專利名稱：含有氟伐他汀和羧甲纖維素鈣的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有氟伐他汀的片劑，特別涉及崩解特性極好且生物利用度高的含有氟伐他汀的片劑。
氟伐他汀的通用名為R*，S*-(E)-(±)-7-[3-(氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸，已知它是具有HMG-CoA還原酶阻遏活性的化合物，即，膽固醇生物合成抑制劑。實(shí)際上，其制成膠囊形式的鈉鹽目前作為用于治療高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物在市場(chǎng)上供應(yīng)。
氟伐他汀具有口感好、吸濕性高、在酸性介質(zhì)中溶解度低、對(duì)熱、潮濕或光照穩(wěn)定性低、在酸性含水介質(zhì)中不穩(wěn)定等特征。因此，在制備包含氟伐他汀作為活性成分的藥物制劑時(shí)，不僅需要避免氟伐他汀直接接觸空氣，例如通過(guò)使用薄膜包衣來(lái)避免，而且還需要采取任何適當(dāng)措施來(lái)穩(wěn)定氟伐他汀。對(duì)于后一目的，建議用堿性介質(zhì)將氟伐他汀配制成適宜的制劑，所述介質(zhì)能夠使氟伐他汀的水溶液或分散體的pH值保持最低為8(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)。
專利文獻(xiàn)日本專利2,774,037如上所述，氟伐他汀可以以膠囊形式自商業(yè)途徑獲得。從工業(yè)化觀點(diǎn)來(lái)看，將氟伐他汀制備成片劑比膠囊形式更為有利，因?yàn)橹苽淦瑒┍戎苽淠z囊更易于生產(chǎn)且費(fèi)用更低。此外，在日本有這樣一種普遍趨勢(shì)，即患者喜歡片劑制劑更勝于膠囊制劑。因此，現(xiàn)在對(duì)于包含氟伐他汀的片劑存在很強(qiáng)的需求，但是這類需求目前還不能得到滿足。原因之一可能在于當(dāng)前市售的含有氟伐他汀的膠囊具有如此好的生物利用度，而片劑制劑難以達(dá)到。
換言之，用于口服施用的藥物制劑如膠囊或片劑在消化器官中崩解、分散或溶解等，通過(guò)消化道粘膜吸收進(jìn)入血管系統(tǒng)，由此制劑中的活性組分到達(dá)作用位點(diǎn)。當(dāng)活性組分相同時(shí)，其生物利用度受制劑的崩解特性的影響較大。通常難以使膠囊和片劑具有相同的崩解速率，氟伐他汀的情況也不例外。如此，崩解速率的差異造成生物利用度的不同，而且即使在活性組分和給藥途徑相同時(shí)，膠囊和片劑也不能視為等同。這是在臨床方面一個(gè)顯著的不利條件。
需要解決的技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供包含氟伐他汀的片劑，其具有良好的生物利用度，所述生物利用度至少與目前市售的崩解特性良好的包含氟伐他汀的膠囊制劑相同。
技術(shù)問(wèn)題的解決本發(fā)明的上述目的可以通過(guò)在包含氟伐他汀的片劑制劑中使用羧甲纖維素鈣作為崩解劑來(lái)達(dá)到。
羧甲纖維素鈣已知是眾多崩解劑(包括淀粉、瓊脂粉、羧甲纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、直鏈淀粉、海藻酸鈉、二烷基磺基琥珀酸鹽、聚氧乙烯失水山梨醇單脂肪酸酯、碳酸鈣或碳酸氫鈉等)中之一，而且實(shí)際上用于多種活性組分的藥物制劑。然而，對(duì)于每種藥物制劑和每種活性組分而言，具體使用何種崩解劑只有通過(guò)與其它崩解劑進(jìn)行的對(duì)比試驗(yàn)來(lái)決定。
例如，羧甲纖維素鈉是頻繁使用的崩解劑之一。事實(shí)上，它的用途在達(dá)成本發(fā)明的過(guò)程中被研究過(guò)。羧甲纖維素鈉在結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)方面接近于羧甲纖維素鈣，但是它的使用不能為所得片劑提供滿意的崩解特性，并且不能用于本發(fā)明。因此，在本發(fā)明中羧甲纖維素鈣的使用是必需的。但是，不排除使用除羧甲纖維素鈣以外的任何其它適宜的崩解劑。
