專利名稱：用作PDE7抑制劑的4－氨基噻吩并[2,3－d]嘧啶－6－甲腈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈衍生物、它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物。這些化合物為磷酸二酯酶7(PDE7)的有效選擇性抑制劑，因此可用于治療、預(yù)防或抑制通過抑制PDE7而緩解的病癥、疾病和紊亂。
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括具有水解環(huán)核苷酸如cAMP(環(huán)腺苷3′-5′-一磷酸)和/或cGMP(環(huán)鳥苷3′5′-一磷酸)能力的超家族蛋白。環(huán)核苷酸為使眾多細(xì)胞外刺激(例如激素、神經(jīng)遞質(zhì))信號整合為適當(dāng)?shù)募?xì)胞反應(yīng)必不可少的細(xì)胞內(nèi)第二信使。抑制PDE導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平升高、調(diào)控許多細(xì)胞信號傳導(dǎo)路徑，在某些情況下產(chǎn)生有益的治療作用(Trends in Medicinal Chemistry.Drug News Perspect Dec2000 13(10))。
磷酸二酯酶超家族蛋白具有至少40％序列同源性和共同的催化域。在磷酸二酯酶中，同源性在65％以上稱為磷酸二酯酶家族，同時蛋白表現(xiàn)出其它共同的結(jié)構(gòu)特征。迄今為止，已經(jīng)介紹了11個家族，每個家族包括一個或多個基因和若干蛋白同工型。例如，PDE1家族包括至少3種基因PDE1A、PDE1B和PDE1C。PDE1A產(chǎn)生2種不同組織分布的同工型PDE1A1和PDE1A2(Dousa.1999.KidneyInternational 5529-62)。
PDE7家族成員以高親和力(Km～0.2μM)特異性水解cAMP。和其它c(diǎn)AMP特異性磷酸二酯酶(如PDE3和PDE4)不同的是PDE7蛋白不被cGMP抑制。1993年鑒定了PDE7家族的第一位成員PDE7A2(Michaeli等，J Biol Chem.1993 Jun 15；268(17)12925-32)。迄今為止，已經(jīng)介紹了2種基因和多達(dá)5種同工型(Han等，J Biol Chem.1997Jun 27；272(26)16152-7；Hetman等，Proc Natl Acad Sci USA.2000Jan 4；97(1)472-6；Sasaki等，Biochem Biophys Res Commun.2000 May19；271(3)575-83；US-6146876)。
PDE7同工型表達(dá)于許多不同人體組織，包括氣管上皮細(xì)胞、大腦、心臟、肝臟、胰腺、甲狀腺、骨胳肌和淋巴組織(Miró等，Synapse.2001 Jun；40(3)201-14.；Fuhrmann，Am J Respir Cell Mol Biol.1999Feb；20(2)292-302；Gardner，Biochem Biophys Res Commun.2000 May27；272(1)186-92；Han，J Biol Chem.1997 Jun 27；272(26)16152-7；Bloom & Beavo.Proc Natl Acad Sci USA.1996 Nov 26；93(24)14188-92.；Hoffmann，Cell Biochem Biophys.1998；28(2-3)103-13.)。
在PDE7A同工型中，PDE7A1蛋白在B和T淋巴細(xì)胞中表達(dá)。特別是在CD4+T細(xì)胞中，在T細(xì)胞受體依賴性刺激后，PDE7A1是細(xì)胞激活所需要的(Lee，Cell Signal.2002 Mar；14(3)277-84；Nakata，Clin Exp Immunol.2002 Jun；128(3)460-6；Lee，Cell Signal.2002Mar；14(3)277-84；Glavas，Proc Natl Acad Sci USA.2001 May 22；98(11)6319-24。Li，Science.1999 Feb 5；283(5403)848-51；Kanda，Biochem Pharmacol.2001 Aug 15；62(4)495-507)。即使PDE3和PDE4的同工型也T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，也只有PDE4和PDE7與這些細(xì)胞的功能性應(yīng)答有關(guān)(Giembycz，Br J Pharmacol.1996 Aug；118(8)1945-58)。
實(shí)驗(yàn)研究還證實(shí)，用PDE4抑制劑使白血病細(xì)胞中的cAMP水平增加，可誘導(dǎo)凋亡或者程序性細(xì)胞死亡，產(chǎn)生治療慢性淋巴性白血病的有益的治療作用(Lerner，Leuk Lymphoma.2000 Mar；37(1-2)39-51；Kim & Lemer.Blood.1998 Oct 1；92(7)2484-94.)。
鑒于PDE7蛋白的組織分布和功能作用，已經(jīng)公開了不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的PDE7抑制劑用于治療或預(yù)防通過抑制PDE7蛋白而緩解的病癥、疾病和紊亂，例如哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它類型癌癥、多發(fā)性硬化、器官移植后同種異體移植排斥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。尤其是由于PDE7與T細(xì)胞功能有關(guān)，因此PDE7抑制劑可以用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病和呼吸道疾病。參見，例如，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，11(2001)1081-1083；J.Med.Chem.，2000，43，683-689；Drug Data Report 2002，24(1)76/WO 01/74786A1；Drug Data Report 2002，24(7)639/WO02/28847A1；Drug Data Report 2002，24(8)703/WO 02/40449A1；Drug Data Report 2002，24(3)262/WO 01/98274A2。
迄今為止，還沒有具有PDE7抑制能力的化合物投放市場，但某些化合物已經(jīng)進(jìn)行了生物學(xué)測試。
盡管可得的其它PDE(如PDE4和PDE5)的有效選擇性抑制劑很多(其中一些正進(jìn)行臨床評估)，但仍然需要有效的PDE7抑制劑，尤其是低濃度、優(yōu)選低毫微摩爾濃度時有效的PDE7抑制劑。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列新型4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈衍生物為PDE7酶的有效抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防通過抑制PDE7酶而緩解的病癥、疾病和紊亂，例如哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它類型癌癥、多發(fā)性硬化、器官移植后同種異體移植排斥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。尤其是由于PDE7與T細(xì)胞功能有關(guān)，因此PDE7抑制劑可用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病。
本發(fā)明化合物還可與已知有效治療這些疾病的其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。例如，它們可以與選自下列的一種或多種化合物聯(lián)合應(yīng)用PDE4抑制劑、A2A腺苷受體拮抗劑、NSAID、COX-2抑制劑、TNF-α抑制劑和類固醇。
因此，本發(fā)明提供新型結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，
其中·R1和R2·(a)獨(dú)立代表(i)氫原子；(ii)選自烷基、鏈烯基或鏈炔基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、羧基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基；(iii)下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表環(huán)烷基或環(huán)烯基；或(b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的3-至8-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、單-或雙-烷基氨基?；?、硝基、氰基或三氟甲基；·R3為下式的基團(tuán)-(CH2)n-G其中n為0-4的整數(shù)，G代表包含0-4個雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基，該基團(tuán)任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個(例如1-4個)選自鹵素原子的取代基取代；和(iii)苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
·R4代表氫原子或者烷基或芳基；前提條件是化合物不是5-甲基-2-苯基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
WO98/06722、WO00/59912、WO02/49650已經(jīng)公開了不在本發(fā)明范疇內(nèi)但結(jié)構(gòu)類似的某些氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物。
本發(fā)明的其它方面為a)制備所述化合物的方法，b)包含有效量所述化合物的藥用組合物，c)所述化合物在制備用于治療通過抑制磷酸二酯酶7(PDE7)而緩解的疾病的藥物上的用途；和d)通過抑制磷酸二酯酶7(PDE7)而緩解疾病的治療方法，所述方法包括對需其治療的患者給予本發(fā)明化合物。
本文使用的術(shù)語烷基包括任選取代的具有1-20個碳原子、優(yōu)選1-12個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選烷基為1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷基”。
實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基。
當(dāng)提及烷基可任選取代時，是指上述定義的直鏈或支鏈烷基，它們可未被取代或在任何位被一個或多個(例如1-3個)取代基取代。當(dāng)存在兩個以上的取代基時，各個取代基可以相同或不同。
所述取代基通常為鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基或未被取代的烷氧基。
本文使用的術(shù)語鏈烯基包括任選取代的具有2-20個碳原子、優(yōu)選2-12個碳原子的直鏈或支鏈單或多不飽和基團(tuán)。術(shù)語鏈烯基包括“順式”和“反式”方向的基團(tuán)，或者“E”和“Z”方向的基團(tuán)。更優(yōu)選鏈烯基為具有2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個且更優(yōu)選2-4個碳原子的“低級鏈烯基”。尤其優(yōu)選單或雙不飽和鏈烯基。
實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基。
當(dāng)提及鏈烯基可以任選取代時，是指上文定義的直鏈或支鏈鏈烯基，其可未被取代或在任何位被一個或多個(例如1-3個)取代基取代。當(dāng)存在兩個以上的取代基時，各個取代基可以相同或不同。
所述取代基通常為鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基或未被取代的烷氧基。
本文使用的術(shù)語鏈炔基包括任選取代的具有2-20個碳原子、或者優(yōu)選2-12個碳原子的直鏈或支鏈單或多不飽和基團(tuán)。更優(yōu)選鏈炔基為具有2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個且更優(yōu)選2-4個碳原子的“低級鏈炔基”。尤其優(yōu)選單或雙不飽和鏈炔基。
實(shí)例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
當(dāng)提及鏈炔基可以任選取代時，是指上文定義的直鏈或支鏈鏈炔基，其可未被取代或在任何位被一個或多個(例如1-3個)取代基取代。當(dāng)存在兩個以上的取代基時，各個取代基可以相同或不同。
所述取代基通常為鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基或未被取代的烷氧基。
本文使用的術(shù)語亞烷基通常包括具有1-6個(例如1-4個)碳原子的二價烷基。C1-C4亞烷基的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基。亞烷基通常未被取代。
當(dāng)亞烷基為另一基團(tuán)的取代基時，其為一個取代基而不是兩個取代基構(gòu)成的基團(tuán)。
本文使用的亞烷二氧基為連接兩個氧原子的上文定義的亞烷基。
本文使用的術(shù)語烷氧基(或烷基氧基)包括任選取代的直鏈或支鏈包含氧基的基團(tuán)，每個基團(tuán)具有1-10個碳原子的烷基部分。更優(yōu)選烷氧基為具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷氧基”。烷氧基通常未被取代或被1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。優(yōu)選未被取代的烷氧基。
優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。
本文使用的術(shù)語烷硫基包括任選取代的1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接二價硫原子的基團(tuán)。更優(yōu)選烷硫基為具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷硫基”。烷硫基通常未被取代或被1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。優(yōu)選未被取代的烷硫基。
優(yōu)選的任選取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基和2-羥基丙硫基。
本文使用的術(shù)語單烷基氨基包括任選取代的1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接二價-NH-的基團(tuán)。更優(yōu)選單烷基氨基為具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級單烷基氨基”。單烷基氨基通常未被取代或被1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。優(yōu)選未被取代的單烷基氨基。
優(yōu)選的任選取代的單烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羥基甲基氨基、2-羥基乙基氨基和2-羥基丙基氨基。
本文使用的術(shù)語二烷基氨基包括三價氮原子與兩個任選取代的1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接的基團(tuán)。更優(yōu)選二烷基氨基為每個烷基具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級二烷基氨基”。二烷基氨基通常未被取代或在一個或各個烷基上被1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。優(yōu)選未被取代的二烷基氨基。
優(yōu)選的任選取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(異丙基)氨基、異丙基(甲基)氨基、異丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(異丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基、仲丁基(異丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(異丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基)氨基、三氟甲基(異丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正丙基)氨基、二氟甲基(異丙基)氨基、二氟甲基(正丁基)氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羥基甲基(甲基)氨基、乙基(羥基甲基)氨基、羥基甲基(正丙基)氨基、羥基甲基(異丙基)氨基、正丁基(羥基甲基)氨基、仲丁基(羥基甲基)氨基、叔丁基(羥基甲基)氨基、二氟甲基(羥基甲基)氨基、羥基甲基(三氟甲基)氨基、羥基乙基(甲基)氨基、乙基(羥基乙基)氨基、羥基乙基(正丙基)氨基、羥基乙基(異丙基)氨基、正丁基(羥基乙基)氨基、仲丁基(羥基乙基)氨基、叔丁基(羥基乙基)氨基、二氟甲基(羥基乙基)氨基、羥基乙基(三氟甲基)氨基、羥基丙基(甲基)氨基、乙基(羥基丙基)氨基、羥基丙基(正丙基)氨基、羥基丙基(異丙基)氨基、正丁基(羥基丙基)氨基、仲丁基(羥基丙基)氨基、叔丁基(羥基丙基)氨基、二氟甲基(羥基丙基)氨基、羥基丙基(三氟甲基)氨基。
本文使用的術(shù)語羥基烷基包括具有1-10個碳原子、其中任何一個碳原子可被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈烷基。
這類基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
本文使用的術(shù)語烷氧基羰基包括任選取代的、與氧基羰基連接的烷基部分具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選烷氧基羰基為具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷氧基羰基”。烷氧基羰基通常未被取代或被1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。優(yōu)選未被取代的烷氧基羰基。
優(yōu)選的任選取代的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、羥基甲氧基羰基、2-羥基乙氧基羰基和2-羥基丙氧基羰基。
本文使用的術(shù)語?；ㄈ芜x取代的、1-20個碳原子或者優(yōu)選1-12個碳原子的直鏈或支鏈連接羰基的基團(tuán)。更優(yōu)選酰基為具有2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個且更優(yōu)選2-4個碳原子的“低級?；?。因此，其通常為式-COR的基團(tuán)。?；ǔＮ幢蝗〈?。
優(yōu)選的任選取代的?；ㄒ阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、異戊?；?、新戊?；?、戊?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；?、硬脂?；妥貦磅；?，本文使用的烷氧基酰基為上文定義的烷氧基與上文定義的酰基連接。?；被鶠樯衔亩x的?；c氨基連接。單-或雙-烷基氨基?；鶠樯衔亩x的單-或雙-烷基氨基與上文定義的酰基連接。
本文使用的術(shù)語芳基通常包括C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基、萘基、蒽基或菲基。如果多環(huán)基團(tuán)的至少一個環(huán)為芳基，那么該多環(huán)基團(tuán)為芳基。
芳基可以未被取代或被一個或多個(例如1-4個)取代基取代。當(dāng)芳基攜帶2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同。這些取代基通常選自鹵素原子、苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、?；被⑾趸?、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基以及烷基和亞烷基，這些基團(tuán)本身未被取代或被一個或多個鹵素原子取代。其中苯基為取代基時，這樣的苯基取代基通常只有一個。優(yōu)選芳基上的取代基為未被取代的C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4烷基、硝基、鹵素、三氟甲基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基和烷基部分具有1-4個碳原子的未被取代的烷氧基羰基。
本文使用的術(shù)語芳氧基包括上文定義的芳基連接氧原子的基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語雜芳基包括單環(huán)或多環(huán)5-至14-元環(huán)系，其包含至少一個雜芳環(huán)并且包含至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基可以為單環(huán)或多稠合環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。如果多環(huán)基團(tuán)中至少一個環(huán)為雜芳基，那么該多環(huán)基團(tuán)為雜芳基。
實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、肉啉基、三唑基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咪唑烷基、蝶啶基和吡唑基。
優(yōu)選噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基和嘧啶基。
雜芳基可以未被取代或被一個或多個(例如1-4個)取代基取代。當(dāng)雜芳基攜帶2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同。這些取代基通常選自鹵素原子、苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、?；被?、硝基、?；⒘u基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基以及烷基和亞烷基，這些基團(tuán)本身未被取代或被一個或多個鹵素原子取代。其中苯基為取代基時，通常只有一個這樣的苯基取代基。優(yōu)選雜芳基上的取代基為未被取代的C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4烷基、硝基、鹵素、三氟甲基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基和烷基部分具有1-4個碳原子的未被取代的烷氧基羰基。優(yōu)選未被取代的雜芳基。
本文使用的術(shù)語環(huán)烷基包括飽和碳環(huán)基團(tuán)，除非另有說明，否則環(huán)烷基通常具有3-7個碳原子。
實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以未被取代或被取代，通常未被取代。當(dāng)環(huán)烷基攜帶2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同。
本文使用的術(shù)語環(huán)烯基包括部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，除非另有說明，否則環(huán)烯基通常具有3-7個碳原子。
實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。優(yōu)選環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。環(huán)烯基可以未被取代或被取代，通常未被取代。當(dāng)環(huán)烯基攜帶2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同。
本文使用的本發(fā)明通式結(jié)構(gòu)中的某些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)為“任選取代(的)”。是指這些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)可不被取代或在任何位被一個或多個(例如1-4個)取代基取代，因此與未被取代的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)連接的氫原子被化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)取代。當(dāng)存在2個以上的取代基時，各取代基可以相同或不同。
