu)選10至20的碳酸氫根；以及量為100至600、優(yōu)選150至500，更優(yōu)選200至350的葡萄糖，其中這些值中的每一個(gè)都是每一克檸檬酸根的克數(shù)。在計(jì)算這些量時(shí)，檸檬酸根、氯化物和碳酸氫根的分子量分別為189.1g/mol、35.5g/mol和61.0g/mol，其中氯化物和碳酸氫根各帶一個(gè)電荷，而檸檬酸根帶三個(gè)電荷。該干燥PD組合物含有足夠的陽離子類以提供中性(沒有凈電荷)組合物。此外，所得溶液的pH將在生理上可耐受的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.4至7.6內(nèi)。
根據(jù)另一方法，干的PD組合物的內(nèi)含物可以每(一)毫克當(dāng)量存在于該組合物中的檸檬酸根中的存在于該組合物中的特定帶電物種的毫克當(dāng)量數(shù)來描述。以這些術(shù)語，干的組合物含有量為1至200，優(yōu)選10至100，更優(yōu)選30至50mEq的氯化物；以及量為1至50，優(yōu)選5至30，更優(yōu)選10至20mEq的碳酸氫根。此外，該干燥PD組合物含有量為100至600，優(yōu)選150至400，更優(yōu)選200至300的葡萄糖，其中這些值的每一個(gè)都是每克檸檬酸根中的克數(shù)。
為了適用于腹膜透析，腹膜透析液及其干燥前體都必需是無菌的。因此，其各自的制備都必需在無菌條件下進(jìn)行，和/或通過適當(dāng)滅菌處理使所得到的組合物無菌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通過如下步驟制備該干燥PD組合物將氯化鈉(5.67g)、氯化鈣二水合物(0.26g)、氯化鎂六水合物(0.10g)、碳酸氫鈉(2.94g)、無水檸檬酸(0.15g)、乙酸鈉三水合物(0.041g)和右旋糖(42.5g)混合(其中所列的每一種化學(xué)物質(zhì)都為無菌形式)，并且在無菌環(huán)境下進(jìn)行該混合步驟。該干燥組合物含有0.15g檸檬酸根、3.6g氯化物、2.1g碳酸氫根和42.5g葡萄糖，以每克檸檬酸根計(jì)為24g氯化物、14g碳酸氫根和283g右旋糖，以每毫克當(dāng)量檸檬酸根計(jì)為42mEq氯化物和14.5mEq碳酸氫根。
由于每種陰離子類可以生理學(xué)上可接受的并且含有感興趣陰離子類的任意無水形式被引入組合物中，因此以陰離子類描述該干燥PD組合物及由其制備的腹膜透析液。因此，例如“檸檬酸根”可以含有檸檬酸根的任意無水形式被引入干燥組合物。例子是檸檬酸(無水)、檸檬酸一水合物、檸檬酸三鈉、檸檬酸二鈉鹽倍半水合物、檸檬酸一鈉鹽、檸檬酸三鉀鹽一水合物等。同樣地，碳酸氫根和氯化物都可以與選自鈉、鉀、鎂和鈣的陽離子同時(shí)被引入，并且可以為無水或水合形式。因此，干燥組合物以術(shù)語“氯化物”、“檸檬酸根”和“碳酸氫根”描述，而不是指明任何具體的鹽或其質(zhì)子化形式。
氯化物以鹽形式存在于干燥組合物中。適宜的氯化物鹽包括，但不限于，氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。優(yōu)選的氯化物鹽為氯化鈉。
檸檬酸根以酸和/或鹽形式存在于干燥組合物中。檸檬酸為檸檬酸根的適宜酸形式。檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀和檸檬酸鈣(即二檸檬酸三鈣)都是檸檬酸根的適宜鹽形式。檸檬酸根可以為混合的酸/鹽形式，即同時(shí)與一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子以及一個(gè)或多個(gè)金屬陽離子絡(luò)合?；旌系乃?鹽形式中的檸檬酸根的典型例子包括，但不限于，檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀和檸檬酸氫二鈉。優(yōu)選檸檬酸根為檸檬酸。
碳酸氫根以鹽形式存在于干燥組合物中。適宜的碳酸氫鹽包括，但不限于，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。優(yōu)選的碳酸氫鹽為碳酸氫鈉。
葡萄糖為目前大多數(shù)使用的腹膜透析液中的一種組分，將其加入本發(fā)明的腹膜透析液(及其前體)中，以便提供已知葡萄糖對(duì)腹膜透析液提供的益處。例如，如上所述，葡萄糖主要用作滲透劑，并且還認(rèn)為它減輕腹膜透析的一些不希望的副作用。葡萄糖還可以對(duì)經(jīng)透析治療的受治療者提供一些營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。目前用于腹膜透析液中的最典型的葡萄糖異構(gòu)體為右旋糖，即α-D-葡萄糖。它是一種公知的商業(yè)物質(zhì)，并可以水合和無水形式獲得。兩種形式都可被用于本發(fā)明的PD組合物中。
盡管所述干的組合物對(duì)觸摸來說是干的，但是它可能含有一些水。例如，上面提到的干燥PD組合物的適宜成分的幾種鹽和酸通?？梢运闲问将@得。這樣的水合形式適宜用于制備本文提供的干燥PD組合物。上述干燥PD組合物的各種成分可從許多商業(yè)供應(yīng)商獲得。參見例如，Sigma-Aldrich(http//www.sail.com)。優(yōu)選地，這些成分具有美國(guó)藥典(USP)-級(jí)純度或更高純度，它通常被認(rèn)為純度至少約95％。
任選的成分可以存在于所述干燥的PD組合物中。適宜的任選成分包括，但不限于，氨基酸。