本發(fā)明的片劑能夠使在該片劑中作為活性成分的氟伐他汀被腸道快速和基本完全地吸收。在該片劑制備中加入堿性介質(zhì)例如碳酸鹽，對(duì)于確保氟伐他汀在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定是有利的。
本發(fā)明的實(shí)施方案在本發(fā)明的片劑中，活性成分(即藥物)是氟伐他汀，其可以是游離形式或者可藥用鹽的形式。作為鹽形式，通常采用堿金屬鹽，尤其是鈉鹽。片劑中氟伐他汀的含量通常為0.1％至60％重量，優(yōu)選0.5％至40％重量。
本發(fā)明的片劑可如下制備將本身常規(guī)的壓片操作應(yīng)用于包含氟伐他汀的組合物以及應(yīng)用本身常規(guī)的賦形劑來(lái)形成片芯，優(yōu)選接著將本身常規(guī)的操作應(yīng)用于片芯。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選由片芯和其表面上的包衣層構(gòu)成。片芯的形成可以通過(guò)間接壓片法或直接壓片法來(lái)進(jìn)行。前一種方法包括將采用濕法或干法制粒法所得的含有活性成分的顆粒與潤(rùn)滑劑、崩解劑等混合，并壓制所得混合物來(lái)制備片劑。后一種方法包括壓制活性組分與稀釋劑、潤(rùn)滑劑或崩解劑等的混合物來(lái)制備片劑。
對(duì)于被加入活性成分中的賦形劑而言，通常使用填充劑、崩解劑、粘合劑或潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明的形成片芯的組合物的特征在于采用羧甲纖維素鈣作為崩解劑。羧甲纖維素鈣的量基于組合物的重量計(jì)為約1％至10％重量，優(yōu)選3％至8％重量。其特征還在于片芯混合了某種特定的堿性介質(zhì)作為穩(wěn)定劑，這種穩(wěn)定劑的量以基于組合物的重量計(jì)為約0.1％至60％重量，優(yōu)選15％至50％重量。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“堿性介質(zhì)”(或“堿”)意欲表示一種或多種這樣的可藥用物質(zhì)，它使得本發(fā)明中形成片芯的組合物的水溶液或分散體的pH最小為8，優(yōu)選約9至10。pH可如下測(cè)定取含有20mg氟伐他汀的單元?jiǎng)┝拷M合物，將該組合物分散或溶于10至100ml水中。為了使堿性介質(zhì)發(fā)揮更高的穩(wěn)定性，使組合物中的氟伐他汀和堿性介質(zhì)混合以產(chǎn)生優(yōu)良的接觸聯(lián)合。顯然，堿性介質(zhì)對(duì)于作為活性組分的氟伐他汀而言應(yīng)當(dāng)是惰性的。
欲被用作堿性介質(zhì)的堿性物質(zhì)可以是水溶性的或者難溶或基本不溶于水。水溶性堿性物質(zhì)的實(shí)例有無(wú)機(jī)碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣)、磷酸三鈉等及它們的混合物。
難溶或基本不溶于水的堿性物質(zhì)的實(shí)例有氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸氫鎂、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂鋁、磷酸三鈣等及它們的混合物。
在如上舉例的堿性物質(zhì)中，優(yōu)選無(wú)機(jī)碳酸鹽和無(wú)機(jī)碳酸氫鹽，特別是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣等及它們的混合物。特別優(yōu)選包含水溶性堿性物質(zhì)和水難溶或基本水不溶的物質(zhì)，具體是水溶性碳酸鹽與基本水不溶的碳酸鹽的組合，例如碳酸氫鈉和/或碳酸鈉與碳酸鈣的組合。
堿性介質(zhì)以這樣的量被包含在片芯的組合物中該量足以使組合物的水溶液或分散體的pH至少為8，優(yōu)選至少為約10。一般而言，組合物中堿性介質(zhì)的含量為約0.1％至60％重量，特別是15％至50％重量。例如，水溶性碳酸鹽如碳酸氫鈉或碳酸鈉的可以為約0.1％至35％重量，優(yōu)選1％至15％重量。水溶性碳酸鹽和基本水不溶的碳酸鹽的重量比通常為約2∶1至1∶40；例如，碳酸氫鈉和碳酸鈣的重量比為約2∶1至1∶2。