一般來說，當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)通過亞烷基橋接時，橋接亞烷基于環(huán)非相鄰原子與環(huán)連接。
本文使用的術(shù)語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子，通常為氟、氯或溴原子，最優(yōu)選氯或氟。術(shù)語鹵基用作前綴時的含義相同。
包含一個或多個手性中心的化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體純形式使用，或者以異構(gòu)體混合物的形式使用。
本文使用的術(shù)語藥物學(xué)上可接受的鹽包括與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。藥物學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸；有機(jī)酸例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?。藥物學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物及有機(jī)堿(例如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺)。
本發(fā)明特定的具體化合物包括1)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈3)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈4)5-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈5)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈6)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈7)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈8)5-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈9)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈10)4-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈11)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈12)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈13)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈14)4-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈15)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈16)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈17)4-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈18)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈19)2-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈20)4-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈21)4-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈22)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈23)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈24)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈25)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈26)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈27)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈28)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈29)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈30)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈31)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈32)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈33)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈34)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈35)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈36)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈37)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈38)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈39)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈40)2-芐基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈41)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈42)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈43)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈44)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈45)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈46)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈47)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈48)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈49)2-芐基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈50)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈
51)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈52)4-[(2-羥基乙基)-甲基氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈53)2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈54)4-二乙基氨基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈55)2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈56)4-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯57)4-[6-氰基-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸甲酯58)2-芐基-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈59)2-芐基-4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈60)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈61)4-(6-氰基-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯62)4-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯63)4-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯64)4-{6-氰基-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}苯甲酸甲酯65)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈66)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈67)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈68)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈69)4-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈70)4-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈71)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈72)4-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈73)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈74)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈75)4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈76)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈77)4-(環(huán)戊基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈78)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈79)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈80)4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈81)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈82)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈83)5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈84)4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈85)4-(4-乙?；哙?1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈86)4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈87)N-[6-氰基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-β-丙氨酸88)5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈89)4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈90)5-甲基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈91)5-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈92)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈93)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈94)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈95)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈96)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈97)4-(環(huán)丙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈98)4-(環(huán)丁基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈99)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈100)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈101)4-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈102)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈103)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈104)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈105)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈106)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈107)4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈108)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈109)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈110)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈111)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈112)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈113)4-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈114)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈115)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈116)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈117)4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈118)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈119)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈120)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈121)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈122)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈123)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈124)4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈125)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈126)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈127)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈128)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈129)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈130)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈131)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈132)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈133)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈134)2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈135)4-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，在結(jié)構(gòu)式(I)化合物中，R1和R2(a)獨(dú)立代表氫或選自以下的基團(tuán)具有1-4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們?nèi)芜x被一個羥基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基取代；或(b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被1-2個C1-C4烷基取代，所述烷基自身未被取代或被一個羥基取代。
優(yōu)選R1和R2(a)獨(dú)立代表選自以下的基團(tuán)具有1-4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們?nèi)芜x被一個羥基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基取代；或(b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被1-2個C1-C4烷基取代，所述烷基自身未被取代或被一個羥基取代。
最優(yōu)選R1a)代表氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，或b)和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮和氧的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自鹵素原子和烷基或?；娜〈〈贿€優(yōu)選R2a)代表選自以下的基團(tuán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、羥基烷基或二烷基氨基，或b)和R1與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮和氧的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自鹵素原子和烷基或?；娜〈〈?；在本發(fā)明再一個實(shí)施方案中，R3代表下式的基團(tuán)-(CH2)n-G其中n為0-4的整數(shù)，G代表包含0-1個雜原子的單環(huán)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基、硝基、三氟甲基和具有C1-C8烷基部分的未被取代的烷氧基羰基。
更優(yōu)選R3代表選自苯基、吡啶基或芐基的基團(tuán)，這些基團(tuán)任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代的C1-C8烷氧基羰基。
在本發(fā)明又一個實(shí)施方案中，R4為氫、未被取代的C1-C8烷基或未被取代的C5-C14芳基。通常，R4代表未被取代的C1-C4烷基。優(yōu)選R4代表-CH3。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中·R1和R2(a)獨(dú)立代表氫或選自以下的基團(tuán)具有1-4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們?nèi)芜x被一個羥基取代；或(b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被1-2個C1-C4烷基取代，所述烷基本身未被取代或被一個羥基取代；
·R3代表選自苯基、吡啶基或芐基的基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代的C1-C8烷氧基羰基；和·R4代表未被取代的C1-4烷基。
在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，R3代表苯基或芐基，其被1-3個C1-6烷氧基取代。
在另一個更優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，R1代表氫原子，R2代表(i)選自烷基、鏈烯基或鏈炔基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、羥基羰基、烷氧基羰基、單-或雙-烷基氨基?；?、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基；或(ii)下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3代表被1-3個C1-6烷氧基取代的苯基或芐基。
另一方面，本發(fā)明包含制備流程3所示的結(jié)構(gòu)式(I)化合物的合成方法，該方法包括以下步驟(a)于回流下用氯化劑使式(VI)噻吩并嘧啶酮反應(yīng)，(b)冷卻后除去過量的氯化劑，(c)任選分離式(VII)的氯代噻吩并嘧啶和(d)使式(VII)的氯代噻吩并嘧啶與胺(VII)在密閉氣氛中于40℃-120℃反應(yīng)。
本發(fā)明化合物可以通過下列一種方法制備
流程1 根據(jù)GB 1 454 529所述的方法，將氰基乙酸乙酯(III)、元素硫和催化量的哌啶加入3-氨基α，β-不飽和腈(II)溶于乙醇的溶液。加熱混合物至50-60℃直到反應(yīng)啟動，證據(jù)為混合物的溫度升高至90-100℃。開始降溫后，回流混合物24小時。過濾收集冷卻形成的固體4-取代的2-氨基-5-氰基-噻吩-3-羧酸烷基酯(IV)，用乙醇重結(jié)晶。
流程2 將干燥的氯化氫氣流通過4-取代的2-氨基-5-氰基-噻吩-3-羧酸烷基酯(IV)和相應(yīng)的腈(V)在二氧雜環(huán)己烷中的混合物2小時。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12小時，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)二乙醚研磨。過濾獲得的沉淀物后干燥，相應(yīng)的噻吩并嘧啶酮(VI)用于下一步反應(yīng)，不再進(jìn)一步提純。
流程3 將相應(yīng)的噻吩并嘧啶酮(VI)溶于磷酰氯的溶液回流3-12h。冷卻后，減壓除去POCl3，將殘余物溶于二氯甲烷，有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水依次洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得相應(yīng)的粗產(chǎn)物4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(VII)，其用于下一步反應(yīng)不再進(jìn)一步提純。
