專利名稱：含有8－十六碳烯－1,16－二羧酸的貧乳化劑的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將本身已知的活性成分用于美容和局部皮膚的光亮上，或者用于防止皮膚的褐化，特別是由于UV輻射而引起的皮膚褐化，以及用于增亮天然發(fā)色。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及的是美容或護(hù)膚劑，其用于預(yù)防和治療美容學(xué)或皮膚病學(xué)上的皮膚病變，如不希望的色素沉積，諸如局部色素沉著過(guò)度和局部色素沉著不足(例如肝痣，雀斑)，以及天然色素沉積的抑制，但也可僅用于增亮更大一些的且完全適于個(gè)人膚型的有色素沉積的皮膚表面。
皮膚的色素沉積應(yīng)歸咎于黑素細(xì)胞，這些細(xì)胞能作為——根據(jù)皮膚類型的不同——零星的或是或多或少成堆出現(xiàn)的能形成色素的細(xì)胞，出現(xiàn)在表皮的最下層中，基底層和基細(xì)胞附近。黑素細(xì)胞含有作為特征細(xì)胞器官的且在其中能形成黑色素的暗色體。此外，當(dāng)受到UV輻射的激發(fā)時(shí)黑色素還會(huì)增強(qiáng)。該黑色素會(huì)經(jīng)由表皮的活躍層(角朊細(xì)胞)而最后被傳輸?shù)浇琴|(zhì)層(角質(zhì)細(xì)胞)中，并或多或少地形成顏色鮮明的褐色到棕黑色的膚色。黑色素是在氧化過(guò)程的最終階段形成的，在該過(guò)程中酪氨酸會(huì)在酪氨酸酶的協(xié)同作用下經(jīng)過(guò)多個(gè)中間階段轉(zhuǎn)化為褐色至棕黑色的真黑素(DHICA-黑色素和DHI-黑色素)，或者是在含硫化合物的參與下轉(zhuǎn)化為紅色的棕黑素。DHICA-黑色素和DHI-黑色素的形成經(jīng)由了共同的中間階段多巴醌和多巴色素(phnomelanin)。而后者又會(huì)部分地在其他酶的參與下轉(zhuǎn)化成吲哚-5，6-醌羧酸或是吲哚-5，6-醌，從中形成兩種所述的真黑素。另外，棕黑素的形成還要經(jīng)歷中間產(chǎn)物多巴醌和半胱酰胺多巴。
類似于皮膚的色素沉積過(guò)程，頭發(fā)的顏色(頭發(fā)的色素沉積)也要?dú)w因于產(chǎn)生黑色素的黑素細(xì)胞。頭發(fā)中黑色素的量和組成決定了天然的由基因確定的發(fā)色。
皮膚上色素沉積過(guò)度問(wèn)題有多方面的原因，或者說(shuō)是多個(gè)生物學(xué)過(guò)程的伴隨現(xiàn)象，如UV輻射(如雀斑)、遺傳體質(zhì)、傷口愈合或結(jié)疤時(shí)皮膚上色素沉著缺失或者皮膚的老化(如老年性雀斑樣痣)。
在本文中細(xì)分散的、含有至少一種親脂和親水相的美容或護(hù)膚劑是油包水型(W/O)或是水包油型(O/W)的乳液，或者是如水包油包水型(W/O/W)或是油包水包油型(O/W/O)的多重乳液，是水分散液或是脂分散液，凝膠，固態(tài)棒劑或者是氣溶膠。
在本文中，8-十六碳烯-1，16-二元羧酸是假絲酵母菌株酵母細(xì)胞的代謝產(chǎn)物。其特征在于以下結(jié)構(gòu) 作為起始物的是純植物來(lái)源的脂肪酸。該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為羥基脂肪酸，然后該羥基脂肪酸又會(huì)被氧化成脂肪酸醛，最后再被氧化成二元羧酸。該酵母細(xì)胞來(lái)自經(jīng)選擇的突變體。商業(yè)產(chǎn)品的純度為95％。其中8-十六碳烯-1，16-二羧酸以順式和反式異構(gòu)體混合物的形式存在，并且順式異構(gòu)體的量又是占大多數(shù)的。產(chǎn)品中還附帶含有濃度約為3％的油酸。8-十六碳烯-1，16-二羧酸也可被記作二酸，CAS號(hào)20701-68-2；目前的INCI名稱為十八碳烯二酸。