形成片劑的組合物可以包含作為活性組分的氟伐他汀、作為崩解劑的羧甲纖維素、作為穩(wěn)定劑的堿性介質(zhì)和任選的便于生產(chǎn)的常規(guī)添加劑。
稀釋劑的實(shí)例有碳水化合物(如乳糖)、膠凝淀粉(如淀粉1500R；Colorcon公司)、玉米淀粉、磷酸二鈣、纖維素、微晶纖維素、糖或氯化鈉等。它們之中優(yōu)選的是乳糖、微晶纖維素、膠凝淀粉及它們的混合物，特別是微晶纖維素。
為了保證片劑的崩解和壓片特性，本發(fā)明中使用羧甲纖維素鈣作為崩解劑是必需的。如果需要的話，為了如上所述同樣的目的，可以另外加入結(jié)晶纖維素(AvicelR；FMC公司)、膠凝淀粉等。
一般而言，粘合劑用于使形成片劑的組合物具有適宜的粘合特性。粘合劑的實(shí)例有淀粉、糊精、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、甘露醇、微晶纖維素或乳酸鈣等。本發(fā)明中，粘合劑的使用不是必需的，因?yàn)樗璧恼澈咸匦钥梢酝ㄟ^(guò)使用其它組分獲得。
對(duì)助流劑而言，可以使用合成二氧化硅、滑石粉等，用量為約0.1％至10％重量，優(yōu)選0.5％至6％重量。對(duì)于潤(rùn)滑劑，可以使用任意一種任選選自常規(guī)潤(rùn)滑劑，例如淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖或鹽等，而且硬脂酸鎂的使用最適合于本發(fā)明。潤(rùn)滑劑的用量通常為約0.1％至3％重量，優(yōu)選0.5％至1.5％重量。
通過(guò)使用包含氟伐他汀及添加劑的組合物，提供了用于口服給藥的標(biāo)準(zhǔn)單位劑量的片芯，例如5mg、10mg、20mg或30mg等。
片芯優(yōu)選使用任何合適的包衣。例如，腸溶包衣可以用于避免氟伐他汀在到達(dá)小腸的吸收位點(diǎn)途中被胃液分解。適于腸溶包衣的材料的實(shí)例有羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitR；Rohm Pharma)。腸溶包衣可以以使重量增加以基于片芯的重量計(jì)為約5％至12％重量、優(yōu)選8％至10％重量的量使用。
為了保護(hù)本發(fā)明的片劑避免因潮濕和光照引起的變色，還為了掩蓋活性成分的苦味，期望在片劑表面應(yīng)用包衣。出于這種目的，用于腸溶包衣的組合物可以另外包含混濁劑或著色劑?；蛘?，片劑在應(yīng)用腸溶包衣后可進(jìn)一步包衣，以在其表面形成通常不透明的薄膜。
可用于本發(fā)明的片劑的薄膜包衣組合物可以包含成膜劑，所述的成膜劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等。這些試劑中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(OpadryR；Colorcon公司)。對(duì)于可采用有機(jī)溶劑溶媒來(lái)應(yīng)用的親水性成膜劑例如有乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯醇/馬來(lái)酸酐共聚物等。薄膜包衣組合物可以以使重量增加基于片芯重量計(jì)的約1％至10％重量、優(yōu)選2％至6％重量的量使用。
可用于腸溶性或薄膜包衣組合物的其它組分的實(shí)例包括增塑劑如聚乙二醇(如聚乙二醇6000)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇和甘油、鄰苯二甲酸丁酯，混濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵和鋁片等。這些組分可以按常規(guī)用量范圍使用。