將胺(VIII)加入在可密封瓶中的4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(VII)溶于乙醇或混合物乙腈和堿(例如，堿性碳酸鹽或二異丙基乙胺)的溶液。用聚丙烯瓶蓋密封反應(yīng)瓶，在常規(guī)烘箱中于40-120℃加熱過夜，優(yōu)選60-85℃。冷卻后，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法提純，獲得終產(chǎn)物噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(I)。
藥理學(xué)活性PDE7測定方法將所有化合物以10mM的貯藏濃度重懸浮于DMSO。于1mM-1nM范圍的濃度測試化合物以便計(jì)算IC50值。在96孔板中稀釋。
對于各個反應(yīng)，將10微升稀釋的化合物加入“低結(jié)合”測定板。向每孔加入80微升反應(yīng)混合物(包含50mM Tris pH 7.5、8.3mMMgCl2、1.7mM EGTA和15nM 3′，5′[3H]-cAMP(約150000dpm))。向反應(yīng)混合物加入10微升含PDE7的溶液啟動反應(yīng)。然后于室溫?cái)嚢柘聹赜磻?yīng)板1小時。溫育后，用50微升(0.89mg)PDE SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech RPNQ0150)終止反應(yīng)，將所得的混合物放置20分鐘，然后用微量滴定板計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
使用上述測定測得實(shí)施例中所有化合物的IC50值低于10微摩爾，而且實(shí)施例2-7、9-11、13-17、20-22、24-27、31、33-39、41-49、51-57、60-62、64-85、87-93、95-109、111-126、128-129、131-135的化合物的IC50值低于1微摩爾。
PDE7抑制結(jié)果表明結(jié)構(gòu)式(I)化合物是磷酸二酯酶7(PDE7)的有效抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防通過抑制PDE7而緩解的病癥、疾病和紊亂，例如哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它類型癌癥、多發(fā)性硬化、器官移植后同種異體移植排斥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
某些本發(fā)明化合物不僅是有效的PDE7抑制劑，而且選擇性抑制其它c(diǎn)AMP特異性磷酸二酯酶例如PDE3或PDE4?；衔镏蠷3基團(tuán)選自被1-3個C1-6烷氧基取代的苯基或芐基的化合物選擇性尤其良好。
本發(fā)明化合物還可與已知有效治療這些疾病的其它藥物聯(lián)合使用。例如，它們可與一種或多種選自以下的化合物聯(lián)合應(yīng)用PDE4抑制劑、A2A腺苷受體拮抗劑、NSAID、COX-2抑制劑、TNF-α抑制劑和類固醇。
因此，本發(fā)明再一個實(shí)施方案是結(jié)構(gòu)式(I)化合物在制備治療或預(yù)防通過抑制PDE7而緩解的病癥、疾病和紊亂的藥物上的用途，以及治療患有通過抑制PDE7而緩解的病癥或疾病的患者的方法，該方法包括對所述患者給予有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還提供藥用組合物，所述組合物包括用作有效成分的至少一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和藥物學(xué)上可接受的賦形劑(例如載體或稀釋劑)。根據(jù)制劑的性質(zhì)和應(yīng)用前是否進(jìn)一步稀釋，有效成分可占組合物的0.001％-99％(重量)，優(yōu)選0.01％-90％(重量)。優(yōu)選組合物為適于口服、局部應(yīng)用、鼻、直腸、經(jīng)皮或注射給予的形式。
與活性化合物或所述化合物的鹽混合形成本發(fā)明組合物的藥物學(xué)上可接受的賦形劑是眾所周知的，而實(shí)際使用的賦形劑根據(jù)給予組合物的方法而定。
口服給予的組合物可以為包含本發(fā)明化合物的片劑、緩釋片劑、舌下片、膠囊劑、吸入氣霧劑、吸入溶液劑、干粉吸入劑，或液態(tài)制劑例如合劑、酏劑、糖漿劑或混懸劑；這樣的制劑可用本領(lǐng)域公知的方法制備。
可用于制備所述組合物的稀釋劑包括與有效成分匹配的液體和固體稀釋劑，如果需要的話，包括著色劑或調(diào)味劑。片劑或膠囊劑通常包含2-500mg有效成分或其等量鹽。
適于口服的液態(tài)組合物可為溶液劑或混懸劑。溶液劑可為活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物與例如蔗糖組合形成糖漿劑的水溶液?；鞈覄┛砂景l(fā)明不溶性活性化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和水以及懸浮劑和調(diào)味劑。
腸胃外注射的組合物可由可溶性鹽制備，其可以凍干或不凍干并可溶解于無致熱原的水性溶媒或其它適當(dāng)?shù)哪c胃外注射液體。
局部應(yīng)用的組合物可以為包含本發(fā)明化合物的軟膏劑、乳膏劑或洗劑；這樣的制劑可用本領(lǐng)域公知的方法制備。
常規(guī)有效劑量為每天10-600mg有效成分。日劑量可以1次或多次給藥，優(yōu)選每天1-4次。
本發(fā)明通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明。給出的實(shí)施例僅起說明作用，不對本發(fā)明構(gòu)成限制。
用Varian Unity 300儀于200或300MHz記錄1H NMR光譜，于75MHz記錄13C NMR光譜?；瘜W(xué)位移表示為δ值(ppm)。作為CI(CH4)用HPLC-MS Agilent 1100-MSD-20獲得低分辨質(zhì)譜(MS)。用PerkinElmer DSC-7儀器記錄熔點(diǎn)。記錄紅外光譜用Perkin-Elmer IR-FTSpectrum 2000分光光度計(jì)，KBr片或CHCl3膜，譜帶以cm-1表示。用Heraeus CHN-O快速儀進(jìn)行元素分析。
制備實(shí)施例制備12-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯 向3-氨基巴豆腈(0.01mol)溶于30ml乙醇的溶液加入元素硫(0.01mol)、氰基乙酸乙酯(0.01mol)和催化量的哌啶。最初加熱混合物至50-60℃直到開始反應(yīng)，這時混合物溫度升至90-100℃。當(dāng)反應(yīng)溫度開始下降時，回流混合物24小時。過濾收集冷卻形成的固體，用乙醇重結(jié)晶，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(65％產(chǎn)率)。
m.p.200-202℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.60(bs，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
制備25-甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
將干燥氯化氫氣流通入2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(0.003mol)和芐腈(0.0045mol)在20ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物2小時。然后，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12小時，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)二乙醚研磨。獲得沉淀，過濾后干燥，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(92％產(chǎn)率)。
1H-MR(DMSO-d6，300MHz)δ13.02(bs，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，2H)，7.66-7.61(m，3H)，2.73(s，3H)；IR(KBr)3415，2219，1663，1539，700cm-1；MS(API-ES-，m/z)266.0(M-1)。
制備35-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-硝基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(47％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(bs，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，2.69(s，3H)；MS(API-ES-，m/z)311.0(M-1)。
制備42-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-甲氧基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(99％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.21(bs，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.56(t，3H)。
制備55-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-甲基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(72％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ10.30(bs，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.45(s，3H)。
制備65-甲基-4-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-三氟甲基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(81％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ13.00(bs，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，2.56(t，3H)。
制備72-(4-氯苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-氯芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(84％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ13.16(bs，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，2.78(s，3H)。
制備82-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3，4-二甲氧基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(99％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.62(bs，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，2.56(s，3H)。
制備92-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(22％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ13.0(bs，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.15(s，2H)，2.65(s，3H)。
制備105-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和異煙酸腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(63％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.14(bs，1H)，8.77(bs，2H)，8.05(bs，2H)，2.67(s，3H)。
制備112-芐基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和苯乙腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(65％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.80(bs，1H)，7.34-7.28(s，5H)，4.06(s，2H)，2.71(s，3H)。
制備125-甲基-4-氧代-2-(4-苯甲酸甲酯)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-氰基苯甲酸甲酯，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(85％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.90(bs，1H)，8.51(d，J＝8.35Hz，2H)，8.10(d，J＝8.35Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.81(s，3H)。
制備135-甲基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3，4，5-三甲氧基芐腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(63％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.96(bs，1H)，7.73(s，2H)，3.90(s，6H)，3.87(s，3H)，2.81(s，3H)。
制備142-(3，4-二甲氧基-芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3，4-二甲氧基苯乙腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(47％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)12.40(bs，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.77-6.73(m，1H)，4.5(s，2H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，2.66(s，3H)。
制備155-甲基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3，4，5-三甲氧基苯乙腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(69％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.80(s，1H)，6.27(s，2H)，4.23(s，2H)，3.83(s，6H)，3.82(s，3H)，2.85(s，3H)。
制備165-甲基-4-氧代-2-(苯基乙基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和3-苯基丙腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(69％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.37-7.22(m，5H)，3.16-2.93(m，4H)，22.62(s，3H)。
制備175-甲基-4-氧代-2-(苯基丙基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 按照制備2介紹的實(shí)驗(yàn)方法，用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯和4-苯基丁腈，獲得褐色固體標(biāo)題化合物(94％)。
m.p.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.6(s，1H)，7.28-7.14(m，5H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27-2.15(m，2H)。
實(shí)施例根據(jù)流程3介紹的合成方法，將相應(yīng)的噻吩并嘧啶酮(VI)(0.18mmol)溶于磷酰氯(7ml)的溶液回流3-12h。冷卻后，減壓除去POCl3，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水依次洗滌。然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得相應(yīng)的粗產(chǎn)物4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(VII)，其不再進(jìn)一步提純直接用于下一步反應(yīng)。
將相應(yīng)的胺(VIII)(1,3eq.)加入在可密封瓶中的0.27mmol 4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(VII)溶于25ml乙醇的溶液。用聚丙烯瓶蓋密封反應(yīng)瓶，在常規(guī)烘箱中于75℃加熱過夜。冷卻后，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法提純，獲得終產(chǎn)物噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(I)。
實(shí)施例14-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 m.p.178-179℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.49-8.45(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，3.66(t，4H，J＝4.4Hz)，2.73(s，3H)，2.65(t，4H，J＝4.4Hz)，2.49(q，2H，J＝7.1Hz)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)；IR(KBr)2969，2212，1533，1491，1446，1261cm-1；MS(API-ES+，m/z)364(M+1)+。
C20H21N5S(363.480)的分析計(jì)算值C，66.09；H，5.82；N，19.27。
實(shí)測值C，65.36；H，6.86；N，19.05。產(chǎn)率＝52％。
實(shí)施例24-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 m.p.173-175℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.43(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，3.89(s，3H)，3.65(t，4H，J＝4.6Hz)，2.72(s，3H)，2.65(t，4H，J＝4.6Hz)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)；IR(KBr)2812，2211，1533，1252，1165cm-1；MS(API-ES+，m/z)394(M+1)+。C21H23N5OS(393.506)的分析計(jì)算值C，64.10；H，5.89；N，17.80。實(shí)測值C，63.80；H，5.94；N，17.37。產(chǎn)率＝24％。
實(shí)施例34-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43-8.46(m，2H)；7.45-7.47(m，3H)，3.60(q，J＝7.1Hz，4H)，2.70(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，6H)；MS(API-ES+，m/z)323(M+1)+。C18H18N4S(322.428)，產(chǎn)率＝52％。
實(shí)施例45-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 m.p.142-144℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45-8.48(m，2H)，7.45-7.47(m，3H)，3.52-4.55(m，4H)，2.71(s，3H)，1.74-1.77(m，6H)。C19H18N4S(334.439)，產(chǎn)率＝36％。
實(shí)施例55-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.62(d，J＝8.6Hz，2H)，8.29(d，J＝8.6Hz，2H)，3.57(bs，4H)，2.72(s，3H)，1.76(bs，6H)。C19H17N5O2S(379.437)，產(chǎn)率＝20％。
實(shí)施例62-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈
m.P.202-204℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，3.87(bs，3H)，3.51(bs，4H)，2.70(s，3H)，1.75(bs，6H)。C20H20N4OS(364.465)的分析計(jì)算值C，65.91；H，5.53；N，15.37。實(shí)測值C，66.74 H，6.46；N，15.27。產(chǎn)率＝15％。
實(shí)施例75-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(d，J＝8.72Hz，2H)，8.31(d，J＝8.72Hz，2H)，3.68-3.65(m，4H)，2.73(s，3H)，2.63-2.60(m，4H)，2.36(s，3H)；IR CHCl3(νmax)3392，2969，2939，2925，2212，1594，1532，1519，1464，1418，1341，1292，1180，1132，1106，1045，994，870，844，794，762，736，709cm-1；MS(API-ES+，m/z)395.1(M+1)+。C19H18N6O2S(394.451)的分析計(jì)算值C，57.85；H，4.60；N，21.31。實(shí)測值C，49.04；H，5.17；N，14.08。產(chǎn)率＝57％。
實(shí)施例85-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.251-253℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.46-8.44(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，3.72-3.66(m，4H)，3.20-3.16(m，4H)，2.73(s，3H)；IR CHCl3(νmax)3432，2926，2211，1635，1532，1490，1438，1403，1377，1362，1330，1298，1258，1229，1183，1171，1143，1120，1055，1025，862，772，706，665cm-1。C18H17N5S(335.427)的分析計(jì)算值C，64.45；H，5.11；N，20.88。實(shí)測值C，58.03；H，4.87；N，17.74。產(chǎn)率＝58％。
實(shí)施例92-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.40(d，J＝8.84Hz，2H)，6.97(d，J＝8.84Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.62(m，4H)，2.71(s，3H)，2.66-2.62(m，4H)，2.37(s，3H)；IR CHCl3(νmax)3316，2963，2818，2729，2488，2218，1653，1635，1604，1582，1522，1495，1468，1427，1417，1400，1381，1334，1303，1285，1247，1196，1171，1146，1105，1088，1068，1047，1022，1000，975，846，792，777，746cm-1。C20H21N5OS(379.480)的分析計(jì)算值C，63.20；H，5.58；N，18.46。實(shí)測值C，64.27；H，5.71；N，18.20。產(chǎn)率＝46％。
實(shí)施例104-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.154-156℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.41(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.59(q，J＝6.8Hz，4H)，2.69(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，6H)；IR(KBr)3413，2212，1605，1538，1245，1021，848cm-1。C19H20N4OS(352.454)的分析計(jì)算值C，64.75；H，5.72；N，15.90。實(shí)測值C，64.67；H，5.86；N，16.22。產(chǎn)率＝44％。