簡(jiǎn)單地通過在無菌條件下將稱重量的各種干燥無菌成分混合在一起，輕易地制備干的PD組合物。通過將成分的混合物攪拌直至得到均勻的混合物，可以輕易地完成混合。為了便于運(yùn)輸，并使技術(shù)人員更容易地制備干燥組合物的溶液形式，可將預(yù)稱重的干燥混合物包裝在牢牢密封的包裝中。
本發(fā)明的透析液干燥粉末技術(shù)允許制備腹膜透析液。本發(fā)明的這一方面產(chǎn)生了一種獨(dú)特的腹膜透析液，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，它使用檸檬酸作酸化劑、濃度超過2.0％的右旋糖，并使用碳酸氫根作為堿性陰離子。其它成分將包括水以及氯化物、鈉、鉀、鎂和鈣，它們都可以關(guān)于血液透析透析液所規(guī)定的濃度范圍被包含。由于每次治療所用的透析液的體積僅為血液透析所用量的一小部分，因此腹膜透析液不需要前體(不同于干燥粉末)。僅在使用前制備腹膜透析液(即向無菌干PD粉末中加入無菌水)將允許使用碳酸氫根作堿性陰離子。通常，由于碳酸氫根與檸檬酸的溶液不具有允許貯藏的足夠長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因此碳酸氫根不能用于PD。為了克服這種穩(wěn)定性問題，目前使用的PD組合物典型地含有乳酸根(而不是碳酸氫根)作為堿性陰離子。然而，一些健康護(hù)理專業(yè)機(jī)構(gòu)優(yōu)選碳酸氫根作為堿性陰離子，并且本發(fā)明滿足這種需求。
無菌水和干燥成分混合的精確順序不重要。作為一種選擇，可以將無菌水加入上述干燥PD組合物中。作為另一選擇，可以提供所需體積的無菌水，并且可以向其中添加溶液PD組合物的各種不同的其它(無菌)成分。典型地，應(yīng)將最終溶液攪拌或以其它形式攪拌如搖動(dòng)，以形成均勻的組合物?！巴肝鍪謨?cè)(Handbook of Dialysis)”第2版，Dangirdas，J.T.和Ing T.S.編輯(Little，Brown，Boston，1994)對(duì)腹膜透析(以及血液透析)提供了深入討論。
生理作用由于檸檬酸為廉價(jià)的生理酸，因此它被認(rèn)為是透析液的潛在酸化劑。此外，它在血庫(kù)中具有悠久的使用歷史，并且在血液透析中還被成功地用于區(qū)域抗凝。這些現(xiàn)有用途都是以檸檬酸的鈣結(jié)合效應(yīng)為基礎(chǔ)的。據(jù)經(jīng)驗(yàn)觀察，如果血液中的游離鈣的濃度高于某一臨界濃度，那么血液將凝固。當(dāng)將檸檬酸加入血液時(shí)，檸檬酸根與游離鈣結(jié)合并降低其濃度。當(dāng)游離鈣濃度降低至某一點(diǎn)時(shí)，血液不再凝固。
在本發(fā)明中，檸檬酸在透析液中被用作酸化劑，以降低透析液的pH。然而，在透析液中使用約2.4mEq/L以上的檸檬酸可能導(dǎo)致血清中的鈣濃度降低，這可能是臨床上不希望的。當(dāng)檸檬酸在透析液中的含量為2.4mEq/L時(shí)，血液中檸檬酸根濃度增加通常很小，而不足以對(duì)血液的凝固行為產(chǎn)生任何明顯的有害影響。事實(shí)上，通常在超過已用其正?？鼓幬锔嗡剡_(dá)到的患者凝固時(shí)間內(nèi)，測(cè)不出增加。
一般地，腎衰竭患者患有慢性酸中毒。它們的腎不能清除身體在正常代謝過程中產(chǎn)生的H+離子。結(jié)果，它們的身體使用過量的碳酸氫根緩沖過量的H+離子。由于一直使用碳酸氫根中和酸，當(dāng)這些患者進(jìn)行透析治療時(shí)，它們具有比正常水平低的碳酸氫根(二氧化碳)。傳統(tǒng)上，通過使用含有比正常血清中濃度高的碳酸氫根的透析液進(jìn)行透析處理，以尋求校正酸中毒問題。因此，在治療過程中，由于該過量碳酸氫根中的一些擴(kuò)散到幫助恢復(fù)身體總碳酸氫根的血液中，因此血液碳酸氫根增加。然而，使用透析液碳酸氫根濃度約37mEq/L的傳統(tǒng)透析通常不足以保持兩次透析之間的正常血液碳酸氫根。因此，在患者進(jìn)行下一次透析時(shí)，血液碳酸氫根再次異常。本發(fā)明的緩沖檸檬酸根透析液在重新補(bǔ)充身體碳酸氫根水平方面已顯示出一些效果，由此有利于治療慢性酸中毒。
為舉例說明而不是限制的目的，提供以下實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1酸濃縮物制劑仔細(xì)稱取以下量的所示USP級(jí)的化學(xué)物質(zhì)262.0g氯化鈉(FW58.45)、9.70g氯化鈣(二水合物，F(xiàn)W 147.02)、3.40g氯化鎂(六水合物，F(xiàn)W 203.3)、90.0g右旋糖(FW 180.16)、7.0g檸檬酸(無水，F(xiàn)W192.12)和1.75g乙酸鈉(三水合物，F(xiàn)W 136.08)。將這些化學(xué)物質(zhì)放入一個(gè)大的校準(zhǔn)燒杯中并將AAMI質(zhì)量的水加到900ml標(biāo)記。將該燒杯放在攪拌盤上并使用攪拌棒攪拌這些化學(xué)物質(zhì)和水。攪拌約10分鐘之后，這些化學(xué)物質(zhì)完全溶解并且溶液為“透明澄清”。移去攪拌棒并用另外的AAMI質(zhì)量的水加到燒杯的1升標(biāo)記“結(jié)束”該溶解。再引入攪拌棒，并將該溶液攪拌另外3分鐘。