腸溶或薄膜包衣可以依據(jù)本身常規(guī)的方法在適宜的包衣鍋或流化設(shè)備中采用水和/或有機(jī)溶劑如醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮)、氯代烴類(如二氯甲烷、二氯乙烷)等進(jìn)行。
形成片芯的組合物通?？梢园ㄒ韵虏牧?基于組合物重量的重量％)作為活性成分的氟伐他汀，約0.1％至60％重量(優(yōu)選0.5％至40％重量)；作為崩解劑的羧甲基纖維素，約1％至10％重量(優(yōu)選3％至8％重量)；用作穩(wěn)定劑的碳酸鹽(如碳酸氫鈉+沉淀碳酸鈣)，約0.1％至60％重量(優(yōu)選10％至40％重量)；作為稀釋劑的微晶纖維素，約1％至65％重量(優(yōu)選50％至60％重量)；用作助流劑的滑石粉，約0.1％至10％重量(優(yōu)選0.5％至6％重量)；用作潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂，約0.1％至3％重量(優(yōu)選0.5％至1.5％重量)。
制備用于片劑生產(chǎn)的組合物時(shí)，首先將氟伐他汀和堿性介質(zhì)通過(guò)干法或濕法(用少量的水或任何液體介質(zhì))混合在一起。將所得混合物進(jìn)一步與其它添加劑混合制成均勻的混合物。將這種均勻的混合物通過(guò)直接或間接法進(jìn)行壓片。如果需要的話，在以上加工過(guò)程中可以進(jìn)行干燥。
具體的實(shí)施方案是用少量的水將活性成分、堿性介質(zhì)和任選的任何其它添加劑混合制粒，然后干燥。將干燥顆粒與其它單獨(dú)放置或剩余的添加劑、特別是稀釋劑混合，使得混合物適于壓片。
在采用有助于流化床干燥的溶劑的方法的另一實(shí)例中，將活性成分和堿性介質(zhì)依據(jù)本身常規(guī)的方法在潮濕狀態(tài)下混合，用一定量的稀釋劑進(jìn)行濕法制粒。將如此制備的顆粒干燥，與剩余的稀釋劑及任何其它組分(如潤(rùn)滑劑)混合并壓片。
可以通過(guò)托盤干燥或流體床干燥方便地進(jìn)行干燥，優(yōu)選后者。通常，干燥在入口溫度為約50℃及RH不超過(guò)50％的條件下進(jìn)行。
在制備該組合物時(shí)，優(yōu)選在濕法制粒之前先將活性成分和除潤(rùn)滑劑之外的添加劑過(guò)30至40目篩。具體而言，首先將活性成分過(guò)篩，然后與稀釋劑混合過(guò)篩。干燥的顆粒過(guò)18至20目篩，然后與分開(kāi)保存的添加劑混合。
用于壓片的組合物一般要用更細(xì)的過(guò)濾器(如24目)過(guò)篩，與潤(rùn)滑劑混合并壓片。上述過(guò)篩步驟一般還需要干燥步驟，借此使通過(guò)制粒所得的濕顆粒干燥至6％到8％干燥失重(L.O.D.)。所得顆粒過(guò)12至14目篩，然后再次干燥至2％到3％干燥失重(L.O.D)。
關(guān)于所述濕法制粒技術(shù)的單獨(dú)方法包括在這種水溶液中活性成分與堿性介質(zhì)一起進(jìn)行的冷凍干燥。
如上所述，腸溶包衣和/或薄膜包衣組合物可以用于如上文針對(duì)任何具體效果所指明的劑型。
用基于水的薄膜包衣組合對(duì)包含微晶纖維素的片芯進(jìn)行的腸溶或薄膜包衣預(yù)期在床溫度為30至50℃、入口溫度為50至80℃且相對(duì)濕度(RH)不超過(guò)50％的條件下進(jìn)行。為了使作為最終產(chǎn)品的片劑具有最佳穩(wěn)定性，在應(yīng)用腸溶和/或薄膜包衣后使劑型干燥至水分含量不高于4％、優(yōu)選不高于3％是重要的。
所制備的片劑劑型應(yīng)避免在存儲(chǔ)過(guò)程中由熱或光引起的氧化和接觸潮濕。
使用本發(fā)明的組合物制備的片劑具有非常優(yōu)秀的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
具有本發(fā)明的薄膜包衣的片劑的崩解時(shí)間為約10至30分鐘。腸溶包衣的片劑的崩解時(shí)間通常為約60分鐘至6小時(shí)。