實(shí)施例112-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.176-178℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.82-2.97(m，4H)，2.69(s，3H)，1.99-1.96(m，4H)；IR(KBr)2972，2206，1607，1500，1395，1248，1025cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析計(jì)算值C，65.12；H，5.18；N，15.99。實(shí)測值C，65.30；H，5.38；N，19.32。產(chǎn)率＝43％。實(shí)施例122-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.210-212℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.36(2H，d，J＝9.0Hz，H-苯基)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.64-3.58(m，4H)，3.02-2.96(m，4H)，2.67(s，3H)；IR(KBr)3432，2210，1605，1533，1492，1436，1336，1253，1166，1026，980，848，794cm-1。C19H19N5OS(365.453)的分析計(jì)算值C，62.44；H，5.24；N，19.16。實(shí)測值C，60.72；H，5.44；N，19.44。產(chǎn)率＝36％。
實(shí)施例135-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.250℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，J＝8.8Hz，2H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，3.50-3.45(m，4H)，3.36-3.31(m，4H)，2.67(s，3H)；IR(KBr)3447，3090，2219，1667，1551，1521，1482，1428，1379，1337，1295，1211，1107，1042，1004，870，845，709，647，538cm-1。C18H16N6O2S(380.425)的分析計(jì)算值C，56.83；H，4.24；N，22.09。實(shí)測值C，56.79；H，4.76；N，22.79。產(chǎn)率＝62％。
實(shí)施例144-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.96-98℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，3.88(s，3H)，3.55(t，4H，J＝7.2Hz)，2.69(s，3H)，1.63(q，4H，J＝7.2Hz)，1.25(hex，4H，J＝7.2Hz)，0.88(t，6H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)2957，2210，1606，1531，1334，1251cm-1。C23H28N4OS(408.561)的分析計(jì)算值C，67.61；H，6.91；N，13.71。實(shí)測值C，67.87；H，6.89；N，13.53。產(chǎn)率＝38％。
實(shí)施例152-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.209-210℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，3.66(t，4H，J＝4.6Hz)，2.74(s，3H)，2.63(t，4H，J＝4.6Hz)，2.36(s，3H)；IR(KBr)2937，2212，1532，1446，1264，1089cm-1；MS(API-ES+，m/z)384(M+1)+。C19H18ClN5S(383.899)的分析計(jì)算值C，59.44；H，4.73；N，18.24。實(shí)測值C，59.12；H，4.79；N，18.53。產(chǎn)率＝30％。
實(shí)施例162-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.208-209℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.12(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，8.05(d，1H，J＝1.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，4.03(s，3H)，3.98(s，3H)，3.64(t，4H，J＝4.6Hz)，2.74(s，3H)，2.64(t，4H，J＝4.6Hz)，2.39(s，3H)；IR(KBr)2933，2210，1517，1456，1251，1025cm-1；MS(API-ES+，m/z)384(M-CN+1)+。C12H23N5O2S(409.506)的分析計(jì)算值C，61.59；H，5.66；N，17.10。實(shí)測值C，55.24；H，5.64；N，16.71。產(chǎn)率＝16％。
實(shí)施例174-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.122-123℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(d，2H，J＝8.9Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)，3.89(s，3H)，3.64(q，2H，J＝7.1Hz)，3.14(s，3H)，2.70(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；IR(KBr)2933，2209，1606，1582，1395，1250cm-1；MS(API-ES+，m/z)339(M+1)+。C18H18N4OS(338.428)的分析計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，16.56。實(shí)測值C，63.83；H，5.37；N，16.55。產(chǎn)率＝58％。
實(shí)施例184-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.61(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(d，J＝9.0Hz，2H)，3.64(q，J＝6.9Hz，4H)，2.71(s，3H)，1.26(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3429，2925，2360，2208，1730，1596，1535，1276，714cm-1。C18H17N5O2S(367.426)。產(chǎn)率＝44％。
實(shí)施例192-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，4H)，2.69(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3394，2969，2921，2860，2360，2211，1531，849，736cm-1。C18H17ClN4S(356.873)的分析計(jì)算值C，60.58；H，4.80；N，15.70。實(shí)測值C，59.41；H，5.66；N，12.68。產(chǎn)率＝45％。
實(shí)施例204-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.159-161℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.02-8.11(m，2H)；6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，3.58(q，J＝6.9Hz，4H)，2.68(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3448，2987，2213，1516，1018，796cm-1。C20H22N4O2S(382.480)的分析計(jì)算值C，62.80；H，5.80；N，14.65。實(shí)測值C，61.23；H，5.76；N，14.04。產(chǎn)率＝22％。
實(shí)施例214-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.123-125℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.26(s，6H)，2.70(s，3H)；IR(KBr)3419，2926，2853，2206，1606，1512，839cm-1。C17H16N4OS(324.401)。產(chǎn)率＝23％。
實(shí)施例222-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.204-206℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.87(s，3H)，3.60-3.56(m，4H)，2.72(s，3H)；IR(KBr)3438，2964，2837，2210，1605，1583，1533，1489，1464，1426，1400，1380，1363，1326，1301，1252，1235，1189，1162，1118，1067，1030，985，926，869，847，796，748，698，672，635，614，563，484cm-1。C19H18N4O2S(366.438)的分析計(jì)算值C，62.28；H，4.95；N，15.29。實(shí)測值C，58.38；H，4.76；N，14.32。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例232-(4-氯苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.205-207℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，J＝8.50Hz，2H)，7.43(d，J＝8.50Hz，2H)，3.91-3.88(m，4H)，3.61-3.60(m，4H)，2.72(s，3H)。C18H15ClN4OS(370.857)的分析計(jì)算值C，58.30；H，4.08；N，15.11。實(shí)測值C，42.51；H，6.56；N，11.03。產(chǎn)率＝69％。
實(shí)施例242-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.160-171℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(d，J＝9.10Hz，2H)，6.96(d，J＝9.10Hz，2H)，4.26(d，J＝2.35Hz)，3.85(s，3H)，3.18(s，3H)，2.72(s，3H)，2.02(s，1H)。C19H16N4OS(348.423)的分析計(jì)算值C，65.50；H，4.63；N，16.08。實(shí)測值C，63.56；H，4.84；N，11.03。產(chǎn)率＝39％。
實(shí)施例254-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.144-146℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，J＝8.74Hz，2H)，6.90(d，J＝8.74Hz，2H)，3.93(t，J＝4.6Hz，2H)，3.82(t，J＝4.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.15(s，3H)，2.62(s，3H)。C18H18N4O2S(354.427)的分析計(jì)算值C，61.00；H，5.12；N，15.81。實(shí)測值C，60.74；H，5.31；N，14.78。產(chǎn)率＝43％。
實(shí)施例262-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.133-135℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.11(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝2.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H)，3.65(q，2H，J＝7.0Hz)，3.15(s，3H)，2.71(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2210，1601，1538，1418，1339，1271，1024cm-1。C19H20N4O2S(368.454)的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.47；N，15.21。實(shí)測值C，60.34；H，5.42；N，14.09。產(chǎn)率＝50％。
實(shí)施例275-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.207-209℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.36(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，3.65(t，4H，J＝4.6Hz)，2.74(s，3H)，2.63(t，4H，J＝4.6Hz)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)2797，2211，1533，1492，1363，1172cm-1。C20H21N5S(363.480)的分析計(jì)算值C，66.09；H，5.82；N，19.27。實(shí)測值C，64.11；H，5.77；N，18.45。產(chǎn)率＝34％。
實(shí)施例284-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，3.63(q，J＝6.9Hz，4H)，2.71(s，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3419，2976，2926，2209，1535，1517，1325，1116，854，695cm-1。C19H17F3N4S(390.426)。產(chǎn)率＝33％。
實(shí)施例294-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.126-128℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.92-6.00(m，1H)，5.27-5.37(m，2H)，4.17(d，J＝5.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.09(s，3H)，2.70(s，3H)；IR(KBr)3433，2962，2916，2360，2206，1533，1251，1168，847，790cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析計(jì)算值C，65.12；H，5.18；N，15.99。實(shí)測值C，65.70；H，6.13；N，13.52。產(chǎn)率＝23％。
實(shí)施例302-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87-7.78(m，2H)，7.09(d，J＝8.45Hz，1H)，4.88(m，2H)，4.03(m，2H)，3.84(s，6H)，2.65(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(API-ES+，m/z)385.1(M+1)+。C19H20N4O3S(384.453)。產(chǎn)率＝9％。
實(shí)施例312-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.194-196℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11-8.02(m，3H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.92-3.88(m，4H)，3.60-3.56(m，4H)，2.72(s，3H)；IR(KBr)3448，2963，2838，2361，2209，1600，1535，1492，1463，1407，1378，1339，1267，1252，1230，1183，1136，1113，1064，1024，990，915，876，861，827，790，768，740，676cm-1。C20H20N4O3S(396.464)的分析計(jì)算值C，60.59；H，5.08；N，14.13。實(shí)測值C，60.04；H，5.09；N，13.94。產(chǎn)率＝47％。
實(shí)施例325-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.206-207℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(d，J＝8.14Hz，2H)，7.27(d，J＝8.14Hz，2H)，3.91-3.88(m，4H)，3.61-3.58(m，4H)，2.72(s，3H)，2.41(s，3H)；IR(KBr)3447，3023，2982，2928，2863，2210，1605，1524，1489，1441，1377，1329，1267，1170，1112，987，868，791，735cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析計(jì)算值C，65.12；H，5.18；N，15.99。實(shí)測值C，59.65；H，4.85；N，14.64。產(chǎn)率＝92％。
實(shí)施例335-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.187-189℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.74(s，3H)，2.63(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(s，3H)。C20H18F3N5S(417.452)的分析計(jì)算值C，57.54；H，4.35；N，16.78。實(shí)測值C，57.75；H，4.76；N，15.98。產(chǎn)率＝29％。
實(shí)施例342-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.196-197℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.04(s，2H)，3.61(t，J＝4.6Hz，4H)，2.71(s，3H)，2.61(t，J＝4.6Hz，4H)，2.37(s，3H)。C20H19N5O2S(393.463)的分析計(jì)算值C，61.05；H，4.87；N，17.80。實(shí)測值C，59.92；H，4.91；N，17.26。產(chǎn)率＝43％。
實(shí)施例354-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，4H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3440，2970，2928，2209，1534，734cm-1。C19H20N4S(336.455)。產(chǎn)率＝32％。
實(shí)施例362-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.199-201℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(s，1H)6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，4H)，2.67(s，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3440，2972，2901，2205，1531，1445，1035，928，737cm-1。C19H18N4O2S(366.438)的分析計(jì)算值C，62.28；H，4.95；N，15.29。實(shí)測值C，63.84；H，5.67；N，14.28。產(chǎn)率＝17％。
實(shí)施例372-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.197-198℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(dd，J＝8.24y 1.65Hz，1H)，7.92(d，J＝1.65Hz，1H)，6.89(d，J＝8.24Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.90-3.87(m，4H)，3.59-3.50(m，4H)，2.71(s，3H)；IR(KBr)3445，2960，2901，2858，2207，1376，1358，1324，1257，1231，1178，1149，1111，1066，917，878，862，827，811，789，738，713cm-1。C19H16N4O3S(380.422)的分析計(jì)算值C，59.99；H，4.24；N，14.73。實(shí)測值C，58.82；H，4.20；N，14.25。產(chǎn)率＝57％。
實(shí)施例384-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.162-164℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.75(d，J＝6.2Hz，2H)，8.28(d，J＝6.2Hz，2H)，3.70(q，J＝7.0Hz，2H)，3.9(s，3H)，2.73(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；IR(KBr)2970，2212，1599，1539，1381，1181，1024cm-1。C16H15N5S(309.390)的分析計(jì)算值C，62.11；H，4.89；N，22.64。實(shí)測值C，61.46；H，4.83；N，21.87。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例394-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.163-164℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(s，2H)，3.99(s，6H)，3.93(s，3H)，3.67(q，J＝7.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.72(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；IR(KBr)2937，2210，1537，1391，1127cm-1。C20H22N4O3S(398.480)的分析計(jì)算值C，60.28；H，5.56；N，14.06。實(shí)測值C，59.98；H，5.43；N，13.95。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例402-芐基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 油狀物；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.42-7.24(m，5H)，4.17(s，2H)，3.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.67(s，3H)，2.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.34(s，3H)；IR(KBr)2934，2212，1532，1261，1140cm-1。C20H21N5S(363.480)的分析計(jì)算值C，66.09；H，5.82；N，19.27。實(shí)測值C，64.48；H，5.90；N，19.51。產(chǎn)率＝81％。
實(shí)施例415-甲基-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.75(d，J＝5.51Hz；2H)，8.27(d，J＝5.51Hz，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.66-3.62(m，4H)，2.74(s，3H)；IR(KBr)3434，2950，2922，2852，2210，1448，1427，1401，1379，1367，1324，1301，1242，1181，1110，1053，1011，984，916，869，846，789cm-1。C17H15N5OS(337.400)的分析計(jì)算值C，60.52；H，4.48；N，20.76。實(shí)測值C，58.97；H，4.50；N，20.05。產(chǎn)率＝53％。