實(shí)施例2血液透析將如實(shí)施例1制備的溶液燒杯放入準(zhǔn)備用于測(cè)定(旁路)模式的Fresenius血液透析機(jī)中。在這種配置下，該機(jī)器以與患者進(jìn)行透析治療時(shí)的相同方式制備透析液。處理過的水供應(yīng)管線與該機(jī)器相連并仔細(xì)制備碳酸氫鹽濃縮物的容器。然后將所有溶液與機(jī)器相連并開動(dòng)機(jī)器。
在800ml/分鐘的透析液流速下使機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)10分鐘，以保證制得的溶液完全地其填充通過機(jī)器的適宜路徑。此外，監(jiān)測(cè)已與透析液流出管線相連的機(jī)器的電導(dǎo)計(jì)以及其它電導(dǎo)監(jiān)測(cè)器，發(fā)現(xiàn)讀數(shù)處于可接受的范圍(1310至1330毫西門子(millisiemens))。通過以平均間隔10分鐘的幾個(gè)間隔抽樣排放管流出物，測(cè)定機(jī)器混合的透析液的pH。pH為7.4，它在目標(biāo)范圍7.3至7.5之間。在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室分析流出物樣品，以證實(shí)最終透析液的濃度都在用于血液透析的可接受范圍內(nèi)。
最后，在獲得適當(dāng)批準(zhǔn)之后，將血液透析機(jī)生產(chǎn)的透析液前體和所得透析液在新透析液的臨床試驗(yàn)過程中在真實(shí)患者治療中重復(fù)測(cè)定。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，甚至透析階段持續(xù)直到5小時(shí)，沒有出現(xiàn)pH報(bào)警的情況。
實(shí)施例3透析液組合物除碳酸氫鈉之外，1升透析液組合物，以mEq/L計(jì)含有鈉，100.3；氯化物，104.25；鈣，2.5；鉀，1.0；鎂，0.75；乙酸根，0.3；檸檬酸，2.4；以及以g/L計(jì)含有右旋糖，2.0。該透析液組合物中總化學(xué)物質(zhì)組成(不含碳酸氫鈉)為(以克計(jì))NaCl(5.822)；CaCl22H2O(0.139)；KCl(0.074)；MgCl26H2O(0.036)；NaC2H3O2(0.039)；C6H8O7(0.155)和C6H12O6H2O(2)。
如上所述，很顯然，盡管為了說明起見本文已描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但是可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變。因此，除了附加的權(quán)利要求書之外，本發(fā)明不受任意限制。
權(quán)利要求
1.用于制備緩沖的透析液的前體組合物，所述前體組合物包含濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根；緩沖劑；水；濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑包含選自乙酸根和乳酸根的緩沖陰離子。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑包含濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的緩沖陰離子。
4.用于制備緩沖的透析液的前體組合物，該前體組合物包含水；濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。
5.權(quán)利要求1至4的前體組合物，它包含濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根。
6.權(quán)利要求2至5的前體組合物，其中所述緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根。
7.權(quán)利要求2至5的前體組合物，其中所述緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乳酸根。
8.權(quán)利要求1至7的前體組合物，其中所述生理學(xué)上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
9.權(quán)利要求1至8的前體組合物，它還包含濃度低于約2700g/L的選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
10.權(quán)利要求1至9的前體組合物，其中所述檸檬酸根呈檸檬酸和其鹽中至少一種的形式其鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂；所述緩沖陰離子乙酸根呈乙酸及其鹽中至少一種的形式，其鹽選自乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物；并且其中所述緩沖陰離子乳酸根呈乳酸及其鹽中至少一種的形式，其鹽選自乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。
11.權(quán)利要求1至10的前體組合物，其中水滿足或超過由醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(huì)(AAMI)對(duì)透析液制定的純度要求，并且所有其它組分具有至少美國(guó)藥典(USP)-級(jí)純度。
12.權(quán)利要求1至11的前體組合物，其在約15℃至約40℃的溫度下具有約1至約6.5的pH。