通過(guò)下列實(shí)施例例證性地顯示了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，其不能被理解為限定本發(fā)明的技術(shù)范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1(1)包含氟伐他汀的片芯的制備a)為了制備600,000片含有氟伐他汀片劑(每片含30mg的氟伐他汀)，如表1或表1-2所示將氟伐他汀鈉、沉淀碳酸鈣、碳酸氫鈉、結(jié)晶纖維素(Avicel PH101)和羧甲纖維素鈣(ECG-505)稱重并一起混合。所得混合物粉末化至粉末狀混合物。
表1
表1-2
b)如上所獲得的粉末混合物使用垂直制粒機(jī)進(jìn)行混合，同時(shí)攪拌1分鐘，在約3分鐘之內(nèi)加入純化水(16kg)，捏合攪拌另外進(jìn)行1分鐘。將所捏合的材料用電磨進(jìn)行研磨，所磨碎的材料吸取轉(zhuǎn)移至流化床干燥機(jī)，繼而干燥直至水分活度值低于0.2(60℃送氣干燥50分鐘并55℃送氣干燥30分鐘)。干燥后的顆粒用振動(dòng)篩選機(jī)過(guò)篩(30目)，將濾網(wǎng)上剩余的材料用電磨研磨(30目)，繼而再次使用振動(dòng)篩選機(jī)過(guò)篩(30目)。剩余的材料進(jìn)一步用電磨研磨(30目)，磨碎的材料過(guò)篩(30目)以獲得顆粒狀產(chǎn)品。
c)將b)中獲得的顆粒狀產(chǎn)品、滑石粉和硬脂酸鎂按照表2(對(duì)應(yīng)于580,000片片劑)所示進(jìn)行稱重。然后將滑石粉和硬脂酸鎂過(guò)42目篩，加入5kg顆粒狀產(chǎn)品中，在聚乙烯制成的袋中預(yù)混合。將所得混合物和剩余的顆粒狀產(chǎn)品裝入雙圓錐形混合器(570升)中，以21轉(zhuǎn)/分混合3分鐘，得到顆粒，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片以獲得含有氟伐他汀的片芯，該片芯具有如表3所示的特征。
表2
表3
(2)片芯的薄膜包衣a)將羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇(聚乙二醇6000)、二氧化鈦、滑石粉和黃氧化鐵按表4所示進(jìn)行稱重。
表4
b)將羥丙基甲基纖維素2910和聚乙二醇6000加入純化水(60.8kg)中，攪拌使之溶解。向所得溶液中加入滑石粉，攪拌形成懸浮液(基礎(chǔ)懸浮液)，將其裝入容器內(nèi)。將二氧化鈦和黃氧化鐵分散于純化水(4.8kg)中，所得懸浮液(不透光懸浮液)過(guò)200目篩，加入基礎(chǔ)懸浮液中形成混合液。容器和濾網(wǎng)用純化水(6.4kg)清洗，洗下的溶液加入所述混合液中，繼而攪拌以得到用于內(nèi)層包衣的成膜液。
c)將羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇(聚乙二醇6000)、二氧化鈦、滑石粉和黃氧化鐵按表5所示進(jìn)行稱重。將羥丙基甲基纖維素2910和聚乙二醇6000加入純化水(20.0kg)中，繼而攪拌使之溶解以獲得表層包衣液。
表5
d)將在(1)-c)中獲得的片芯裝入包衣裝置(Hicoater HC-130)中，通過(guò)間歇性啟動(dòng)來(lái)進(jìn)行預(yù)熱，以達(dá)到50℃的耗竭溫度(exhaustion temperature)。將在上述b)中獲得的用于內(nèi)層包衣的成膜液在下文所設(shè)定的條件下噴射在片芯上(包衣用量每片10.8mg)。包衣完成后，將已包有內(nèi)層包衣的片劑在包衣鍋內(nèi)干燥15小時(shí)。完成干燥后，在與下文設(shè)定同樣的條件下在其上應(yīng)用表層包衣液，但干燥時(shí)的送氣溫度為45℃，噴射速度為75mL/min(×2)，且每片的包衣用量為1.2mg。包衣完成后，在包衣鍋內(nèi)干燥15小時(shí)，以獲得每片含有30mg氟伐他汀的目標(biāo)片劑。
包衣條件噴氣壓力5kg/cm2噴射速度75mL/min(×2)送氣溫度70℃(噴射溫度)；45℃(干燥溫度)耗竭溫度45℃實(shí)施例2以與實(shí)施例1相同的方式，依據(jù)表6所示的配方來(lái)制備含有10mg或20mg氟伐他汀的片劑。
表6