實(shí)施例424-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.194-195℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.73(d，J＝6.15Hz，2H)，8.30(d，J＝6.15Hz，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.38(s，3H)，2.76(s，3H)；IR(KBr)3279，2215，1601，1566，1534，1518，1492，1439，1400，1371，1331，1270，1155，1123，1069，1038，1000，845，795，748，702，672cm-1。C16H15N5OS(325.389)的分析計(jì)算值C，59.06；H，4.65；N，21.52。實(shí)測值C，48.32；H，4.02；N，21.90。產(chǎn)率＝40％。
實(shí)施例432-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.195-197℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.99(dd，J＝8.24y 1.65Hz，1H)，7.86(d，J＝1.65Hz，1H)，6.89(d，J＝8.24Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.01-3.97(m，2H)，3.91-3.87(m，2H)，3.22(s，3H)，2.71(s，3H)；IR(KBr)3548，3426，2901，2206，1735，1625，1539，1501，1444，1404，1377，1363，1343，1324，1249，1192，1109，1076，1059，1032，1009，953，933，914，878，833，812，792，738，713cm-1。
C18H16N4O3S(368.411)的分析計(jì)算值C，58.68；H，4.38；N，15.21。實(shí)測值C，57.66；H，4.56；N，15.01。產(chǎn)率＝39％。
實(shí)施例444-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(d，J＝8.24Hz，2H)，7.49(d，J＝8.24Hz，2H)，4.00-3.97(m，2H)，3.91-3.88(m，2H)，3.22(s，3H)，2.70(s，3H)，2.40(s，3H)；IR(KBr)3457，3413，2960，2921，2211，1670，1610，1535，1495，1436，1408，1391，1375，1331，1302，1173，1125，1050，1028，1005，835，788，736，692cm-1。C18H18N4OS(338.428)的分析計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，16.56。實(shí)測值C，62.71；H，5.68；N，16.26。產(chǎn)率＝42％。
實(shí)施例454-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.169-171℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(d，J＝6.0Hz，2H)；8.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.63(q，J＝7.1Hz，4H)，2.70(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)；IR(KBr)3423，2924，2212，1597，1535，842，785cm-1。C17H17N5S(323.417)的分析計(jì)算值C，63.13；H，5.30；N，21.65。實(shí)測值C，63.97；H，5.40；N，21.47。產(chǎn)率＝8％。
實(shí)施例462-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.198-200℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.94(s，3H)，3.17(s，6H)，2.71(s，3H)；IR(KBr)3440，2110，1667，1602，1456，1024，790cm-1。C18H18N4O2S(354.427)。產(chǎn)率＝12％。
實(shí)施例472-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.179-181℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s3H)，3.62-3.74(m，2H)，2.77(s，3H)，1.72-1.85(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；IR(KBr)3440，2926，2204，1671，1556，1269，785cm-1。C19H20N4O2S(368.454)的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.47；N，15.21。實(shí)測值C，60.97；H，6.00；N，15.11。產(chǎn)率＝6％。
實(shí)施例484-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(s，2H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.59(q，J＝7.1Hz，4H)，2.70(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)；IR(KBr)3438，2962，2936，2210，1737，1531，1127，858，713cm-1。C21H24N4O3S(412.506)的分析計(jì)算值C，61.14；H，5.86；N，13.58。實(shí)測值C，61.00；H，6.44；N，13.92。產(chǎn)率＝33％。
實(shí)施例492-芐基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.17-7.38(m，5H)，4.13(s，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，4H)，2.62(s，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，6H)，IR(KBr)3369，1727，1534，1494，794cm-1。C19H20N4S(336.455)。產(chǎn)率＝12％。實(shí)施例505-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.223-225℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48-8.40(m，3H)，7.49-7.46(m，3H)，3.69-3.63(m，4H)，2.72(s，3H)，2.66-2.62(m，4H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)3416，2969，2921，2212，1532，1445，1402，1377，1360，1326，1298，1172，1141，1063，1027，998，861，772，705，691，680，661cm-1。C19H19N5S(349.454)的分析計(jì)算值C，65.30；H，5.48；N，20.04。實(shí)測值C，62.32；H，5.27；N，20.75。產(chǎn)率＝42％。
實(shí)施例515-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.＞250℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，2H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H)，3.91-3.88(m，4H)，3.59-3.56(m，4H)，2.73(s，3H)；IR(KBr)3391，2922，2846，2359，2209，1592，1291，1225，1156，986，792，733cm-1。C21H22N4O4S(426.490)的分析計(jì)算值C，59.14；H，5.20；N，13.14。實(shí)測值C，56.47；H，5.96；N，13.72。產(chǎn)率＝55％實(shí)施例524-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.164-166℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(s，2H)，3.99(t，J＝4.64Hz，2H)，3.96(s，6H)，3.90(s，3H)，3.88(t，J＝4.64Hz，2H)，2.72(s，3H)；IR(KBr)3513，2935，2210，2203，1692，1591，1538，1501，1463，1391，1224，1004，925，789，717cm-1。C20H22N4O4S(414.479)的分析計(jì)算值C，57.96；H，5.35；N，13.52。實(shí)測值C，58.96；H，5.96；N，13.72。產(chǎn)率＝19％。
實(shí)施例532-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(s，2H)，6.59(d，1H)，3.87(s，6H)，3.61(bs，4H)，2.71(s，3H)，2.59(bs，4H)，2.34(s，3H)；IR(KBr)3440，2938，2210，1740，1591，1534，1150，792cm-1。C21H23N5O2S(409.506)的分析計(jì)算值C，61.59；H，5.66；N，17.10。實(shí)測值C，61.05；H，5.78；N，17.78。產(chǎn)率＝42％。
實(shí)施例544-二乙基氨基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(s，J＝2.3Hz，2H)，6.58(t，J＝2.3Hz，1H)，3.87(s，6H)，3.59(c，J＝6.9Hz，4H)，2.69(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，6H)；IR(KBr)3399，2976，2934，2211，1522，1442，1199，1067，738cm-1。C20H22N4O2S(382.480)的分析計(jì)算值C，62.80；H，5.80；N，14.65。實(shí)測值C，62.36；H，5.87；N，14.82。產(chǎn)率＝44％。
實(shí)施例552-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.145-148℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.65(d，J＝2.34Hz 2H)，6.59(t，J＝2.34Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.64(dd，J＝7.04Hz，4.07Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.70(s，3H)，1.31(t，J＝7.04Hz，3H)；IRNaCl(νmax)2210，1521，1497，1442，1391，1202，1064cm-1。C19H20N4O2S(368.454)的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.47；N，15.21。實(shí)測值C，61.04；H，5.64；N，15.85。產(chǎn)率＝50％。
實(shí)施例564-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.49(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.63(c，J＝7.2Hz，4H)，2.71(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。IR(KBr)3393，3295，2213，1714，1531，1274，1017，717cm-1。C20H20N4O2S(380.465)的分析計(jì)算值C，63.14；H，5.30；N，14.73。實(shí)測值C，60.89；H，5.47；N，14.39。產(chǎn)率＝24％。
實(shí)施例574-[6-氰基-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸甲酯 M.P.125-128℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.51(d，J＝8.35Hz，2H)，8.10(d，J＝8.35Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.67(dd，J＝14.22Hz，7.18Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.35(t，J＝14.22Hz，3H)；IR(KBr)2211，1721，1643，1536，1496，1277，1103，1015，719cm-1。C19H18N4O2S(366.438)的分析計(jì)算值C，62.28；H，4.95；N，15.29。實(shí)測值C，59.28；H，5.13；N，15.22。產(chǎn)率＝57％。
實(shí)施例582-芐基-5-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.88-90℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，4.16(s，2H)，3.80-3.76(m，4H)，3.51-3.47(m，4H)2.65(s，3H)；IR(KBr)3385，3061，3028，2963，2498，1532，1298，1093，997，861，798，696cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析計(jì)算值C，65.12；H，5.18；N，15.99。實(shí)測值C，63.16；H，5.47；N，15.39。產(chǎn)率＝59％。
實(shí)施例592-芐基-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMRδ7.42-7.30(m，4H)，7.27-7.23(m，1H)，4.15(s，2H)，3.89(t，J＝4.64Hz，2H)，3.76(t，J＝4.64Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.69(s，3H)；IR(KBr)3401，3085，3028，2924，1503，1257，1074，1029，800，784，695cm-1。C18H18N4OS(338.428)的分析計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，16.56。實(shí)測值C，63.32；H，5.05；N，16.55。產(chǎn)率＝43％。
實(shí)施例605-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，2H)，3.98(s，6H)，3.92(s，3H)，3.65-3.62(m，4H)，2.73(s，3H)，2.68-2.63(m，4H)，2.39(s，3H)；IR(KBr)3384，2925，2851，2360，1733，1590，1507，1259，1124，998，779cm-1。C22H25N5O3S(439.532)。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例614-(6-氰基-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.52(d，J＝8.3Hz，2H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.93-3.88(m，4H)，3.65-3.60(m，4H)，2.74(s，3H)。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例624-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.46(d，J＝7.1Hz，2H)，8.24(d，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.62(bs，4H)，2.78(s，3H)，2.60(bs，4H)，2.42(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3395，2925，2209，1719，1536，1324，11183，719。產(chǎn)率＝45％。
實(shí)施例634-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.55(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.23(s，6H)，2.75(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2360，2341，2211，1719，1540，1519，1497，1276。產(chǎn)率＝82％。
實(shí)施例644-{6-氰基-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}苯甲酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.43(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，4.02-3.98(m，2H)，3.93(s，3H)，3.94-3.84(m，2H)，3.25(s，3H)，2.72(s，3H)。產(chǎn)率＝40％。
實(shí)施例655-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.79(s，2H)，5.52(bs，1H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.28(d，J＝4.8Hz，3H)，2.77(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3439，2923，2852，1728，1576，1128，788。產(chǎn)率＝13％。
實(shí)施例664-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.79(s，2H)，3.99(s，6H)，3.93(s，3H)，3.20(s，6H)，2.74(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2951，2928，2206，1542，1503，1464，1384，1340，1220，1127，997。產(chǎn)率＝81％。
實(shí)施例674-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.77(s，2H)，5.40(bs，1H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.79-3.75(m，2H)，2.77(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3443，2955，2207，1575，1400，1344，1127，788。產(chǎn)率＝52％。
實(shí)施例685-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.79(s，2H)，5.63(m，1H)，3.99(s，6H)，3.93(s，3H)，3.72(m，2H)，2.79(s，3H)，1.82(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3594，3526，2957，2211，1508，11224，1126。HPLC-MS(API-ES+，m/z)399.1(M+1)+。產(chǎn)率＝77％。
實(shí)施例694-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.192-194℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.79(s，2H)，5.60(bs，1H)，3.99(s，6H)，3.93(s，3H)，3.76(m，2H)，2.78(s，3H)，1.77(m，2H)，1.52(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3428，2955，2872，2212，1222，1174，1129，1088，731，722。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.0(M+1)+。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例704-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.191-193℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.76(s，2H)，5.36(bs，1H)，4.58-4.43(m，1H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，2.76(s，3H)，1.32(d，J＝5.9Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3444，2969，2933，2212，1551，1399，1128。HPLC-MS(API-ES+，m/z)399.1(M+1)+。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例714-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.91-93℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.76(s，2H)，5.35(d，J＝6.9Hz，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，2.76(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3464，2962，2832，2205，1553，1398，1343，1133，1006，789，732。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.1(M+1)+。產(chǎn)率＝41％。
實(shí)施例724-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.182-184℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.76(s，2H)，5.67(t，J＝5.4Hz，1H)，3.97(s，6H)，3.90(s，3H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.12(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3447，3431，2952，2210，1551，1507，1084，789，731。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.3(M+1)+。產(chǎn)率＝95％。
實(shí)施例734-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.226-228℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.76(s，2H)，5.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36-4.33(m，1H)，3.97(s，6H)，3.96(s，3H)，2.76(s，3H)，1.78-1.53(m，4H)，1.01(t，J＝7.4Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3465，2965，2205，1553，1507，1398，1132，1005，789，617。HPLC-MS(API-ES+，m/z)427.1(M+1)+。產(chǎn)率＝67％。
