專利名稱：涂覆有聚合物的反應(yīng)器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涂覆的制造容器(coated manufacturing vessel)在藥物(定量氣霧劑(器)(metered dose inhaler MDI)制備中的用途，以及其與粘性材料的用途。
在制造期間，藥物配制劑的成分可粘附至制造裝置的表面，是眾所周知的。在配制劑稀的情況下，粘性組分是活性藥物，因此只使用少量活性藥物物質(zhì)，這是一個潛在的問題。例如，如福莫特羅(formoterol)(用作福莫特羅反丁烯二酸二水合物(formoterol fumarate dihydrate)等藥物具有粘附在用于壓力定量氣霧劑(器)(pressurized metered dose inhaler pMDI)制造的裝置表面上的趨勢，這導(dǎo)致材料大量損失(有時＜15％)。這種粘附是時間依賴性的，因而需要數(shù)天或其中批次保持?jǐn)嚢璧拇笠?guī)模制造可導(dǎo)致不可預(yù)測的沉積。為對此進(jìn)行補償，允許有限量的活性成分過量(overage)，但是由于這種粘附是不可再現(xiàn)的，所以這些過量可能導(dǎo)致容器中活性成分的量變化，以及來自pMDI的藥物的稍后劑量變化。
在一些情況下，該問題可通過在低環(huán)境溫度(subambient temperature)下制備來解決，并且本領(lǐng)域中已經(jīng)知道優(yōu)化制造溫度可改進(jìn)產(chǎn)物(Drug deliveryto the Lungs，1997，Production Scale Optimisation of the Manufacturing Processfor HFA-134a metered Dose Inhaler Containing Both Salmeterol and Fluticasonepropionate，SJ Duquemin et al)，但是這需要使用冷卻裝置，因此隨著制造規(guī)模增加，其成本上升。此外，使用低環(huán)境溫度制造過程具有影響其它成分性能的可能性，因此盡量避免低環(huán)境溫度的過程。
與初始時添加大量的成分情況相比，由于損失的成分構(gòu)成添加量的較大部分，如果該成分是稀(dilute)的，以及如果該成分是昂貴的，則該問題變得甚至更明顯。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制造裝置的涂層減小了藥物物質(zhì)的損失，并取消了使用制造用低環(huán)境溫度，在低環(huán)境溫度下一種或多種混合物成分具有粘附在常規(guī)容器表面的趨勢。
此外，發(fā)現(xiàn)與未涂覆的容器相比，使用后該裝置的清潔更容易，而在未涂覆的容器中，由于成分粘附至未涂覆的表面，清潔是耗時的。根據(jù)良好藥品生產(chǎn)規(guī)范(Good Manufacturding Practice)，要求有效清潔藥物裝置。
因此在第一方面，本發(fā)明提供涂覆的制造容器在制造含有藥物物質(zhì)和藥物可接受的賦形劑的藥物配制劑中的用途。
優(yōu)選地，涂覆的制造容器用于制造pMDI用的藥物配制劑。
優(yōu)選地，涂覆的制造容器用于制造pMDI用的藥物配制劑，優(yōu)選地，其中活性藥物物質(zhì)是福莫特羅反丁烯二酸二水合物。
本發(fā)明的容器和方法適用于加壓和非加壓的制造，例如噴霧用的水性懸浮體，粘附至容器表面(特別是鋼)的已知物質(zhì)，例如蛋白質(zhì)、抗體。
至于進(jìn)一步的實施方案，涂層并不需要僅限于容器，而是還可用于攪拌器、閥門、管道和配制劑混合物流經(jīng)或與配制劑混合物接觸的任何其它裝置。
為涂覆，可優(yōu)化容器的幾何形狀，以便不存在空隙，而在空隙中難以涂覆，并且對標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計進(jìn)行更改，以防止涂層從表面，例如擋板和攪拌器葉片上剝離。
該涂層可為任何合適的可供選擇的低表面能涂層，例如ECTFE(氯乙烯-三氟乙烯)PVDF(聚偏二氟乙烯)，以及PFA(全氟烷氧基化物)(perfluoroalkoxy)，但是涂覆材料僅受到用于使用藥物配制劑的制造的涂層的適用性的限制(例如，不浸析入配制劑或污染配制劑)。
優(yōu)選地使用下述工藝，用PFA涂層涂覆制造容器。優(yōu)選該容器是不銹鋼容器。
當(dāng)該混合物是稀釋的時候，本發(fā)明特別適用，因此損失小而顯著。
下述實施例和數(shù)據(jù)將說明本發(fā)明。
容器設(shè)計和涂覆步驟合適的容器是從316L不銹鋼制成的，根據(jù)英國標(biāo)準(zhǔn)BS 5500類別2制造的。
合適的涂覆步驟為將容器加熱至高達(dá)約400℃，以燒掉任何制造殘余物將基于溶劑的底漆施加至裸金屬上將容器加熱至約400℃，以原位(in place)固化底漆用PFA聚合物的薄層涂覆容器-該容器帶有靜電荷，并且施加的PFA作為帶相反電荷的粉末將容器加熱至約400℃，以將PFA燒結(jié)至底漆上重復(fù)，直到積累(build up)約0.5mm厚的層使用Holiday Detector檢測-用于測試涂層完整性的可市購的工具。在容器壁和容器內(nèi)部之間的測量的電導(dǎo)率。良好涂層＝不導(dǎo)電本發(fā)明適用于任何容器設(shè)計，這種容器的一個實例如圖5所示。
使用涂覆的容器制備pMDI的工藝條件以下為用涂覆的容器制造福莫特羅MDI HFA-134a227(75∶25)共混物的工藝。在20℃時使用涂覆的容器。不要求推進(jìn)劑(propellant)頂部空間過量。使用壓力填充，但是本發(fā)明不限制于壓力填充。