試驗(yàn)1片劑與膠囊在人體的生物等效性試驗(yàn)根據(jù)停止用藥一周的交叉法，將一片本發(fā)明的片劑(實(shí)施例1；含氟伐他汀30mg)或一?！癓ocholR”膠囊(Novartis Pharma銷售的商業(yè)產(chǎn)品；含氟伐他汀30mg)單次口服施用于24名饑餓狀態(tài)下的健康成年男性志愿者。然后對(duì)血漿中的氟伐他汀行為進(jìn)行比較。
AUCo-sh(對(duì)數(shù)變換值)平均值差異的90％置信區(qū)間為log(0.88821)至log(1.18200)，其位于標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間(log(0.8)至log(1.25))內(nèi)。最大血藥濃度(Cmax)變化很大，根據(jù)90％置信區(qū)間法，超出上述標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間。Cmax平均值差異為log(1.09089)，其位于標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間(log(0.90)至log(1.11))內(nèi)。所述的Cmax的巨大變化可能歸因于氟伐他汀強(qiáng)的首過(guò)效應(yīng)，可能不僅歸因于制劑的性質(zhì)，而且還歸因于氟伐他汀自身的性質(zhì)。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果和先前得到的溶出試驗(yàn)，確定該片劑與膠囊是生物等效的。
試驗(yàn)2片劑與膠囊在溶出方面的生物等效性試驗(yàn)根據(jù)1997年12月22日由醫(yī)藥商討理事會(huì)(Deliberative Council ofMedicine)發(fā)布的第487號(hào)通知所附的“一般產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)指南”(Guideline for examination of biological equivalency of generic product)，在以下條件下以50轉(zhuǎn)/分(在ii中還另外以100轉(zhuǎn)/分進(jìn)行)進(jìn)行檢驗(yàn)i)pH1.2(崩解試驗(yàn)中的第1種液體)；ii)pH5.5(稀釋的Mcllvaine緩沖液)；iii)pH6.8(崩解試驗(yàn)中的第2種液體)；和iv)使用水。
(1)pH1.2在pH1.2的試驗(yàn)溶液中，氟伐他汀的穩(wěn)定性低且差。因此，測(cè)試制劑(本發(fā)明的含有30mg氟伐他汀的片劑)和標(biāo)準(zhǔn)制劑(含有30mg氟伐他汀的“Lochol”膠囊)的溶出率保持為約30％，在平均溶出曲線中未觀察到任何材料差異。同樣，未觀察到沉降器(sinker)引起的任何影響。根據(jù)指南中的判定標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)試制劑在5分鐘和120分鐘時(shí)的平均溶出率在標(biāo)準(zhǔn)制劑的±8％范圍之內(nèi)，兩種制劑被判定為等效(參見(jiàn)

圖1)。
(2)pH5.5(50轉(zhuǎn)/分)i)比較在5分種和60分鐘時(shí)(分別對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)制劑的平均溶出率40％和85％)使用沉降器的標(biāo)準(zhǔn)制劑和未使用沉降器的測(cè)試制劑。所述制劑被判定為非等效，因?yàn)闇y(cè)試溶液在60分鐘的平均溶出率超出標(biāo)準(zhǔn)溶液的平均溶出率范圍的±15％。
ii)比較在檢驗(yàn)過(guò)程中除去沉降器的標(biāo)準(zhǔn)溶液和未使用沉降器的測(cè)試制劑。所述制劑被判定為等效，因?yàn)橛^察到它們各自在15分鐘內(nèi)的溶出均不低于85％。