實(shí)施例744-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.195-197℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.77(s，2H)，5.51(bs，1H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H)，2.75(s，3H)，1.64(s，9H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3468，2952，2209，1553，1508，1401，1129，1009，789，731。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.2(M+1)+。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例754-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.86(s，2H)，5.75(s，1H)，3.97(s，6H)，3.39(s，3H)，3.06(m，1H)，2.73(s，3H)，0.99(dd，J＝6.6Hz，2H)，0.72(dd，J＝6.6Hz，2H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2209，1556，1505，1445，1400，1342，1233，1176，1131，865，789，732。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例764-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.78(s，2H)，5.63(d，J＝5.5Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，2.78(s，3H)，2.58(m，2H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2350，2202，1565，1505，1447，1399，1341，1125，859，787。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例774-(環(huán)戊基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.218-220℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.78(s，2H)，5.50(d，J＝6.0Hz，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.96(s，6H)，3.90(s，3H)，2.74(s，3H)，2.40.22(m，2H)，1.77-1.49(m，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3477，2962，2936，2866，2070，1553，1372，1125，790，732。HPLC-MS(API-ES+，m/z)425.1(M+1)+。產(chǎn)率＝63％。
實(shí)施例784-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.162-164℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.75(s，2H)，6.10-5.92(m，1H)，5.38-5.33(m，2H)，4.19-4.16(m，2H)，3.96(s，6H)，3.90(s，3H)，3.11(s，3H)，2.71(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3365，2361，1728，1536，1133，1007，784。產(chǎn)率＝38％。
實(shí)施例795-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.83(s，2H)，4.28(bs，2H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.21(s，3H)，2.75(s，3H)，2.33(bs，1H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3293，3246，2993，2939，2826，2359，2212，1537，1462，733。產(chǎn)率＝42％。
實(shí)施例804-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.71(s，2H)，6.10(bs，1H)，3.97(s，6H)，3.96-3.91(m，4H)，3.91(s，3H)，2.78(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3494，3453，2212，1651，1582，1556，1511，1222，1180，735。HPLC-MS(API-ES+，m/z)401.1(M+1)+。產(chǎn)率＝43％。
實(shí)施例814-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.74(s，2H)，6.02(ta，1H)，3.96(s，6H)，3.94-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.75(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3500，3406，2924，2205，1715，1569，1555，1511，1447，1224，730。HPLC-MS(API-ES+，m/z)415.1(M+1)+。產(chǎn)率＝42％。
實(shí)施例824-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.73(s，2H)，6.72(bs，1H)，3.98(s，6H)，3.94(s，3H)，3.72(m，2H)，2.75(s，3H)，2.65(bs，2H)，2.34(s，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3429，2943，2825，2773，2360，2341，2209，1570，1508，1448，1223，1127，732。HPLC-MS(API-ES+，m/z)426.1(M+1)+。產(chǎn)率＝36％。
實(shí)施例835-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.213-215℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.75(s，2H)，3.96(s，6H)，3.90(s，3H)，3.88(da，1H)，3.25(td，J＝11.0y 3.5Hz，1H)，3.09(m，3H)，2.82(dd，J＝12.6y 10.6Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2209，1533，1498，1394，1344，1223，1126，1005，733。HPLC-MS(API-ES+，m/z)440.2(M+1)+。產(chǎn)率＝44％。
實(shí)施例844-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.186-188℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.75(s，2H)，4.04(s，6H)，3.96(s，3H)，3.89(s，1H)，3.87(s，1H)，3.12(bs，2H)，2.82(t，J＝11Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3321，2961，2933，2831，2212，1591，1395，1126，1005，861，786，717。HPLC-MS(API-ES+，m/z)454.2(M+1)+。產(chǎn)率＝17％。
實(shí)施例854-(4-乙?；哙?1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.211-213℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.75(s，2H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H)，3.69(bs，2H)，3.59(bs，2H)，3.55(bs，2H)，3.54(bs，2H)，2.74(s，3H)，2.16(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2914，2211，1639，1535，1432，1258，1132，998，792。產(chǎn)率＝53％。
實(shí)施例864-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.＞290℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.78(s，2H)，6.68(ta，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，3.77(ca，2H)，2.97(ta，2H)，2.77(s，3H)，2.50(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3427，1575，1506，1446，1396，1221，1126，1001，788，668。HPLC-MS(API-ES+，m/z)414.3(M+1)+。產(chǎn)率＝45％。
實(shí)施例87N-[6-氰基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-β-丙氨酸 M.P.222-225℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.79(bs，2H)，5.51(bs，4H)，3.95(bs，6H)，3.86(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.17(bs，1H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3440，2947，2211，1713，1551，1400，1126，789，733。HPLC-MS(API-ES+，m/z)429.2(M+1)+。產(chǎn)率＝25％。
實(shí)施例885-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.209-214℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.52(bs，1H)，7.88(bs，1H)，7.80(s，2H)，6.62(bs，1H)，3.99(s，6H)，3.93(s，3H)，2.66(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2934，2836，2216，1520，1492，1235，1225，1185，635。HPLC-MS(API-ES+，m/z)408(M+1)+。產(chǎn)率＝66％。
實(shí)施例894-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.238-240℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.04(bs，1H)，7.80(s，2H)，7.44(bs，1H)，7.34(bs，1H)，3.98(s，6H)，3.94(s，3H)，2.39(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3425，3123，2933，2218，1556，1408，1128，1004，711。HPLC-MS(API-ES+，m/z)408.1(M+1)+。產(chǎn)率＝33％。
實(shí)施例905-甲基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.208-210℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.05(s，2H)，7.82(s，2H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H)，2.31(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3439，2939，2216，1558，1520，1398，1126，1000，839，713。HPLC-MS(API-ES+，m/z)409.1(M+1)+。產(chǎn)率＝32％。
實(shí)施例915-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.236-240℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.11(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，2H)，3.98(s，6H)，3.94(s，3H)，2.63(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，2939，2214，1560，1507，1491，1178，1126。HPLC-MS(API-ES+，m/z)409.2(M+1)+。產(chǎn)率＝60％。
實(shí)施例922-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.67-70℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(t，J＝4.0Hz，4H)，3,49(t，J＝4.0Hz，4H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2960，2855，2212，1534，1495，1442，730。HPLC-MS(API-ES+，m/z)411.1(M+1)+。產(chǎn)率＝46％。
實(shí)施例932-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.24-6.94(m，2H)，6.90-6.79(m，1H)，4.08(s，2H)，3.83(d，J＝4.8Hz，6H)，3.54-3.49(m，4H)，2.64(s，3H)，2.54-2.49(m，4H)，2.32(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，2935，2839，2791，2211，1534，1261，1140，1028，729。產(chǎn)率＝58％。
實(shí)施例942-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.161-163℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.00(s，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(bs，1H)，4.04(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.14(d，J＝4.9Hz，3H)，2.70(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3416，1926，2212，1676，1578，1512，1230，1026，753。產(chǎn)率＝60％。
實(shí)施例952-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.125-126℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.23(s，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(ta，1H)，4.01(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.66-3.61(m，2H)，2.70(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3436，2931，2214，1577，1506，1445，1398，1270，1025，808，765。產(chǎn)率＝48％。
實(shí)施例962-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.99(s，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(s，J＝7.9Hz，1H)，5.54(bs，1H)，4.04(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.60(c，J＝6.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.68(m，2H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2961，2210，1572，1549，1508，1448，1260，1234，1154，1028，731，559。HPLC-MS(API-ES+，m/z)383.1(M+1)+。產(chǎn)率＝85％。
實(shí)施例974-(環(huán)丙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.00(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(bs，1H)，4.05(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.96(m，1H)，2.64(s，3H)，0.89(m，2H)，0.56(m，2H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2961，2210，1572，1549，1508，1448，1260，1234，1154，1028，731，559。HPLC-MS(API-ES+，m/z)388.1(M+1)+。產(chǎn)率＝83％。
實(shí)施例984-(環(huán)丁基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(d，J＝6.22Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.00(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，2.70(s，3H)，2.44(m，2H)，1.85(m，4H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3428，2939，2211，1568，1547，1260，1234，731。HPLC-MS(API-ES+，m/z)395.1(M+1)+。產(chǎn)率＝80％。
實(shí)施例992-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.99(s，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.08(s，6H)，2.64(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2998，2955，2933，2834，2211，1513，1261，1234，1155，1027。HPLC-MS(API-ES+，m/z)369.1(M+1)+。產(chǎn)率＝84％。
實(shí)施例1002-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.9Hz y 1.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.84(s，3H)，3.52(c，J＝7.1Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.62(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3430，2963，2934，2834，2252，2211，1261，1235，767。HPLC-MS(API-ES+，m/z)383.1(M+1)+。產(chǎn)率＝83％。
實(shí)施例1014-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.107-109℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95-6.89(m，2H)，6.78-6.74(m，1H)，4.06(s，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.49(c，J＝7.1Hz，4H)，2.62(s，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3418，2926，2212，1516，1267，1137，1030。HPLC-MS(API-ES+，m/z)397.1(M+1)+。產(chǎn)率＝37％。
實(shí)施例1024-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.98-100℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.97-6.91(m，2H)，6.79-6.76(m，1H)，5.87-5.82(m，1H)，5.28(d，J＝5.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.08-4.05(m，3H)，3.87-3.82(m，7H)，3.00(s，3H)，2.64(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2969，2934，2217，1538，1507，1259，1024，798。產(chǎn)率＝55％。
實(shí)施例1032-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.98-6.93(m，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.09(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.14(s，3H)，2.69(s，3H)，2.30(bs，1H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3412，3280，2931，2832，2212，1536，1463，1261，1028，911，797，730。HPLC-MS(API-ES+，m/z)393.1(M+1)+。產(chǎn)率＝39％。
實(shí)施例1042-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.149-151℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.93-6.88(m，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.00(bs，1H)，4.00(s，2H)，3.85-3.76(m，10H)，3.09(t，J＝8.9Hz，1H)，2.73(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3457，3205，2996，2934，2832，2208，1673，1574，1448，1262，796，761，647。HPLC-MS(API-ES+，m/z)385.1(M+1)+。產(chǎn)率＝64％。
實(shí)施例1052-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.62-63℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.94-6.85(m，2H)，6.80-6.74(m，1H)，4.04(m，2H)，3.99-3.82(m，8H)，3.76-3.73(m，2H)，3.16(s，3H)，2.66(m，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3426，2932，2211，1661，1542，1514，1463，1261，1026，797。產(chǎn)率＝64％。
實(shí)施例1062-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.94-97℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，5.96(bs，1H)，4.02(s，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(t，J＝5.1Hz，2H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.70(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3454，2931，2833，2211，1573，1549，1260，1234，1190，1154，1138，1123。HPLC-MS(API-ES+，m/z)399.1(M+1)+。產(chǎn)率＝57％。