本發(fā)明范圍內(nèi)的乳化劑是指乳化劑和乳化劑組合物，它們可以選自如下一組物質(zhì)，即甘油硬脂酸酯的Ceteareth-20、Ceteareth-25和Ceteareth-6結(jié)合硬脂醇，十六烷基硬脂醇結(jié)合PEG-40-蓖麻油和十六烷基硬脂基硫酸鈉，Triceteareth-4磷酸酯，甘油硬脂酸酯，十六烷基硬脂基硫酸鈉，卵磷脂Trilaureth-4磷酸酯，Laureth-4磷酸酯，硬脂酸，硬脂酸丙二醇酯SE，PEG-25-氫化蓖麻油，PEG-54-氫化蓖麻油，PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，油酸甘油酯結(jié)合的丙二醇，PEG-9-硬脂酸酯，PEG-20硬脂酸酯，PEG-30-硬脂酸酯，PEG-40-硬脂酸酯，PEG-100-硬脂酸酯，Ceteth-2，Ceteth-20，聚山梨酸酯-20，聚山梨酸酯-60，聚山梨酸酯-65，聚山梨酸酯-100，甘油硬脂酸酯結(jié)合的PEG-100硬脂酸酯，肉豆蔻酸甘油酯，月桂酸甘油酯，PEG-40-脫水上梨糖醇過(guò)油酸酯，Laureth-4，Ceteareth-3，異硬脂酰甘油醚，十六烷硬脂酰醇結(jié)合的十六烷硬脂酰硫酸鈉，Laureth-23，Steareth-2，甘油硬脂酸酯結(jié)合的PEG-30硬脂酸酯，PEG-40-硬脂酸酯，二硬脂酸乙二醇酯，PEG-22-十二烷基乙二醇共聚物，聚甘油基-2-PEG-4-硬脂酸酯，Ceteareth-12，Ceteareth-20，Ceteareth-30，甲基-葡萄糖倍半硬脂酸酯，Steareth-10，PEG-20-硬脂酸酯，Steareth-2結(jié)合的PEG-8-二硬脂酸酯，Steareth-21，Steareth-20，Isosteareth-20，PEG-45/十二烷基乙二醇共聚物，甲氧基-PEG-22/十二烷基乙二醇共聚物，PEG-40-脫水山梨糖醇過(guò)油酸酯，PEG-40-脫水山梨糖醇過(guò)異硬脂酸酯，PEG-20-甘油硬脂酸酯，PEG-20-甘油硬脂酸酯，PEG-8-蜂蠟，聚甘油基-2-月桂酸酯，異硬脂酰二甘油基琥珀酸酯，硬脂酰胺丙基-PG-二monium氯磷酸鹽，甘油硬脂酸酯SE，Ceteth-20，三乙基檸檬酸酯，PEG-20-甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，硬脂酸檸檬酸甘油酯，十六烷基磷酸酯，十六碳烯芳基硫酸酯，脫水山梨糖醇倍半油酸酯，Triceteareth-4-磷酸酯，Trilaureth-4-磷酸酯，聚甘油基-甲基葡萄糖二硬脂酸酯，十六烷基磷酸鉀，Isosteareth-10，聚甘油基-2-倍半異硬脂酸酯，Ceteth-10，Oleth-20，Isoceteth-20，甘油硬脂酸酯結(jié)合的Ceteareth-20，Ceteareth-12，十六烷基硬脂醇和十六烷基棕櫚酸酯，十六烷基硬脂醇結(jié)合的PEG-20-硬脂酸酯，PEG-30-硬脂酸酯，PEG-40-硬脂酸酯，PEG-100-硬脂酸酯，脫水山梨糖醇硬脂酸酯，硬脂酸檸檬酸甘油酯，十六烷基磷酸酯，聚甘油基-3二硬脂酸酯，甲基葡萄糖硬脂酸酯。
