專利名稱：性器官腫瘤的靶向化學療法的制作方法
技術領域：
當前發(fā)明涉及在雌激素和抗雌激素基礎上的適合用于抑制腫瘤的化學療法的新型化合物，它們的制備方法以及它們在疾病治療時的用途，特別是針對癌癥。
背景技術：
健康的細胞，癌癥細胞和性器官的轉移細胞含有雌激素受體(＝胞質蛋白)，參見“The nuclear receptor ligand-binding domainstructures andfunction”in Curr.Opin.Cell Biol.10，384-391(1998)。性激素的OH基團具有與雌激素受體結合的能力，因此，自然的和合成的女性性激素(雌激素)和它們的拮抗物(抗雌激素)對性器官的組織具有親合力(乳房，子宮，卵巢，前列腺)。
雌激素受體特別強烈地積累在性器官腫瘤的癌癥細胞，例如是在乳房腫瘤和它們的轉移，(E.v.Angerer，The estrogen receptor as a target forrational drug design，pages 5，49 and 137，Springer-Verlag，Heidelberg 1995)。之前人們就已試圖由聯結把雌激素受體作為活化劑的靶，例如，自然的女性性激素雌二醇或者合成的激素二乙基己烯雌酚和一個活化基團，比如帶失氮作用的基團，并且希望，以雌激素為基礎的分子能夠把活化基團帶入腫瘤并接著能夠摧毀腫瘤(G.Leclercq，Breast Cancer-Experimental andClinical Aspects，287-293，Pergamon，Oxford 1980；H.Hamacher，PotentielleAntineoplastika III，Arch.Pharm.311，184-195，Verlag Chemie，Weinheim1978)。然而，所有的這一類嘗試都失敗了(E.v.Angerer，loc.Cit.，155)。
為了抑制人體性器官腫瘤的活化劑的發(fā)展，人們需要一個跟人體腫瘤非常相似的動物模型，以實現真正顯著的測試結果。已知的“哈金斯腫瘤“(C.Huggins et al.，Rapid induction of mammary carcinoma in the rat andthe influence of hormones，J.Exper.Med.109，25(1959))能夠簡單的產生和對抗，例如通過內分泌操縱和普通的化學療法(比如和癌得星＝環(huán)磷酰胺一水合物)。相反，通過對二氨基聯苯在雌性Wistar大鼠上產生的腫瘤需要更長的誘導時間并且(類似人體的乳房腫瘤)只有高達大約50％是依賴激素的；它們(類似人體的乳房腫瘤)并不能有效的受到化學療法以及其它當今技術中治療方法的影響。因此，我們在Wistar大鼠中找到了預期的合適的動物模型，它們帶有由對二氨基聯苯誘導出的乳房腫瘤。
現在令人驚訝的發(fā)現是，將二烷基三氮烯基團支撐的雌激素和抗雌激素運用于患有乳房腫瘤的大鼠后引起它們的再生。直接選擇性地針對乳房腫瘤組織的治療并不引起在當今技術中已知的副作用，譬如損害骨髓和腸上皮膜。雖然二烷基苯基三氮烯已知為常規(guī)的不選擇性的抑制細胞物；參見Proc.Soc.Exper.Biol.Med.90，484(1955)；但是類似于烷化劑(和癌得星)它們無選擇的干涉所有體細胞的繁殖。
此外，4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三亞乙基四胺-17-酮已知為氟化合物(由三氮烯基調換為氟)制備的中間產物；參見J.Org.Chem.46(12)，2520-2528(1981)。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的物體是雌激素和抗雌激素，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，除了4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三亞乙基四胺-17-酮。
在本發(fā)明意義上所用的術語“雌激素”和“抗雌激素”包括自然的和合成的雌激素以及抗雌激素活性化合物。作為雌激素和抗雌激素活性化合物，分別地，它們與二烷基三氮烯基團的取代產生根據發(fā)明的化合物，基本上所有的化合物適合于“受體占有率”，它是如下文中所描述的與10mg/l測試物在“在雌激素受體上抑制6，7-二氚-雌二醇的競爭抑制的證據”中得到的，其值最高為0.9，更佳的最高值為0.7，特別更佳的最高值為0.3。
在本發(fā)明意義上所用的術語“核心取代”涉及一個或多個雌激素和抗雌激素基本化合物的芳香族環(huán)。
不跟某一特定的理論相結合，根據發(fā)明的成功也許可以在當今條件下解釋如下三氮烯基團顯然可以如同OH基團與雌激素受體相結合。為了將有效基團帶到靶，也就是說腫瘤組織，雌激素和抗雌激素分子的一部分被作為載體使用，這給予了根據發(fā)明的化合物類似激素的特異性。在癌癥細胞中，有效基團引起癌癥細胞的溶癌作用。
根據發(fā)明的化合物可以通過引入特定基團而被給予某些預期特征；例如化和物的水溶性程度可以在非常廣的范圍內通過引入親水基團如預期的控制。根據發(fā)明的堿鹽或者銨鹽化合物帶親水基團是容易溶解在水中的。
帶親水基團的根據發(fā)明的化合物的一個優(yōu)勢是，與雌激素受體相比，它們可以在腫瘤細胞中過量積累到治療所需要的量，而且多余的量可以迅速地從體內排出。由此，毒性的副作用被減到最小。
由于根據發(fā)明的化合物的類似激素的特異性相對少的量是需要的。
根據發(fā)明雌激素和抗雌激素衍生物作為載體，可以例如從化學團體類固醇，1，2-二苯乙烯，己雌酚，苯基-1，2-二(2，6-二氯-苯基)-1，2-二(乙烯氨基乙烷)，三苯基乙烯，苯基苯并呋喃，苯基苯并噻吩，特別是在位置3被苯甲?；鶊F取代的，4，5-二-苯基-咪唑，2，3-二芳基哌嗪和4，5-二-苯基-2-咪唑啉中使用。某些典型的載體類型會在下文中討論。