實(shí)施例1074-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.125-127℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.75(s，2H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.7(t，J＝6.6Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.70(s，3H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(s，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3445，2939，2205，1557，1499，1392，1341，1123，780。HPLC-MS(API-ES+，m/z)442.1(M+1)+。產(chǎn)率＝34％。
實(shí)施例1085-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.62(s，2H)，4.08(s，2H)，3.83(s，6H)，3.82-3.80(m，4H)，3.79(s，3H)，3.53-3.48(m，4H)，2.67(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，2961，2932，2854，2212，1680，1591，1380，1365，731。HPLC-MS(API-ES+，m/z)441.1(M+1)+。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例1095-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.63(s，2H)，4.06(s，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，5.52(bs，4H)，2.65(s，3H)，2.52(bs，4H)，2.31(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3369，2938，1534，1494，140，1132，1001，783。產(chǎn)率＝90％。
實(shí)施例1105-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.194-195℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.67(s，2H)，5.52(bs，1H)，4.02(s，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，3.15(d，J＝4.7Hz，3H)，2.71(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3437，2945，2213，15741506，1321，1121，635。產(chǎn)率＝25％。
實(shí)施例1114-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.164-165℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.65(s，2H)，5.47(bs，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，3.67-3.63(m，2H)，2.71(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3437，2945，2213，1574，1506，1321，1121，635。產(chǎn)率＝27％。
實(shí)施例1125-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.65(s，2H)，5.58(m，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，6H)，3.79(s，3H)，3.57(c，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.68(m，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3426，3000，2961，2937，2874，2211，1505，1239，1126，1004。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.0(M+1)+。產(chǎn)率＝81％。
實(shí)施例1134-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.143-147℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.63(s，3H)，5.27(bs，1H)，4.48(m，1H)，3.99(s，2H)，3.85(s，6H)，3.82(s，3H)，2.69(s，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3440，2970，2837，2210，1568，1548，1504，1450，1239，1006，973，732。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.0(M+1)+。產(chǎn)率＝80％。
實(shí)施例1144-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.134-137℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.63(s，2H)，5.27(bs，1H)，3.99(s，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，2.69(s，3H)，1.59(m，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3460，2965，2936，2836，2360，2341，2210，1127，1006，732。HPLC-MS(API-ES+，m/z)427.1(M+1)+。產(chǎn)率＝82％。
實(shí)施例1154-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.127-129℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.61(s，2H)，5.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.98(s，2H)，3.85(s，6H)，3.82(s，3H)，2.70(s，3H)，2.63(m，2H)，1.52(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3434，2963，2935，2660，2341，2210，1568，1127，1007，805，668。HPLC-MS(API-ES+，m/z)441.1(M+1)+。產(chǎn)率＝84％。
實(shí)施例1164-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.146-148℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.59(s，2H)，5.44(bs，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，6H)，3.79(s，3H)，2.68(s，3H)，1.48(s，9H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3468，2962，2937，2837，2209，1421，1127，1007。HPLC-MS(API-ES+，m/z)427.1(M+1)+。產(chǎn)率＝59％。
實(shí)施例1174-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.70(s，2H)，5.68(bs，1H)，4.06(s，2H)，3.84(s，6H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，0.92(bs，2H)，0.60(bs，2H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3419，2210，1590，1566，1548，1504，1451，1238，1126。HPLC-MS(API-ES+，m/z)411.1(M+1)+。產(chǎn)率＝68％。
實(shí)施例1184-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.64(s，2H)，5.58(d，J＝6.2Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.00(s，2H)，3.84(s，6H)，3.79(s，3H)，2.72(s，3H)，2.44(m，2H)，1.89(m，4H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2939，2250，2211，1574，1322，1241，1125，1006，908，729，647。HPLC-MS(API-ES+，m/z)425.0(M+1)+。產(chǎn)率＝82％。
實(shí)施例1194-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.69(s，2H)，4.05(s，2H)，3.84(s，6H)，3.80(s，3H)，3.11(s，6H)，2.67(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3433，2939，2250，2211，1574，1322，1241，1125，1006，908，729，647。HPLC-MS(API-ES+，m/z)399.1(M+1)+。產(chǎn)率＝80％。
實(shí)施例1204-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.66(s，2H)，4.04(s，2H)，3.84(s，6H)，3.82(s，3H)，3.55(c，J＝7.1Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.56(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，2935，2837，2211，1591，1538，1499，1032，1006，733。HPLC-MS(API-ES+，m/z)413.2(M+1)+。產(chǎn)率＝81％。
實(shí)施例1214-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.63(s，2H)，4.05(s，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，3.50(c，J＝7.1Hz，4H)，2.63(s，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3372，2936，1588，1534，1132，784。產(chǎn)率＝87％。
實(shí)施例1224-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.65(s，2H)，5.91-5.80(m，1H)，5.29-5.23(m，2H)，4.07(d，J＝6.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.83(s，6H)，379(s，3H)，3.02(s，3H)，2.65(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)2936，2212，1591，1538，1239，1127，803。產(chǎn)率＝84％。
實(shí)施例1235-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.66(s，2H)，4.20(d，J＝2.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.84(s，6H)，3.79(s，3H)，3.15(s，3H)，2.70(s，3H)，2.28(bs，1H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3276，2959，2937，2837，2213，1591，1537，1497，1239，1183，736。HPLC-MS(API-ES+，m/z)423.1(M+1)+。產(chǎn)率＝63％。
實(shí)施例1244-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.60(s，2H)，6.07(ta，1H)，3.98(s，2H)，3.84-3.72(m，4H)，3.81(s，6H)，3.77(s，3H)，2.70(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，3225，2943，2237，2215，1594，1471，1353，1330，1238，1151，1129。HPLC-MS(API-ES+，m/z)415.1(M+1)+。產(chǎn)率＝97％。
實(shí)施例1254-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.62(s，2H)，5.98(bs，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，6H)，6.62(s，2H)，5.98(bs，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，6H)，3.81-3.79(m，2H)，3.78(s，3H)，3.56(t，J＝5.0Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.70(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3435，3225，2943，2237，2215，1594，1471，1353，1330，1238，1151，1129。HPLC-MS(API-ES+，m/z)429.1(M+1)+。產(chǎn)率＝77％。
實(shí)施例1264-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.62(s，2H)，4.54(bs，1H)，4.02(s，2H)，3.88-3.72(m，4H)，3.83(s，6H)，3.79(s，3H)，3.16(s，3H)，2.66(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3418，2935，2839，2212，1680，1463，1240，1187，1126，1028，1004，737。HPLC-MS(API-ES+，m/z)429.1(M+1)+。產(chǎn)率＝39％。
實(shí)施例1275-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.23(m，5H)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H)，3.18(bs，4H)，2.69(s，3H)，2.55(t，J＝4.6Hz，4H)，2.36(s，3H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3430，3026，2971，2931，2360，2212，1603，1534，1278，1239，1178，1003，699。HPLC-MS(API-ES+，m/z)378.1(M+1)+。產(chǎn)率＝65％。
實(shí)施例1284-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.153-155℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.20(m，5H)，5.56(d，J＝6.1Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.09(bs，4H)，2.72(s，3H)，2.49(m，2H)，1.90(m，4H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3422，2980，2942，2360，2211，1575，1558，1546，1231，1201，1150，697。HPLC-MS(API-ES+，m/z)349.1(M+1)+。產(chǎn)率＝85％。
實(shí)施例1294-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.23(m，5H)，3.59(c，J＝6.95，4H)，3.14(bs，4H)，2.65(s，3H)，1.90(t，J＝6.95Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3422，2980，2942，2360，2211，1575，1558，1546，1231，1201，1150，697。產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例1305-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.P.101-103℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26-7.14(m，5H)，3.54-3.51(m，4H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71-2.67(m，5H)，2.56-2.53(m，4H)，2.33(s，3H)，2.18-2.09(dt，J＝7.4Hz，2H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3436，2933，2841，2749，2205，1535，1363，1139，995，700。HPLC-MS(API-ES+，m/z)392.2(M+1)+。產(chǎn)率＝98％。
實(shí)施例1314-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.18-7.07(m，5H)，3.45(c，J＝6.9Hz，4H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.66-2.59(m，5H)，2.15-2.03(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，6H)。IR(KBr)νmáx(cm-1)3419，2969，2931，2211，1534，1497，1149，746，700。HPLC-MS(API-ES+，m/z)365.1(M+1)+。產(chǎn)率＝98％。
實(shí)施例1322-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 IR(KBr)νmax(cm-1)3400，2925，2208，1605，1540，1392，1154，787。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝2.3Hz，2H)，6.57(t，J＝2.3Hz，1H)，3.98(t，J＝4.3Hz，2H)，3.90-3.88(m，2H)，3.87(s，6H)，3.22(s，3H)，2.71(s，3H)。
實(shí)施例1332-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 IR(KBr)νmáx(cm-1)3381，2923，2211，1695，1533，992，729。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.64(d，J＝2.5Hz，2H)，6.60(t，J＝2.5Hz，1H)，3.92-3.86(m，4H)，3.88-3.86(m，4H)，3.88(s，6H)，3.61-3，56(m，4H)，2.73(s，3H)。
實(shí)施例1342-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 M.p.207-208℃IR(KBr)νmax(cm-1)3481，2934，2209，1554，1209，736。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.64(s，2H)，6.57(s，1H)，5.50(bs，1H)，3.87(s，6H)，3.74(c，J＝7.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.36(t，J＝7.0H，3H)。
MS(IQ，m/z)355.30(M+1)+。
實(shí)施例1354-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈 m.p.129-131℃IR(KBr)νmax(cm-1)3432，2949，2834，2211，1592，1506，1449，1422，1402，1130，1011。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.63(s，2H)，5.28(bt，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，6H)，3.79(s，3H)，3.45(t，J＝6.1Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.03-1.91(m，1H)，1.93(d，J＝6.6Hz，6H)。
HPLC-MS(API-ES+，m/z)427.2(M+1)+。
組合物實(shí)施例組合物實(shí)施例1制備片劑配方本發(fā)明化合物5.0mg乳糖113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕硅酐 1.5mg硬脂酸鎂1.5mg用攪拌機(jī)將15g本發(fā)明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。用滾軸碾壓機(jī)將混合物壓縮塑型得到片狀壓縮物。用錘式碾磨機(jī)將片狀壓縮物壓成粉末，并經(jīng)20目篩篩選粉末物。向篩過的顆粒物質(zhì)中加入4.5g輕硅酐和4.5g硬脂酸鎂并混合。用配有直徑7.5mm的沖模/沖頭系制片機(jī)將混合產(chǎn)物制成每片重量為150mg的片劑3,000片。
組合物實(shí)施例2制備包衣片劑配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg精制滑石粉 0.7mg用流化床制粒機(jī)，將15g本發(fā)明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。單獨(dú)將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒機(jī)將粘合溶液噴霧到上述混合物上從而獲得顆粒物。向獲得的顆粒物加入4.5g硬脂酸鎂并混合。用配有直徑6.5mm的沖模/沖頭的雙面凹系制片機(jī)將獲得的混合物制成每片重量為150mg的片劑3,000片。
另外，將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g精制滑石粉懸浮于72.6g水中制成包衣溶液。用HighCoated將包衣溶液涂覆于制備的3,000粒片劑上，獲得每片重量為154.5mg的膜包衣片劑。
組合物實(shí)施例3制備膠囊劑配方本發(fā)明化合物5.0mg乳糖一水合物200mg膠態(tài)二氧化硅2mg玉米淀粉20mg硬脂酸鎂4mg將25g活性化合物、1Kg乳糖一水合物、10g膠態(tài)二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合?；旌衔锝?jīng)60目篩篩選，然后填充于5,000粒明膠膠囊中制成膠囊劑。
組合物實(shí)施例4制備乳膏劑配方本發(fā)明化合物 1％十六烷醇 3％十八烷醇 4％甘油一硬脂酸酯 4％山梨聚糖一硬脂酸酯 0.8％山梨聚糖一硬脂酸酯POE 0.8％液體凡士林 5％對羥基苯甲酸甲酯 0.18％對羥基苯甲酸丙酯 0.02％丙三醇 15％純水csp. 100％用上列成分通過常規(guī)方法制備水包油乳膏劑。
權(quán)利要求