iii)比較使用沉降器的標(biāo)準(zhǔn)溶液和使用沉降器的測(cè)試溶液。所述制劑被判定為等效，因?yàn)闇y(cè)試溶液在5分鐘和60分鐘時(shí)(分別對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)制劑的平均溶出率0％和85％)的平均溶出率在標(biāo)準(zhǔn)制劑平均溶出率±15％的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述結(jié)果，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)制劑和測(cè)試制劑的溶出行為是等效的，因?yàn)樵谕瑯訔l件下(包括使用或不使用沉降器)進(jìn)行比較是適宜的(參見(jiàn)圖2)。(3)pH6.8，水(50轉(zhuǎn)/分)，pH5.5(100轉(zhuǎn)/分)標(biāo)準(zhǔn)制劑和測(cè)試制劑被判定為等效，因?yàn)橛^察到它們?cè)?5分鐘內(nèi)的溶出均不低于85％(參見(jiàn)圖3至5)。
試驗(yàn)3(方法)按照實(shí)施例1(1)和(2)相同的方式，采用如表7所示的氟伐他汀鈉(相當(dāng)于30mg氟伐他汀)和羧甲纖維素鈣(ECG505)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol；FMC BioPolymer公司)制備片芯(每片片芯重180mg)。每片片芯按照漿法(旋轉(zhuǎn)速率50轉(zhuǎn)/分)采用水(37℃)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
測(cè)試片芯(A)、(B)、(C)和(D)在干燥器中進(jìn)行濕氣處理(室溫，100％相對(duì)濕度，1.5小時(shí))。然后，按上述相同條件對(duì)這些測(cè)試片芯進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
表7
注*)每片片芯含量(結(jié)果)從圖6的溶出曲線可知，本發(fā)明的片芯(A)和(B)(在濕氣處理前)表現(xiàn)出良好的溶出率(從試驗(yàn)開(kāi)始后15分鐘內(nèi)溶出率不低于85％)。從圖7的溶出曲線可知，對(duì)照片芯(C)(在濕氣處理前)表現(xiàn)出與本發(fā)明的片芯相似的溶出行為，但對(duì)照片芯(D)的溶出率在不少于30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間后才達(dá)到85％。
同樣，如圖6所示，本發(fā)明的片芯(A)和(B)顯示出良好的溶出率(從試驗(yàn)開(kāi)始后15分鐘內(nèi)溶出率不低于85％)。與之相反，如圖7所示，對(duì)照片芯(C)和(D)在濕氣處理后的溶出與濕氣處理前的溶出相比顯著延遲。
技術(shù)效果由上可知，本發(fā)明能夠提供具有良好的、與市售含氟伐他汀膠囊等效的生物利用度的含氟伐他汀的片劑。一般而言，片劑與膠囊制劑相比其生產(chǎn)更有效率和更經(jīng)濟(jì)。此外，片劑比膠囊劑更受患者歡迎。因此，本發(fā)明使得更經(jīng)濟(jì)和更方便地將氟伐他汀口服施用于人成為可能。
附圖簡(jiǎn)述圖1顯示“Lochol”(含有30mg氟伐他汀的膠囊)(標(biāo)準(zhǔn)制劑)和本發(fā)明的片劑(含有30mg氟伐他汀的片劑)(測(cè)試制劑)的平均溶出曲線(漿法；50轉(zhuǎn)/分；測(cè)試溶液pH1.2，900ml；n＝12)。
圖2顯示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的膠囊)(標(biāo)準(zhǔn)制劑)和本發(fā)明的片劑(含有30mg氟伐他汀的片劑)(測(cè)試制劑)的平均溶出曲線(漿法；50轉(zhuǎn)/分；測(cè)試溶液pH5.5，900ml；n＝12)。
圖3顯示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的膠囊)(標(biāo)準(zhǔn)制劑)和本發(fā)明的片劑(含有30mg氟伐他汀的片劑)(測(cè)試制劑)的平均溶出曲線(漿法；50轉(zhuǎn)/分；測(cè)試溶液pH6.8，900ml；n＝12)。