根據發(fā)明的化合物包括例如類固醇三氮烯，其通式為
其中R1是氫，N＝N-NR7AR7B，O(CR8R9)nCO2H，CO2H或者SO3H，R2是OH，OCH3，N＝N-NR7AR7B或者O(CR8R9)nCO2H，R3是氫，N＝N-NR7AR7B，O(CR8R9)nCO2H，CO2H或者SO3H，R4和R6是相互獨立的氫，O(CR8R9)nCO2H，(CR8R9)nCO2H或者C6H4OCH2CO2H以及R4此外是(CH2)10CON(C1-C4-烷基)2，R5是氫或者OH，R7A和R7B是相互獨立的烷基，R8和R9是相互獨立的氫，甲基，乙基，X是CO，CHOH或者C(OH)-C≡CH和n是1到10之間的一個正整數條件是，從R1到R3只有一個殘基代表N＝N-NR7AR7B，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
這個類固醇三氮烯I可以例如通過氨基酸衍生物的重氮化作用獲得，其通式為 其中從R1到R3中的一個殘基代表NH2，余下的標記R1到R6和X具有通式I的圖例中給出的含義，或者它們的鹽以及通過反應合成的重氮鹽，其通式為[R-N2]+Y-(III)
其中R是通式II，其中從R1到R3中的一個殘基代表(N2)+，其它的變量具有通式II的圖例中給出的含義，Y-是酸陰離子，和二烷基胺以及在必要時通過脫酸從已經獲得的鹽中得到。
將例如2-氨基-3-羧基甲氧基-雌二醇作為起始原料使用，那么反應可用如下圖解通式1舉例說明 被作為起始原料使用的氨基類固醇是已知的或者可以由類似于已知的制備方法配制。
氨基類固醇II的例子包括例如1-氨基-3-氧化乙酸-雌二醇，2-氨基-3-氧化乙酸-雌二醇，4-氨基-3-氧化乙酸-雌二醇，1-氨基-3-氧化乙酸-雌激素酮，2-氨基-3-氧化乙酸-雌激素酮，4-氨基-3-氧化乙酸-雌激素酮，1-氨基-3-甲氧基-雌二醇，2-氨基-3-甲氧基-雌二醇，4-氨基-3-甲氧基-雌二醇，1-氨基-3-甲氧基-雌激素酮，2-氨基-3-甲氧基-雌激素酮，4-氨基-3-甲氧基-雌激素酮，1-氨基-3-氧化乙酸-雌激素三醇，2-氨基-3-氧化乙酸-雌激素三醇，4-氨基-3-氧化乙酸-雌激素三醇，1-氨基-3-氧化乙酸-乙炔基-雌二醇，2-氨基-3-氧化乙酸-乙炔基-雌二醇，4-氨基-3-氧化乙酸-乙炔基-雌二醇，2-氨基-4-磺酸基-雌二醇，4-氨基-2-磺酸基-雌二醇，2-氨基-4-磺酸基-雌激素酮和4-氨基-2-磺酸基-雌激素酮。
將雌激素酮中的OH基團替換為三氮烯基團(參見實例11)，可以得到一個有效力的癌癥化學療法，它在低劑量時就顯示了非常好的抑制大鼠乳房癌的效果。由此可以推斷，三氮烯基團可以令人驚訝的在雌激素受體上作為附著基團替換重要的OH基團。如果要將OH基團(或者它們的醚)的最高結合特性在雌激素受體上為抵抗腫瘤的效果所使用，那么三氮烯基團會根據發(fā)明優(yōu)先引入位置2或者4。
如上文中已經提到的，這可能是所希望的，為了提高水溶性可以給于根據發(fā)明的化合物親水基團?；撬猁}基團和羧基化基團以及支撐此類基團的C1-C6殘基優(yōu)先作為親水基團。即使如果有許多位置在一個附加取代中是在值得考慮的范圍內，芳香族環(huán)的取代可以特別容易的進行-例如通過核心磺化或者酚羥基基團的醚化。
關于取代的位置，根據知識，雌激素酮，雌二醇或者乙炔基雌二醇具有強大的 對雌激素受體的親合力，即使是大的取代物占據了位置2，4，7和11(P.W.Jungblut et al.，Hormon-Rezeptoren，Kolloquium der Gesellschaft fürphysiologische Chemie vom 05.-08.04.1967in Mosbach/Baden；M.Grlich，Arch.Geschwulstforschung 37/2，161-170(1971))可以作為準則。因此，這些位置也會被優(yōu)先取代。
舉例來說，在位置3是一個羧基烷氧基團，例如一個羧基甲氧基基團可以設置作為溶解基團[(前體藥物)作為鹽]。如果三氮烯基團位于位置2或者4中的一個，那么在第二個位置上(4或者2)可以支撐一個溶解基團，比如一個羧基烷氧基團的鹽或者一個磺酸基團的鹽。位置7和11可以為進一步的取代所使用，也可以支撐例如附加的溶解基團(譬如羧基烷氧基團)；由此，這個可能性是存在的，在必要時通過引入取代物來完成預期的選擇性。
化合物，當它們的酚的OH基團醚化時可用作前體藥物，也就是說，可以期待，在雌激素受體上的附著通過在位置3的羧基甲氧基基團而保留；參見例如炔雌醇甲醚，參見E.Mutschler，Arzneimittelwirkungen，Lehrbuchder Pharmakologie und Toxikologie，page 368，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，Stuttgart 1997。因為在化學療法的制備中，在當前情況只有活化劑結合雌激素受體是重要的，所以載體是雌激素或者抗雌激素并不重要。
雌激素類固醇是典型的抑制乳房癌的高特異性和高效力的活化劑，它與雌激素受體最優(yōu)性結合，可以由雌激素通過引入二烷基三氮烯基團合成。由此可進一步假定，這類活化劑有效力的抑制所有的含雌激素受體的性器官(子宮，卵巢，前列腺)的癌癥，因為它們結合雌激素受體。
1，2-二苯乙烯從1，2-二苯乙烯，二乙基己烯雌酚和己雌酚衍生的癌癥化學療法更進一步的根據發(fā)明的化合物是例如順式-和反式-1，2-二苯乙烯以及己雌酚，其通式為 其中R是氫，甲基或者乙基，R1是氫，氯，甲基，乙基，CH2CO2H，CH(CH3)CO2H，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者SO3H，R2是OH，OCH3，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者N＝N-NR7AR7B，