13.權(quán)利要求1至12的前體組合物，其包含濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，其中該組合物至少滿足對(duì)透析液設(shè)置的AAMI標(biāo)準(zhǔn)。
14.權(quán)利要求1至13的前體組合物，其還包含鐵。
15.權(quán)利要求1至13的前體組合物，其還包含一種或多種微量元素。
16.一種緩沖的透析液組合物，其包含處理過的水；濃度范圍在約20至約200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約0.5至約30mEq/L的檸檬酸根；緩沖劑；包括碳酸氫鹽的堿；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。
17.權(quán)利要求16的透析液組合物，其中所述緩沖劑包含濃度范圍在約0.01至約4.5mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的緩沖陰離子。
18.權(quán)利要求16至17的透析液組合物，其中所述堿還包括碳酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽中的至少一種，其濃度為約25至約45mEq/L。
19.權(quán)利要求16至18的透析液組合物，其中所述生理學(xué)上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
20.權(quán)利要求16至19的透析液組合物，它還包含濃度低于約45g/L的選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
21.權(quán)利要求16至20的透析液組合物，其中水滿足或超過由AAMI對(duì)透析液制定的純度要求，并且所有其它組分具有至少USP-級(jí)純度。
22.權(quán)利要求16至21的透析液組合物，其中在約25℃至約40℃的溫度下具有約5至約8.5的pH。
23.權(quán)利要求16至22的透析液組合物，它還包含鐵。
24.權(quán)利要求16至22的透析液組合物，它還包含一種或多種微量元素。
25.權(quán)利要求16至24的透析液組合物，其包含濃度范圍在約60至約120mEq/L的氯化物；濃度范圍在約2至約3mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.2至0.5mEq/L的乙酸根；濃度范圍在約25至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約70至約150mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于約45g/L的葡萄糖，其中該組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)置的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
26.一種形成透析液前體組合物的方法，其包括將處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，從而提供了組合物，該組合物具有濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根、濃度范圍在約0.01至約150mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
27.權(quán)利要求26的方法，它包含濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述緩沖陰離子為濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乳酸根。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述生理學(xué)上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
31.權(quán)利要求26的方法，它還包括將透析液前體與濃度低于約2700g/L的選自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖混合。
32.權(quán)利要求26的方法，其中所述檸檬酸根呈檸檬酸或其鹽中至少一種的形式，其鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。
33.權(quán)利要求26的方法，其中所述緩沖陰離子乙酸根呈乙酸或其鹽中至少一種的形式，其鹽選自乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。
34.權(quán)利要求26的方法，其中所述緩沖陰離子乳酸根呈乳酸或其鹽中至少一種的形式，其鹽選自乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。
35.權(quán)利要求26的方法，它還包括混合鐵。
36.權(quán)利要求26的方法，它還包括混合一種或多種微量金屬。
37.權(quán)利要求26的方法，它還包括將所述透析液前體組合物與處理過的水混合，其中所述處理過的水滿足或超過AAMI對(duì)透析液制定的純度要求，并且所有其它組分至少具有USP-級(jí)純度。