在本文中，使制劑具有較小粘性觸覺(jué)的聚合物可以例如，優(yōu)選選自橡膠類化合物。屬于這種橡膠類物質(zhì)的是在空氣下能硬化并形成樹脂的植物汁液或樹汁，或者是水植物的提取物。在本文中，選自該組的比較理想的物質(zhì)可以是阿拉伯樹膠，角豆粉，黃芪膠，刺梧桐樹膠，瓜爾膠，果膠，Gellan膠，鹿角菜，瓊脂，褐藻膠，角叉菜，黃原膠。此外，使用衍生膠也是比較理想的，如羥丙基瓜爾膠(JaguarHP 8)，其中瓜爾膠-羥丙基三甲基氯化銨的電荷密度可為0.4至1.0meq/g，并且分子量可為100000至1800000。特別有益的是Jaguar系列，特別是來(lái)自Rhodia公司提供的Jaguar Excel產(chǎn)品的瓜爾膠-羥丙基三甲基氯化銨。另外，比較理想的還能使用多糖和多糖衍生物，特別是透明質(zhì)酸，甲殼質(zhì)和脫乙酰殼聚糖，軟骨素硫酸鹽，淀粉和淀粉衍生物以及纖維素衍生物如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素以及使用聚丙烯酸酯如Noveon公司提供的Carbopol型產(chǎn)品(Carbopol 980，981，1382，5984，2984，ETD 2001，ETD 2020，ETD 2050或Pemulen TR1 & TR2)，使用聚丙烯酰胺(Seppigel 305)，聚乙烯醇，PVP，PVP/VA共聚物，聚乙二醇。
在本文中，地中海深色膚型或是亞洲膚型也被稱作膚型V。該膚型不受陽(yáng)光作用即具有棕色的皮膚和主要是深棕色至黑色的頭發(fā)和眼睛。一般而言，中歐人屬于膚型I，II和III。南歐人則多數(shù)是膚型IV。屬于膚型V的有色素強(qiáng)烈沉積的南歐人，北非人，南美人和亞洲人。黑非洲人和美國(guó)黑人則列入色素沉積型VI。特別的，所謂“地中海深色膚型或亞洲膚型”應(yīng)理解為地中海人，中國(guó)人，泰國(guó)人域日本人的皮膚。
本文中的熱帶則是指位于南北回歸線之間的氣候帶。從其皮膚濕含量，皮膚類型和其對(duì)于皮膚護(hù)理產(chǎn)品的要求來(lái)看，生活在這個(gè)氣候帶內(nèi)的人的需求明顯不同于歐洲人或是北美人。例如，那些能強(qiáng)烈潤(rùn)濕皮膚的皮膚護(hù)理產(chǎn)品對(duì)于此地的人們興趣則不大，因?yàn)橛捎跉夂驐l件，他們的皮膚本身已經(jīng)是具有較高的濕含量了。
已知的產(chǎn)品含有相對(duì)較多的油相并且皮膚感覺(jué)很強(qiáng)烈。而如上所述，生活在熱帶的居民則對(duì)于護(hù)膚霜所帶來(lái)的潤(rùn)濕度和皮膚感受有著特殊的要求。已知的產(chǎn)品會(huì)在皮膚上遺留下油/脂的殘余并且皮膚感覺(jué)也很不舒適。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些缺點(diǎn)可以通過(guò)大量減少油相和乳化劑含量而克服。
文獻(xiàn)DE 10150734中公開了含有一定量8-十六碳烯-1，16-二羧酸的制劑，但是并沒(méi)有公開有關(guān)含有極小量乳化劑的制劑的內(nèi)容。
文獻(xiàn)WO 01/66067公開了一種用于治療皮膚病的方法，其中使用了局部施用的紫蘇油(schwarznessell)，但是也沒(méi)有公開有關(guān)含有極小量乳化劑的特殊制劑的內(nèi)容。
WO 01/51013公開了包封有微生物的美容內(nèi)含物在美容劑中的用途，但是也沒(méi)有公開有關(guān)含有極小量乳化劑的特殊制劑的內(nèi)容。
US 5807561公開了某種用于光亮皮膚的美容劑，但是并沒(méi)有哪個(gè)含有8-十六碳烯-1，16-二羧酸且不含PEG-十六碳烯芳基醚(PEG-Cetearyl-Ether)。相反，沒(méi)有公開有關(guān)含有極小量乳化劑的制劑和較小脂肪相的內(nèi)容。
WO 95/00115公開了某些短鏈的寡肽在皮膚光亮劑中的用途，但也沒(méi)有公開這種含有8-十六碳烯-1，16-二羧酸的制劑。