R3是氫，氯，優(yōu)先在位置6，或者N＝N-NR7AR7B，R4是氫，甲基，乙基，CH2CO2H或者CH(CH3)CO2H和R7A和R7B是相互獨立的烷基條件是，R2或者R3代表N＝N-NR7AR7B，以及虛線表示，化合物不僅包括乙烷衍生物而且包括乙烯衍生物，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
這個化合物VI可以例如通過氨基酸衍生物的重氮化作用獲得，其通式為 其中R3是氫或者NH2以及R4是氫，甲基，乙基，CH2CO2H或者CH(CH3)CO2H，條件是R2或者R3代表NH2，以及R，R1，R2，R7A，R7B和虛線具有通式VI的圖例中給出的含義，或者它們的鹽和通過反應合成的重氮鹽，其通式為[R5-N2]+Y-(VIII)其中R5是通式VII，其中兩個殘基R2和R3中的一個是(N2)+，分別地，其它的變量具有通式VII的圖例中給出的含義，Y-是酸陰離子，和二烷基胺以及在必要時通過脫酸從已經獲得的鹽中得到。
將例如3，3’-二氨基-二乙基己烯雌酚(H.Hamacher，PotentielleAntineoplastika III，Arch.Pharm.311，184-195，Weinheim 1978)作為起始原料使用，那么反應可由如下圖解通式2舉例說明 通過進一步的3，3’-二-(二烷基三氮烯基)-二乙基己烯雌酚和1或者2個烷化劑相等物的反應，其通式為R6-Y (XI)其中R6是C1-C3-烷基，CH2CO2CH3或者CH(CH3)CO2CH3以及Y是烷化劑的一個分裂基團相應的烷基化產物可以獲得；參見下文的圖解通式3 如果以上圖解通式3中的R6是例如CH2CO2CH3，那么二鈉鹽可以從二酯通過堿性水解獲得，例如與NaOH(圖解通式4)
其它的根據發(fā)明的化合物是例如三苯基乙烯衍生物，其通式為 其中R是氫，氯，氯甲烷或乙基，R1是OCH2CO2H或者OCH(CH3)CO2H，R2和R4是相互獨立的氫，SO3H或者N＝N-NR7AR7B，R3和R5是相互獨立的氫，OH，OCH3，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者N＝N-NR7AR7B以及R7A和R7B是相互獨立的烷基條件是，從R2到R5只有一個殘基代表N＝N-NR7AR7B，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
根據發(fā)明的化合物XVI可以例如通過氨基酸衍生物的重氮化作用獲得，其通式為
其中R2和R4是相互獨立的氫，NH2或者SO3H，R3和R5是相互獨立的氫，NH2，OH，OCH3，OCH2CO2H或者OCH(CH3)CO2H以及R和R1具有通式XVI的圖例中給出的含義，條件是，從R2到R5只有一個殘基代表NH2，或者它們的鹽和通過反應合成的重氮鹽，其通式為[R6-N2]+Y-(XVII)其中R6代表通式XVIa，其中R2到R5中的一個殘基是(N2)+以及其它的變量具通式XVIa的圖例中給出的含義，Y-代表酸陰離子，和二烷基胺以及在必要時通過脫酸從已經獲得的鹽中得到。
將例如氨基酸化合物XVIII作為起始原料使用，那么反應可用如下圖解通式5舉例說明
通過甲基酯XIX的堿性水解，鈉鹽XX可以根據反應圖解6獲得 典型方式顯示，以上的癌癥化學療法可以從任意親雌激素的化合物通過引入三氮烯基團制備，例如 Tr＝N＝N-NR7AR7Bsb＝-CH2CO2Na，-CH(CH3)CO2Na箭頭顯示三氮烯基團(Tr)和溶解基團(sb)的優(yōu)先位置。
因此，更進一步的發(fā)明物體是雌激素和抗雌激素的制備方法，它們的每個分子至少與一個二烷基三氮烯基團核心取代，在其上至少一個二烷基三氮烯取代物被引入雌激素和抗雌激素活性化合物的一個或多個芳香族環(huán)中，但是4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三亞乙基四胺-17-酮的制備除外。
在發(fā)明的范疇內生理學上合格的鹽優(yōu)先作為鹽。
生理學上合格的鹽，化合物I，II，VI，VII，XVI和XVIa的生理學上合格的鹽優(yōu)先，包括普通的堿基鹽，例如堿性的金屬鹽(譬如鈉鹽和鉀鹽)，土地堿基鹽(譬如鈣鹽和鎂鹽)以及銨鹽，它們是由氨或者帶1到16個C原子的有機胺衍生而來的，例如乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙基二異丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三羥甲基氨基甲烷-羥基胺，二環(huán)己基胺，二甲基氨基乙醇，普魯卡因，二苯甲基胺，N-甲基嗎啉，二氫基松香基胺，精氨酸，賴氨酸，乙烯二胺和甲基哌啶。
在發(fā)明的范疇內這種形式的化合物被稱為溶劑化物，它們通過協調在固體狀態(tài)或者液體狀態(tài)時與溶劑分子形成一個絡合物。氫氧化物是溶劑化物的一個特殊形式，它們的協調是與水發(fā)生的。烷基本身和在二烷基胺和羧基烷氧基中的“烷基”和“烷”代表一個直線的或分支的烷基殘基，通常帶1到6，1到4或者1到3個碳原子，例如為甲基，乙基，n-丙基，異丙基，支鏈烴式-丁基，n-戊基，n-己基。
重氮化作用是已知的；參見例如Organikum，10.Ed.，VEB DeutscherVerlag der Wissenschaften，Berlin 1971，580-600。