正常的制備步驟如下，但是制備溫度是20℃，而不是更常用的12℃。由于減少了組分的粘附，所以以前使用較低的溫度，并且填充金屬罐(canister)以及從金屬罐定量更加可再現(xiàn)。
使用上述步驟，使用下述實施例1的配制劑制備加壓的氣霧劑批次實施例1
上述所有批次均是使用30升壓力容器制備的，一些在12℃，其它在20℃。與該批次的情況一樣，制造時間通常為2天。
用推進(jìn)劑HFA-227驅(qū)動(purged)和計量閥限制(crimp)，將產(chǎn)品填充至涂覆的氣溶膠容器中。
結(jié)果與以前在環(huán)境溫度和低環(huán)境溫度下制造的30升Giusti批次相比較。
視覺觀察在整個批次中，在各種時間通過容器蓋上的觀察孔觀察。容器側(cè)面、攪拌器和擋板的涂覆表面上的沉積最少。在容器側(cè)面觀察到三個輕微的潮標(biāo)(tidemark)，在容器中懸浮體保持?jǐn)嚢柽^夜。在攪拌器和擋板上沒有觀察到潮標(biāo)。上述觀察與非涂覆的容器制備的批次相反，在非涂覆容器的各部分上清楚觀察到潮標(biāo)(tidemark)。
結(jié)果分析在整個批次中，從各個點取出的試樣中福莫特羅的濃度示于表2中。
表2整個批次中福莫特羅反丁烯二酸二水合物濃度
*基于三次測量的平均值上述表2顯示了在整個過程中，有效成分的濃度合理地保持恒定。
如果將任一點處的福莫特羅平均濃度除以理論濃度(基于添加的重量，在這種情況下為0.0170％w/w)并乘以100，那么主體混合物(bulk mixture)中福莫特羅濃度的百分比如表3所示。
表3整個批次中福莫特羅反丁烯二酸二水合物實際濃度的百分比
*每點處三個容器的平均值。
這些值描繪于

圖1和2中。
這些數(shù)據(jù)顯示在添加組分后福莫特羅立即損失4％，2天內(nèi)福莫特羅濃度進(jìn)一步為降低7％。然而，當(dāng)將該混合物保持在該容器中一段相當(dāng)長的時間而沒有加工，出現(xiàn)明顯可忽略的損失。這與以前的批次相反，這表明在這類容器中混合物可保留攪拌過夜而沒有損失。
由于推進(jìn)劑汽化進(jìn)入容器頂部空間，混合物含量降低，因此還通常預(yù)測到各成分濃度增加。這在粘性物質(zhì)的情況下沒有發(fā)生，這是因為由于該物質(zhì)沉積在容器壁上，主體中濃度降低。從圖解表示中可見，在未涂覆的容器中，該工藝是不可預(yù)測的，但是在涂覆的容器中是可預(yù)測的。
在含量低的情況下，即稀混合物或懸浮體時，這種成分的損失特別顯著，因為當(dāng)組分濃度降低時在大表面上的損失變得更加顯著。
與其它批次的比較表4在制造工藝中活性成分的損失
表4顯示了在批次結(jié)束時，涂覆的容器批次具有最小的福莫特羅總損失。發(fā)現(xiàn)福莫特羅的濃度少于類似的12和20℃時的批次。
結(jié)果解釋使用所有部件均涂覆有材料層的制造容器，防止任何配制劑組分與任何未處理的表面接觸，減少了組分在容器表面上的損失。
還導(dǎo)致可預(yù)測的制造工藝以及比相應(yīng)的未涂覆的容器更容易清潔。
圖2顯示批次中福莫特羅反丁烯二酸二水合物濃度的百分比與懸浮體用量的圖。
圖3顯示與理論值相比批次中福莫特羅反丁烯二酸二水合物濃度的百分比與藥物添加后的時間的4顯示涂覆的容器批次中福莫特羅濃度的光滑曲線。
圖5顯示與在低環(huán)境溫度的不涂覆的容器相比，使用涂覆的容器的批次在環(huán)境溫度下具有較少的損失。
權(quán)利要求
1.涂覆的制造容器在制造含有藥物物質(zhì)和藥物可接受的賦形劑的藥物配制劑中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，為在制造用于pMDI的藥物配制劑中的用途。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物配制劑是吸入用的懸浮體。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中所述制造是在加壓條件下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中所述制造是在非加壓條件下進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中所述藥物物質(zhì)是福莫特羅反丁烯二酸二水合物。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其中所述容器是不銹鋼容器。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中所述涂層是ECTFE、PVDF或PFA。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中所述涂層是PFA。
10.制造容器，其特征在于該容器帶有涂層，以減少藥物物質(zhì)的粘附。
11.權(quán)利要求10的制造容器，其中所述涂層是ECTFE、PVDF或PFA。
12.權(quán)利要求10的制造容器，其中所述涂層是PFA。
13.權(quán)利要求11或12的制造容器，其進(jìn)一步包括涂覆的管道、閥門和附件。
全文摘要
本發(fā)明涉及涂覆的制造容器在制備藥物產(chǎn)品中的用途。聚合物涂層(ECTFF、PVDF、PFA)避免了化合物粘附或粘結(jié)在容器內(nèi)。
文檔編號A61K9/00GK1780689SQ200480011724
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月29日
發(fā)明者斯蒂芬·J·伯恩斯, 伊恩·M·弗萊徹, 斯蒂芬·P·梅特卡夫 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司