38.權(quán)利要求26的方法，它包含濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.3至約125mEq/L的乙酸根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖，其中該組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)置的AAMI質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
39.一種形成緩沖的透析液組合物的方法，它包括將透析液前體組合物與含碳酸氫根的水溶液混合，所述透析液前體組合物包含處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，以提供透析液組合物，該透析液組合物具有濃度范圍在約44至約143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1.5至約30mEq/L的檸檬酸根、以及濃度范圍在約0.01至約3.6mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述含碳酸氫根的溶液還包含濃度范圍在約25至約45mEq/L的選自碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根的堿。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述生理學(xué)上可接受的陽離子選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
42.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物還包含濃度低于約45g/L的選自右旋糖、艾考糊精和果糖的糖。
43.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物還包含鐵。
44.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物還包含一種或多種微量金屬。
45.權(quán)利要求39的方法，其中所述透析液組合物包含濃度范圍在約44至約143mEq/L的氯化物；濃度范圍在約1.5至約4.5mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0.01至約3.6mEq/L的緩沖陰離子乙酸根；濃度范圍在約25至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約69至約188mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于約45g/L的葡萄糖，其中該組合物滿足或超過對(duì)透析液設(shè)置的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
46.根據(jù)權(quán)利要求26的方法制備的組合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求39的方法制備的組合物。
48.一種含水的酸濃縮物組合物，其包含水、濃度在約1000至約7000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根；以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以提供中性組合物，其中該組合物的pH低于4，并且不含乙酸根、碳酸氫根或乳酸根中的任意一種。
49.權(quán)利要求48的組合物，它還包含鐵。
50.權(quán)利要求48的組合物，它還包含至少一種微量元素。
51.一種腹膜透析液組合物，其包含無菌水、濃度為約0.5至6mEq/L的檸檬酸根；濃度為約20至200mEq/L的氯化物；濃度為約5至100mEq/L的碳酸氫根，假定所有包含碳酸根的物種呈碳酸氫根形式，濃度為約10至100mEq/L的葡萄糖；以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根和可能存在于該組合物中的任意其它陰離子類。
52.權(quán)利要求51的組合物，它還包含鐵。
53.權(quán)利要求51的組合物，它還包含至少一種微量元素。
54.一種進(jìn)行透析的方法，它包括將第一溶液與第二溶液混合形成透析液，以及用該透析液進(jìn)行血液透析，所述第一溶液包含檸檬酸根、緩沖劑和水，所述第二溶液包含碳酸氫根和水。
55.權(quán)利要求54的方法，其中第一溶液包含鐵。
56.權(quán)利要求54的方法，其中第一溶液包含至少一種微量元素。
全文摘要
酸濃縮物和由其制備的透析液組合物，包含檸檬酸和有效量的選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的緩沖劑。該緩沖劑允許生理學(xué)上可接受量的檸檬酸鹽保持透析液所需的pH。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1863539SQ200480022846
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者R·卡倫, W·A·范沙爾克維吉克, J·J·科爾, S·艾哈邁德 申請(qǐng)人:高級(jí)腎臟技術(shù)公司