酸陰離子在發(fā)明的范疇內特別是礦物酸，羧酸和磺酸的陰離子，例如鹽酸，氫溴酸，硫磺酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯并磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，2-羥基丙酸，2，3-二羥基丁二酸，羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙烷三羥酸，反式丁烯二酸，順式丁烯二酸和苯甲酸的鹽。
烷化劑的分裂基團在發(fā)明的范疇內包括比如氯，溴化物和硫酸鹽。
更進一步的發(fā)明物體是雌激素和抗雌激素，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，用于治療疾病。
更進一步的發(fā)明物體是雌激素和抗雌激素的用途，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，用于抑制人體和動物的性器官腫瘤。
更進一步的發(fā)明物體是對抗人體和動物的性器官腫瘤的方法，通過應用足夠量的雌激素和抗雌激素組的至少一個化合物，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代。
更進一步的發(fā)明物體是雌激素和抗雌激素的用途，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，用于制備抑制人體和動物的性器官腫瘤的藥物。
更進一步的發(fā)明物體是包含雌激素和抗雌激素組的至少一個化合物的藥物，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，在必要時和一個或者多個藥理學上合格的佐劑或底物一起，以及它們的對上文中的提到的目的的用途。
根據發(fā)明的化合物可以是全身和/或局部有效力的。為了這個目的它們可以通過合適的方式應用，例如通過口的，腸胃外的，肺的，鼻的，舌下的，舌的，口腔的，直腸的，經皮的，結膜的，耳的方式或者作為植入物。
對于這些應用方式活化劑可以在合適的形式下給予。
適合于口服的是那些已知的應用形式，它們迅速地和/或在改良的給藥方式下輸送活化劑，例如片劑(沒有包衣以及有包衣的片劑，譬如片劑或者含有抑制胃液的包衣的有包衣的片劑)，膠囊，糖衣藥丸，顆粒，丸劑，粉末，乳狀液，懸浮液，溶液和氣霧劑。
腸胃外應用的執(zhí)行可以避免再吸收步驟(通過靜脈內的，動脈內的，心臟內的，脊柱內的或腔內的方式)或者包含再吸收步驟(通過肌肉內的，皮下的，皮內的，經皮膚的，或者腹膜內的方式)。適合于腸胃外應用的應用形式是，例如，注射和輸注模式以溶液，懸浮液，乳狀液，凍干物和無菌粉末的形式。
適合于其它的應用方式的形式是，例如，吸入藥物模式(例如，粉末吸入器，噴霧器)，滴鼻劑/液，噴霧；通過舌的，舌下的或者口腔的方式應用的片劑或者膠囊，栓劑，耳朵和眼睛制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗劑，攪拌混合物)，親脂的懸浮液，軟膏，乳膏，乳，糊劑，分散粉末或植入物。
活化劑可以在已知的方式下被轉化為提到的應用形式。它們可以通過使用惰性的，無毒性的，藥學上合適的佐劑來完成。其中包括的是，例如，基質(譬如微晶的纖維素)，溶劑(譬如液態(tài)的聚乙烯二醇)，乳化劑(譬如十二烷基硫酸鈉)，分散劑(譬如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和自然的生物聚合物(譬如白蛋白)，安定劑(譬如抗氧化劑例如抗壞血酸)，著色劑(譬如無機色素例如氧化鐵)或者調味的和/或有氣味的制劑。
通常推薦的給予的量在腸胃外應用的情況下數量是大約1到20mg/kg，優(yōu)先大約2.5到10mg/kg體重，使達到有效的效果。在口服的情況下數量是大約1到70mg/kg，優(yōu)先大約1到30mg/kg體重。
然而它可能被要求，在必要時，偏離提到的數量，而依照體重，運用方式，對活化劑的個體反應，配方類型和進行應用的時間點或者時間范圍。因此，在某些情況下可能已經足夠了，使用少于上文中提到的最少量，然而在另一些情況下必須超過提到的最高量。在大劑量運用的情況下推薦在一天中將劑量分配為若干獨立劑量。
試驗腫瘤的產生20個雌性Wistar大鼠用對二氨基聯苯處理。第一次對二氨基聯苯的劑量是150mg/kg；然后劑量降低到每周100mg/kg。接著劑量為每75mg/kg在間隔14天內。從中得出的總劑量為1.225mg/kg。
總共產生了29個乳房癌。經對二氨基聯苯處理過的Wistar大鼠的平均壽命為325天。
在第一個腫瘤(大約0.5g)產生后對二氨基聯苯的應用停止。接著乳房癌增長相對地快。腫瘤的大小是通過觸覺確定的；有經驗的實驗員可以確定精確到0.1g。大于0.5g的腫瘤被用于試驗。
在雌激素受體上通過根據發(fā)明的化合物抑制6，7-二氚-雌二醇的競爭抑制的證據在試驗中使用的6，7-二氚-雌二醇具有0.5Ci/mmol的特異活性。
0.7mm厚和0.5cm2面積的組織樣品是從大鼠的子宮癌和乳房癌組織通過組織刀具制備的。腫瘤為組織樣品應有的最低重量為1.5g。
處理過的組織樣品從子宮癌和乳房癌獲得的組織樣品被處理在生理鹽水溶液中，其濃度分別為5，10，15，20，35和50mg/l根據發(fā)明的化合物。接著所有的組織樣品被洗滌并且再一次培養(yǎng)在生理鹽水溶液中一個小時，其中包含10-9Mol/l 6，7-二氚-雌二醇＝生理濃度。
對照組織樣品如上，但未經處理，在生理鹽水溶液中培養(yǎng)一個小時。
在培養(yǎng)后所有的組織樣品被洗滌并放置在4％甲醛溶液里。接著它們被干燥，稱重和燒。灰溶解在閃爍液體中并且活性是在液體閃爍計數器中確定的。燈閃光的次數是每mg灰干物質在確定的時間范圍內合并的6，7-二氚-雌二醇量的度量并且因此是那些通過根據發(fā)明的化合物被替代的雌激素受體的量的間接度量。從根據發(fā)明處理過的大鼠中得到的燈閃光的次數和從未被處理過的大鼠中得到的燈閃光的次數的比率對于此發(fā)明的目的來說被稱為“受體占用率“(意義被雌二醇占用)。因此，可以說比率越小，根據發(fā)明的化合物占用雌激素受體越強；在試驗中使用的雌二醇只能占用未被占用的受體(被根據發(fā)明的化合物)。