1一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中·R1和R2(a)獨(dú)立代表(i)氫原子；(ii)選自烷基、鏈烯基或鏈炔基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、羥基羰基、烷氧基羰基、單-或雙-烷基氨基?；?、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基；(iii)下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表環(huán)烷基或環(huán)烯基；或(b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的3-至8-元環(huán)，該環(huán)為飽和或不飽和且任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、單-或雙-烷基氨基酰基、硝基、氰基或三氟甲基；·R3為下式的基團(tuán)-(CH2)n-G其中n為0-4的整數(shù)，G代表包含0-4個雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基，該基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素原子的取代基取代；和(iii)苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、?；被?、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·R4代表氫原子或者烷基或芳基；前提條件是所述化合物不是5-甲基-2-苯基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。
2權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2a)獨(dú)立代表氫或選自以下的基團(tuán)烷基、鏈烯基或鏈炔基，所述基團(tuán)具有1-4個碳原子并且任選被一個羥基或3-6個碳原子的環(huán)烷基取代；或b)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被1-2個C1-C4烷基取代，所述取代基自身未被取代或被一個羥基取代。
3任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R1a)代表氫原子或1-4個碳原子的烷基；或b)和R2與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮和氧的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自鹵素原子以及烷基或酰基的取代基取代。
4任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R2a)代表選自以下的基團(tuán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、羥基烷基或二-烷基氨基；或b)和R1與它們連接的氮原子一起形成包含1-2個選自氮和氧的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自鹵素原子以及烷基或?；娜〈〈?br> 5任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3代表下式的基團(tuán)-(CH2)n-G其中n為0-4的整數(shù)，G代表包含0-1個雜原子的單環(huán)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基、硝基、三氟甲基和具有C1-C8烷基部分的未被取代的烷氧基羰基。
6任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R4為氫、未被取代的C1-C8烷基或未被取代的C5-C14芳基。
7權(quán)利要求6的化合物，其中R4代表未被取代的C1-4烷基。
8任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3代表選自苯基、吡啶基或芐基的基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代(i)鹵素原子；(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代的C1-C3亞烷二氧基、硝基、三氟甲基和具有C1-C8烷基部分的未被取代的烷氧基羰基。
9權(quán)利要求8的化合物，其中R3代表被1-3個C1-6烷氧基取代的苯基或芐基。
10權(quán)利要求9的化合物，其中R1代表氫原子且R2代表(iii)選自烷基、鏈烯基或鏈炔基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、羥基羰基、烷氧基羰基、單-或雙-烷基氨基?；?、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基；或(iv)下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表環(huán)烷基或環(huán)烯基。
11權(quán)利要求1的化合物，其為下列一種化合物1)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈3)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈4)5-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈5)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈6)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈7)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈8)5-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈9)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈10)4-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈11)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈12)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈13)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈14)4-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈15)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈16)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈17)4-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈18)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈19)2-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈20)4-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈21)4-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈22)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈23)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈24)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈25)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈26)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈27)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈28)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈29)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈30)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈31)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈32)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈33)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈34)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈35)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈36)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈37)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈38)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈39)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈40)2-芐基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈41)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈42)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈43)2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈44)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈45)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈46)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈47)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈48)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈49)2-芐基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈50)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈51)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈52)4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈53)2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈54)4-二乙基氨基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈55)2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈56)4-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯57)4-[6-氰基-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸甲酯58)2-芐基-5-甲基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈59)2-芐基-4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈60)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈61)4-(6-氰基-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯62)4-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯63)4-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯64)4-{6-氰基-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}苯甲酸甲酯65)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈66)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈67)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈68)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈69)4-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈70)4-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈71)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈72)4-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈73)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈74)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈75)4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈76)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈77)4-(環(huán)戊基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈78)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈79)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈80)4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈81)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈82)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈83)5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈84)4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈85)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈86)4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈87)N-[6-氰基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-β-丙氨酸88)5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈89)4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈90)5-甲基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈91)5-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈92)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈93)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈94)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈95)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈96)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈97)4-(環(huán)丙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈98)4-(環(huán)丁基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈99)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈100)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈101)4-(二乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈102)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈103)2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈104)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈105)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈106)2-(3，4-二甲氧基芐基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈107)4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈108)5-甲基-4-嗎啉-4-基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈109)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈110)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈111)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈112)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈113)4-(異丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈114)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈115)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈116)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈117)4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈118)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈119)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈120)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈121)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈122)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈123)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈124)4-[(2-羥基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈125)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈126)4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈127)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈128)4-(環(huán)丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈129)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈130)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈131)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈132)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈133)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈134)2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈135)4-(異丁基氨基)-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
12一種制備以下結(jié)構(gòu)式化合物的方法 其中R1、R2、R3和R4的定義同任一前述權(quán)利要求，該方法包括(a)使下式(VI)的噻吩并嘧啶酮與氯化劑反應(yīng) (b)冷卻后除去過量的氯化劑(c)任選分離下式(VII)的氯代噻吩并嘧啶 (d)使式(VII)的氯代噻吩并嘧啶與下式的胺(VIII)反應(yīng) 其中R1和R2的定義同任一前述權(quán)利要求，反應(yīng)在密閉的氣氛中于40℃-120℃進(jìn)行。
13用于治療通過抑制PDE7而緩解的病癥或疾病的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物。
14一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物和藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
15權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物在制備藥物上的用途，所述藥物用于治療通過抑制PDE7而緩解的病癥或疾病。
16權(quán)利要求15的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病和呼吸道疾病。
17權(quán)利要求15的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防以下病癥哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它類型癌癥、多發(fā)性硬化、器官移植后同種異體移植排斥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
18一種治療患有通過抑制PDE7而緩解的病癥或疾病的患者的方法，該方法包括對所述患者給予有效量的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物。
19權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥或疾病是哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它類型癌癥、多發(fā)性硬化、器官移植后同種異體移植排斥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
20一種聯(lián)合藥物產(chǎn)品，其包含a)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物；和b)另一種化合物，該化合物選自(a)PDE4抑制劑，(b)A2A腺苷受體拮抗劑，(c)NSAID，(d)COX-2抑制劑，(e)TNF-α抑制劑和(f)類固醇，上述藥物同時、獨(dú)立或序貫給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有通式(I)化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型4－氨基噻吩并[2，3－d]嘧啶－6－甲腈衍生物和其藥物學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、包含它們的藥用組合物以及它們在治療、預(yù)防或抑制通過抑制PDE7而緩解的病癥、疾病和紊亂中的用途。
文檔編號A61K31/519GK1761671SQ200480007362
公開日2006年4月19日 申請日期2004年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者E·特里卡布拉斯貝拉特, V·M·塞加拉馬塔莫羅斯, J·阿爾瓦雷斯-布伊拉戈麥斯, J·J·瓦凱羅洛佩斯, J·M·明格斯奧爾特加 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司