圖4顯示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的膠囊)(標(biāo)準(zhǔn)制劑)和本發(fā)明的片劑(含有30mg氟伐他汀的片劑)(測(cè)試制劑)的平均溶出曲線(漿法；50轉(zhuǎn)/分；測(cè)試溶液水，900ml；n＝12)。
圖5顯示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的膠囊)(標(biāo)準(zhǔn)制劑)和本發(fā)明的片劑(含有30mg氟伐他汀的片劑)(測(cè)試制劑)的平均溶出曲線(漿法；100轉(zhuǎn)/分；測(cè)試溶液pH5.5，900ml；n＝12)。
圖6是顯示按照實(shí)施例1(1)和(2)制備的本發(fā)明的片芯的溶出試驗(yàn)結(jié)果圖(濕氣處理之前和之后)。
圖7是顯示按照實(shí)施例1(1)和(2)制備的對(duì)照片芯的溶出試驗(yàn)結(jié)果圖(濕氣處理之前和之后)。
權(quán)利要求
1.含有氟伐他汀的片劑，其特征在于該片劑包含作為崩解劑的羧甲纖維素鈣。
2.權(quán)利要求1的片劑，其包含能夠使所述片劑的水溶液或分散體的pH最小為8的可藥用堿性介質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中的堿性介質(zhì)為碳酸鹽。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的片劑，其包含作為稀釋劑的結(jié)晶纖維素。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的片劑，其具有應(yīng)用其上的包衣。
6.權(quán)利要求1-5的氟伐他汀片劑，包含氟伐他汀鈉約31.59(mg)沉淀碳酸鈣約42.00(mg)碳酸氫鈉 約19.800(mg)結(jié)晶纖維素約36.540(mg)羧甲纖維素鈣 約5.400(mg)。
7.權(quán)利要求1-6的氟伐他汀片劑，包含氟伐他汀鈉約31.59(mg)沉淀碳酸鈣約42.00(mg)碳酸氫鈉 約19.800(mg)結(jié)晶纖維素約36.540(mg)羧甲纖維素鈣 約5.400(mg)滑石粉約2.55(mg)硬脂酸鎂 約0.96(mg)。
8.權(quán)利要求1-5的氟伐他汀片劑，包含氟伐他汀鈉 約21.06(mg)沉淀碳酸鈣 約22.00(mg)碳酸氫鈉約28.00(mg)結(jié)晶纖維素約40.60(mg)羧甲纖維素鈣約6.00(mg)滑石粉 約1.70(mg)硬脂酸鎂約0.64(mg)羥丙基甲基纖維素2910約6.15(mg)聚乙二醇6000約0.75(mg)二氧化鈦約1.05(mg)滑石粉 約0.90(mg)黃氧化鐵約0.15(mg)。
9.權(quán)利要求1-5的氟伐他汀片劑，包含片芯 氟伐他汀鈉約10.53(mg)沉淀碳酸鈣約11.00(mg)碳酸氫鈉 約14.00(mg)結(jié)晶纖維素約20.30(mg)羧甲纖維素鈣 約3.00(mg)滑石粉約0.85(mg)硬脂酸鎂 約0.32(mg)包衣膜 羥丙基甲基纖維素2910約4.10(mg)聚乙二醇6000約0.50(mg)二氧化鈦約0.70(mg)滑石粉 約0.60(mg)黃氧化鐵約0.10(mg)。
10.權(quán)利要求1-9的氟伐他汀片劑，其特征在于該片劑的崩解時(shí)間為10至30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有氟伐他汀的片劑，特別涉及崩解特性極好且生物利用度高的含有氟伐他汀的片劑。該含有氟伐他汀的片劑的特征在于包含作為崩解劑的羧甲纖維素鈣。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1809342SQ200480017403
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者上原友之, 田口謙治, 北岡見(jiàn)一 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司