在被檢查過的組織中是自然的，每個組織樣品的雌激素受體的量在一定的范圍內有起伏。因而，比如乳房癌的鄰近組織樣品的雌激素受體的量(由于腫瘤組織的不同的密度)可能不同。因此推薦每次檢查三個樣品并計算平均值。
如果被選作試驗的根據發(fā)明的化合物的量相對較多，那么可被根據發(fā)明的化合物占用的受體在第一次給量就已經被占用，增值不再表示顯著的效果。
根據發(fā)明的化合物抑制乳房腫瘤細胞的細胞毒素效果的定性根據通過這個胸腺嘧啶試驗腫瘤的生長可以容易地檢查如果沒有進一步的胸腺嘧啶合并入細胞，那么腫瘤的生長停止了。
未被處理過的和被根據發(fā)明的化合物處理過的大鼠被喂氚標記的胸腺嘧啶。
放射自顯影照片顯示在未被處理過的對照組的腫瘤組織中有許多標記過的細胞。通過氚標記的細胞可由許多黑色的點在放射自顯影照片上識別(強烈的銀色沉淀在照片板上)。這些點是腫瘤細胞快速增長的標志和合并的核苷胸腺嘧啶連接在那里的標志。
在大鼠被根據發(fā)明的化合物處理過的情況下小的腫瘤慢慢消失，當在大的腫瘤的情況下發(fā)生壞死。
患有乳房癌的大鼠，在20天內由根據發(fā)明的化合物20mg/kg每天處理，在喂氚標記的胸腺嘧啶后乳房癌在放射自顯影照片上不再顯示進一步的胸腺嘧啶的合并，也就是說，腫瘤細胞的生長至少停止了。
具體實施例方式
除非另外指出，在下文例子中給出的百分率是體重百分率；部分是體重部分。溶劑比率，稀釋比率和液體/液體溶劑的給出濃度參考各個例子中的體積。
實例起始原料制備的實例(用“A”標記)和制備實例所有的制品都用薄層層析檢查純度(硅石60 F 254，Merck，Darmstadt)。所有的我們自己準備的起始材料和所有的根據發(fā)明的化合物都被紀錄NMR-波譜；它們和假設的結構相匹配。
I.類固醇進行的反應的反應圖解

作為起始原料使用的硝化雌激素酮，雌二醇和從中制備的氨基酸化合物是已知的或者可以由類似已知的方法制備(參見St.Kraychy，Am.Soc.81，1702(1959))。
實例A12-和4-硝基雌激素酮的制備 在40g雌激素酮在1000ml純乙酸中構成的溶液中在35到40℃時攪拌下逐滴地慢慢加入16.48ml濃縮的硝酸。溶液被攪拌24小時。4-硝基雌激素酮沉淀為淡黃色的結晶，被吸附萃取和從乙醇中再結晶。
產出9g 4-硝基雌激素酮；熔點270℃。
濾出液與4000ml水混合，沉淀的半成品被吸附萃取和干燥(產出45g)。凈化的執(zhí)行是通過含鋁氧化物的柱層析法(Woelm公司)，AKT.St.I酸。半成品在300ml苯中熱熔(最多15g)并用移液管慢慢的加入到準備好的玻璃柱(高120cm，直徑4.5cm)。接著在DC控制下用苯洗脫。溶液被縮減并且剩余的2-硝基雌激素酮被分離。
產出(從3個玻璃柱)25g 2-硝基雌激素酮；熔點180℃。
實例A22-硝基-3-甲氧基雌激素酮 在由從實例A1得到的16g 2-硝基雌激素酮，750ml乙醇和750ml 10％氫氧化鉀的水溶液組成的溶液中于35℃在6個小時內在氮保護氣氛中逐滴加入480ml二甲基硫酸鹽。同時會保證溶液保持堿性；在必要時逐滴加入45％氫氧化鉀的水溶液。溶液被一直攪拌直到保持淡黃色和堿性。接著溶液被冷卻到大約5℃，沉淀物被吸附萃取并用稀釋的氫氧化鉀的水溶液和水洗滌，干燥和從乙醇/甲苯(1∶1)中再結晶。
產出15.7g；熔點154℃。
實例A33-甲氧基-4-硝基雌激素酮 由從實例A1得到的化合物可根據實例A2制備出標題中的化合物。
產出2.1g；熔點259℃。
實例A42-氨基-3-甲氧基雌激素酮 由從實例A2得到的5g 2-硝基-3-甲氧基雌激素酮，4g硫代硫酸鈉，800ml丙酮和160ml 0.5N氫氧化鈉組成的溶液被逆流加熱35分鐘，加入3.2g硫代硫酸鈉在160ml 0.5N氫氧化鈉中構成的溶液，合成的溶液被逆流加熱50分鐘。接著加入400ml水并且丙酮在減壓下被排除。得到的懸浮液被冷卻，結晶被吸附萃取，用水洗滌，干燥和從甲醇中再結晶。
產出4.2g；熔點155℃。
實例A53-甲氧基-4-氨基雌激素酮 由從實例A3得到的化合物可根據實例A4制備出標題中的化合物。
產出0.6g；熔點183℃。
實例A62-氨基-3-甲氧基雌激素
由從實例A4得到的1g 2-氨基-3-甲氧基雌激素酮，200ml甲醇和0.44g硼氫化鈉組成的混合物在40到50℃在DC控制下攪拌至完全反應(14小時)。接著加入4ml純乙酸并且甲醇在減壓下被排除。殘余物被熱溶解在稀鹽酸中，標題中的化合物用氫氧化鈉沉淀，懸浮液被冷卻，沉淀物被吸附萃取和干燥。
產出0.6g；熔點160℃。
實例A73-甲氧基-3-氨基雌激素 由從實例A5得到的化合物可根據實例A6制備出標題中的化合物。
產出0.4g；熔點176℃。
實例82-(1，1-二甲基三氮烯基)-3-甲氧基雌激素酮 在0到4℃0.55g亞硝酸鈉在3ml水中構成的溶液被逐滴加入由從實例A4得到的2.3g 2-氨基-3-甲氧基雌激素酮，160ml水和1.2ml濃縮(37％)鹽酸組成的溶液。接著獲得的重氮鹽溶液在0到4℃被迅速地轉移到由從0.95g碳酸鈉，1ml 40％水的二甲胺溶液和40ml水組成的溶液。在一個小時的攪拌時間之后固體物被吸附萃取，干燥和從少量甲苯中再結晶。
產出1.5g；熔點168℃。
實例93-甲氧基-4-(1，1-二甲基三氮烯基)-雌激素酮 由從實例A5得到的化合物可根據實例8制備出標題中的化合物。
產出1.5g；熔點142℃。
實例102-(1，1-二甲基三氮烯基)-3-甲氧基雌激素 由從實例A6得到的化合物可根據實例8制備出標題中的化合物。
產出3g；熔點135℃。
實例113-(1，1-二甲基三氮烯基)-雌激素酮
在由2.7g 3-氨基雌激素酮，40ml水和2ml濃縮鹽酸(37％)組成的溶液中在0到4℃逐滴加入由0.7g亞硝酸鈉和10ml水組成的溶液。接著獲得的重氮鹽溶液被轉移到由1.2g碳酸鈉，1.2ml 40％二甲胺的水溶液和20ml水組成的溶液。在一個小時的攪拌時間之后標題中的化合物被吸附萃取，干燥和從少量石油醚中再結晶。
產出2g；熔點168℃。
實例123-(1，1-二甲基三氮烯基)-雌激素 在由從實例11得到的1g 3-(1，1-二甲基三氮烯基)-雌激素酮在200ml甲醇中構成的溶液中加入0.44g氧化硼鈉。溶液在40到50℃在DC控制下攪拌至完全反應(14小時)。接著加入4ml純乙酸并且甲醇在減壓下被排除。殘余物在水中捻成細粉，標題中的化合物被吸附萃取和干燥。
產出1g；熔點138℃。
II.1，2-二苯乙烯實例中的1，2-二苯乙烯通過Wittig烯烴反應制備(G.Wittig，Angew.Chem.68，505)。
在通過Wittig烯烴反應合成硝基-1，2-二苯乙烯時第一次發(fā)現，如果對位取代苯甲醛調換為鄰位取代苯甲醛，Wittig烯烴反應產出增加的順式1，2-二苯乙烯部分。如果乙基乙酸鹽基團位于乙醛基團的鄰位，那么合成100％順式1，2-二苯乙烯。
順式部分明顯依賴于乙醛的苯核心的取代的類型和大小。
作為起始原料使用的化合物是已知的或者可以用類似于已知的方法制備。
進行的反應的反應圖解 R＝CH2CO2C2H5，CH(CH3)CO2C2H5
R＝CH2CO2C2H5；R1＝CH2CO2Me；Me＝H，Na，C2H5oder HN(CH2CH2OH)3實例A13(4-硝基苯甲基)-三苯基氯化磷[O2N-C6H4-CH2-P+Ph3]Cl-由263g(1mol)三苯基瞵，172g(1mol)4-硝基苯甲基氯化物和甲苯組成的溶液在沸騰溫度攪拌15個小時。反應的混合物被冷卻，結晶被吸附萃取和用甲苯洗滌。
產出344g；熔點280℃。
實例A14(2-甲酸基苯氧基)-乙基乙酸鹽
在50℃在攪拌下將167g(1mol)溴基乙基乙酸鹽逐滴加入由122g(1mol)2-羥基苯甲醛，1mol甲醇鈉(在甲醇溶液里)和1.51乙腈組成的溶液，并且溶液在70℃被攪拌7個小時。接著反應溶液被轉移入21冰水。分離出的油是用500ml二氯甲烷萃取的，有機相通過硫酸鈉干燥并且二氯甲烷通過真空排除。剩下的油結晶。
產出180g；熔點48℃。
實例A15(4-甲酸基苯氧基)-乙基乙酸鹽 化合物可以根據實例A14從4-羥基苯甲醛制備。
產出195g；熔點43℃。
實例A16{2-[(Z)-2-(4-硝基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 在0到5℃由從實例A13得到的218g磷鹽和0.5mol甲醇鈉溶液被同時的按份加入(在各自的脫色作用后)由從實例A14得到的104g(0.5mol)乙醛和750ml乙醇組成溶液。在反應溶液的脫色作用之后，從不溶物中分離。濾出液不含溶劑并且殘余物在400ml磷-反式-(二甲基酰胺)中捻成細粉。在0℃三苯基瞵化物從溶液中沉淀出，被吸附萃取。在濾出液中加入21冰水后沉淀出來的油用31苯萃取，溶劑被排除，殘余物與500ml異丙醇攪拌并且在冷卻后結晶產物被吸附萃取。
產出105g純的順式化合物；熔點70℃。
實例A17{2-[(E)-和{2-[(Z)-2-(4-硝基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 E-Form Z-Form在0到5℃由從實例A13得到218g磷鹽的和0.5mol甲醇鈉溶液被同時的按份加入(在各自的脫色作用后)由從實例A15得到的104g(0.5mol)的乙醛和750ml乙醇組成的溶液。在反應溶液的脫色作用之后沉淀的結晶被吸附萃取并且從乙醇中再結晶。這里涉及的是純的反式化合物。
產出51g；熔點118℃。
為了分離順式部分，可以根據實例A16中敘述的進行。
產出48g；熔點59℃。
實例A18鈉-2-[(E)-和-2-[(Z)-2-(4-硝基苯基)-乙烯基]-苯磺酸鹽 E-FormZ-Form在83.2g(0.4mol)鈉-苯甲醛-2-磺酸鹽在500ml乙醇中構成的溶液中加入0.4mol甲醇鈉(在甲醇溶液里)。合成的溶液在0℃在攪拌下逐滴加入由從實例A13得到的173g磷鹽和400ml甲醇組成的溶液。在反應溶液的脫色作用之后溶劑被真空排除，殘余物與300ml水混合并且低溫吸附萃取。固體產物與1l二乙基醚混合，吸附萃取，在空氣中干燥并接著與1.3l硝基甲烷煮沸，從不溶解的殘余物中(反式化合物)吸附萃取。順式化合物在冷卻過程中結晶。
產出順式化合物53g；熔點247℃(從硝基甲烷中)。
產出反式化合物20g；熔點323℃。
實例A19鈉-2-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-苯磺酸鹽 在由從實例A18得到的16g順式硝基化合物在60ml乙醇中構成的溶液中在80℃逐滴加入由17.5g Na2S·9H2O和20ml水組成的溶液并攪拌一個小時。接著溶劑被真空排除并且殘余物從硝基甲烷中再結晶。
產出13g；熔點＞360℃。
實例A202-[(Z)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 16g氯化銨在60ml水中構成的溶液在最高30℃在攪拌下慢慢的逐滴加入由從實例A16得到的65.4g硝基化合物，800ml丙酮和200ml鋅粉組成的混合物。接著溶液被攪拌20個小時。其后鋅被吸附萃取并且用1l丙酮熱洗滌。丙酮溶液被濃縮。殘余物溶解在800ml水和25ml濃縮鹽酸中，并且立刻用乙基乙酸鹽萃取兩次。接著溶液迅速地用氫氧化鈉調節(jié)到弱堿并且立刻再一次用乙基乙酸鹽萃取。有機相通過硫酸鈉干燥，溶劑被真空排除。
產出55g，褐色的油。半成品被進一步加工。
實例A21{2-[(E)-4-(4-氨基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 由從實例A17得到的反式硝基-1，2-二苯乙烯可根據實例A20制備出標題中的化合物。
產出45g，黃色結晶；熔點118℃。
實例A22{2-[(Z)-4-(4-氨基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 由從實例A17得到的順式硝基-1，2-二苯乙烯可根據實例A20制備出標題中的化合物。
產出35g，黃色的油。
實例23[4-((Z)-2-{4-[(1E)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙基乙酸鹽
在由80ml水，600ml乙醇和60ml濃縮鹽酸組成的50℃高溫的混合物中迅速地轉移入從實例A22得到的71g順式氨基-1，2-二苯乙烯；混合物被劇烈地攪拌并且迅速地冷卻到0℃。接著由18g亞硝酸鈉和70ml水組成的溶液被立刻摻合并且在0℃攪拌一個小時。這個溶液接著被迅速地在劇烈地攪拌下在0℃摻合到由80g 40％二甲基胺水溶液，120g碳酸鈉和1l水組成的混合物里。溶液在室溫下攪拌一個小時，反應產物被吸附萃取，干燥并且作為半成品進一步加工。
產出63g。
實例24[4-((E)-2-{4-[(1E)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙基乙酸鹽 由從實例A21得到的0.033mol反式氨基-1，2-二苯乙烯可根據實例23制備出標題中的化合物。
產出7g，熔點113℃。
實例25[2-((E)-2-{4-[(1Z)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙基乙酸鹽 由從實例A20得到的0.2mol順式氨基-1，2-二苯乙烯可根據實例23制備出標題中的化合物。淡黃色的油被作為半成品進一步加工。
產出55g。
實例26鈉-[2-((Z)-2-{4-[(1E)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙酸鹽 在由從實例25得到的35.3g三氮烯基-1，2-二苯乙烯酯和850ml乙醇組成的沸騰的溶液中摻合入50g 10％氫氧化鈉溶液并且逆流進一步加熱20分鐘。接著加入300ml水和350ml飽和的氯化鈉水溶液。標題中的化合物沉淀出來，被吸附萃取，干燥并且從乙腈中再結晶。
產出33g，淺褐色；熔點72℃。
實例27鈉-[4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙酸鹽 在由從實例24得到的35.3g反式三氮烯基-1，2-二苯乙烯酯和850ml乙醇組成的沸騰的溶液中摻合入50g 10％氫氧化鈉溶液并且逆流進一步加熱20分鐘。接著加入300ml水并且沉淀出來的鈉鹽被吸附萃取。
產出30g。
實例28[4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙酸 5g從實例27得到的化合物被熱溶解在由250ml磷酸-反式-(二甲基酰胺)和250ml水組成的混合物中。溶液接著被冷卻到40℃并且被吸附萃取。濾出液被冷卻到30℃并且和60ml純乙酸摻合。在進一步的冷卻過程中立刻加入50ml冰水和30ml純乙酸。在10分鐘后標題中的化合物被吸附萃取。
產出3g；熔點170℃。
實例29三乙醇銨-[4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-乙酸鹽 由從實例28得到的化合物作為10％的水溶液以三乙醇胺鹽的形式遞交給生物檢驗。
實例30鈉-2-((Z)-2-{4-[(1E)-3，3-二甲基-1-三氮烯基)-苯基}-乙烯基)-苯磺酸鹽-二水合物 在由從實例A19得到的15g順式氨基-1，2-二苯乙烯，10ml水和24ml濃縮鹽酸組成的溶液中在0℃逐滴加入由3.5g亞硝酸鈉和5ml水組成的溶液，溶液被攪拌10分鐘并且合成的重氮鹽溶液被迅速地逐滴加入由30g碳酸鈉，60ml水和7g 40％二甲基胺水溶液組成的溶液中。溶液被攪拌40分鐘，結晶的反應產物被吸附萃取并且從乙腈中再結晶。
產出17g。
III.三苯基乙烯衍生物反應圖解
實例A311-[溴基-(4-甲基苯基)-甲基]-4-甲基苯 在由100g二-(4-甲氧基苯基)-甲醇和46g氯化鈣在1.71苯中的構成的懸浮液中引入溴化氫直至飽和。合成的鹽被吸附萃取并且濾出液被縮減。
產出98g。
實例A32[二(4-甲氧基苯基)-甲基]-三苯基溴化磷 由從實例A31得到的溴化物可根據實例A13制備出標題中的化合物。
產出99g。
實例A331-[2，2-二(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-硝基苯
由從實例A32得到的磷鹽和4-硝基苯甲醛可根據實例A17制備出標題中的化合物。
產出14g。
實例A344-[1-(4-羥基苯基)-2-(4-硝基苯基)-乙烯基]-酚 在由從實例A33得到的150g化合物和300ml吡啶組成的混合物中逐滴加入380g濃縮鹽酸。接著反應溶液被加熱到150℃三個小時。然后溶液被倒入21冰水中，用鹽酸調節(jié)到明顯的酸性并且標題中的化合物被吸附萃取，用水洗滌和干燥。
產出110g。
實例A35{4-[1-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯基]-2-(4-硝基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽
由從實例A34得到的酚可根據實例A14制備出標題中的化合物。
產出14g。
實例A36{4-[1-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯基]-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基乙酸鹽 由從實例A35得到的硝基化合物可根據實例A20制備出標題中的化合物。
產出13g。
實例A37二鈉-(4-{2-(4-氨基苯基)-1-[4-(2-環(huán)氧-2-氧代乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙酸鹽 由從實例A35得到的13g酯，20ml水和5.3g氫氧化鉀組成的混合物被逆流加熱5個小時。接著生成的酒精被排除，結晶的殘余物在50ml水中捻成細粉，吸附萃取和干燥。
產出10g。
實例A38二鈉-(4-{2-{4-[(1E)-3，3-二甲基-1-三氮烯基]-苯基}-1-[4-(2-環(huán)氧-2-氧代乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙酸鹽 在由從實例A37得到的10g二鈉鹽，2g氫氧化鈉，1.7g亞硝酸鈉和50ml水組成的混合物中在0到5℃逐滴加入由100ml水，130ml二甲基甲酰胺和16ml濃縮鹽酸組成的溶液。合成的重氮鹽水溶液在0到5℃被加入由23g碳酸鈉，14ml 40％二甲基胺的水溶液和50ml水組成的溶液中。接著混合物被縮減到干燥的狀態(tài)。殘余物被溶解在必要的量的水中并且和100ml飽和的氯化鈉水溶液混合。結晶沉淀的標題中的化合物被吸附萃取和干燥。
產出5.7g。
權利要求
1.雌激素和抗雌激素，它們的每個分子至少被一個二烷基三氮烯基團核心取代，除了4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三亞乙基四胺-17-酮。
2.根據權利要求1所述的雌激素和抗雌激素，其特征在于，這些物質是如下團體的衍生物類固醇，1，2-二苯乙烯，己雌酚，苯基-1，2-二(2，6-二氯-苯基)-1，2-二(乙烯氨基乙烷)，三苯基乙烯，苯基苯并呋喃，苯基苯并噻吩，4，5-二-苯基-咪唑，2，3-二芳基哌嗪和4，5-苯基-2-咪唑啉。
3.根據權利要求1或者2所述的雌激素和抗雌激素的通式為 其中R1是氫，N＝N-NR7AR7B，O(CR8R9)nCO2H，CO2H或者SO3H，R2是OH，OCH3，N＝N-NR7AR7B或者O(CR8R9)nCO2H，R3是氫，N＝N-NR7AR7B，O(CR8R9)nCO2H，CO2H或者SO3H，R4和R6是相互獨立的氫，O(CR8R9)nCO2H，(CR8R9)nCO2H或者C6H4OCH2CO2H以及R4此外是(CH2)10CON(C1-C4-烷基)2，R5是氫或者OH，R7A和R7B是相互獨立的烷基，R8和R9是相互獨立的氫，甲基，或者乙基，X是CO，CHOH或者C(OH)-C≡CH和n是1到10之間的一個正整數條件是，從R1到R3只有一個殘基代表N＝N-NR7AR7B，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
4.根據權利要求1或者2所述的雌激素和抗雌激素的通式為 其中R是氫，甲基或者乙基，R1是氫，氯，甲基，乙基，CH2CO2H，CH(CH3)CO2H，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者SO3H，R2是OH，OCH3，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者N＝N-NR7AR7B，R3是氫，氯，優(yōu)先在位置6，或者N＝N-NR7AR7B，R4是氫，甲基，乙基，CH2CO2H或者CH(CH3)CO2H和R7A和R7B是相互獨立的烷基條件是，R2或者R3代表N＝N-NR7AR7B，以及虛線表示，化合物不僅包括乙烷衍生物而且包括乙烯衍生物，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
5.根據權利要求1或者2所述的雌激素和抗雌激素的通式為 其中R是氫，氯，氯甲烷或乙基，R1是OCH2CO2H或者OCH(CH3)CO2H，R2和R4是相互獨立的氫，SO3H或者N＝N-NR7AR7B，R3和R5是相互獨立的氫，OH，OCH3，OCH2CO2H，OCH(CH3)CO2H或者N＝N-NR7AR7B以及R7A和R7B是相互獨立的烷基條件是，從R2到R5只有一個殘基代表N＝N-NR7AR7B，和它們的鹽，溶劑化物以及這些鹽的溶劑化物。
6.根據權利要求1所述的雌激素和抗雌激素，其特征在于，這些物質是通式 的衍生物。
7.根據權利要求1到6所述的化合物的制備方法，其中至少一個二烷基三氮烯基取代物被引入雌激素和抗雌激素活性化合物的一個或多個芳香族環(huán)，雌激素和抗雌激素，它們的每個分子至少和一個二烷基三氮烯基團核心取代，用于治療疾病。
8.根據權利要求7的化合物的用途，在于治療人體和動物的性器官腫瘤。
9.人體和動物的性器官腫瘤的治療方法，在于通過運用足夠量的至少一個根據權利要求7的化合物。
10.根據權利要求7的化合物的用途，在于制備抑制人體和動物的性器官腫瘤的藥物。
11.藥物，其含有至少一個根據權利要求7的化合物，而在必要時與一個或多個藥理學上合格的佐劑或底物一起。
12.根據權利要求11的藥物的用途，在于在權利要求8到10中提到的目的。
全文摘要
本發(fā)明涉及二烷基三氮烯基支撐的雌激素和抗雌激素，它們適合作為治療人體和動物的性器官癌的化療藥物使用。
文檔編號A61K31/566GK1835964SQ200480015022
公開日2006年9月20日 申請日期2004年5月18日 優(yōu)先權日2003年5月30日
發(fā)明者漢茲·福斯特爾 申請人:TriN股份有限公司