EP 1249232中公開了一種經(jīng)皮釋放材料，該材料包括含有活性成分的聚合物顆粒。但是沒(méi)有公開含有一定量8-十六碳烯-1，16-二羧酸的制劑。
稍遠(yuǎn)一些的先有技術(shù)記載在US 2001/0029253，US 5961990，WO 01/51014中。
對(duì)于技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是不可能預(yù)見性地特地使用如下一種美容或護(hù)膚劑來(lái)消除現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，即該制劑包含有細(xì)分散的至少一種親脂和親水相且含有8-十六碳烯-1，16-二羧酸，同時(shí)以制劑計(jì)其中還含有少于3重量％的乳化劑，不含PEG-十六碳烯芳基醚并且所含的親脂相的量小于10重量％。
使用這種制劑導(dǎo)致了皮膚變得柔軟，保濕或不干燥，同時(shí)也不會(huì)顯得油膩或發(fā)亮。在使用時(shí)還另外會(huì)形成一種清新感，不會(huì)使皮膚有粘性觸感。此外，該制劑還能使皮膚色澤鮮亮，同時(shí)又作用溫和，不會(huì)導(dǎo)致皮膚刺激，紅腫，過(guò)敏反應(yīng)，起丘疹或斑疹。在使用時(shí)，本發(fā)明的制劑外觀較少油膩，粘性或粘稠并且感覺(jué)適用于亞洲人的膚型。
現(xiàn)又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選乳化劑量為0.5至2重量％。特別優(yōu)選還含有能賦予制劑較少粘性觸覺(jué)的聚合物。
并且進(jìn)一步優(yōu)選以制劑的總重計(jì)，8-十六碳烯-1，16-二羧酸以0.001-10重量％，優(yōu)選0.005-8重量％，特別優(yōu)選0.05-5重量％的總濃度存在。本發(fā)明的制劑優(yōu)選能防治不希望出現(xiàn)的皮膚色素沉積和/或能治療色素沉積紊亂，防治地中海深色膚型或亞洲膚型皮膚不希望出現(xiàn)的色素沉積以及肪治不希望出現(xiàn)的頭發(fā)色素沉積和/或用于亮發(fā)。特別優(yōu)選用在熱帶地區(qū)。
單個(gè)組分的缺失會(huì)對(duì)整體組合物的獨(dú)特性質(zhì)產(chǎn)生不利影響。因此，為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明制劑中所有上述組分都是必不可少的。
本發(fā)明的制劑還可以有利地含有油成分。這些成分可以選自由飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的且鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)C原子的烷基羧酸與飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的且鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)C原子的醇生成的酯類，選自由芳香族羧酸與飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的且鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)C原子的醇生成的酯類。這些酯油可以優(yōu)選選自下組肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸異丙酯，油酸異丙酯，硬脂酸正丁酯，月桂酸正己酯，油酸正癸酯，硬脂酸異辛酯，硬脂酸異壬酯，異壬酸異壬酯，棕櫚酸2-乙基己酯，月桂酸2-乙基己酯，硬脂酸2-己基癸酯，棕櫚酸2-辛基十二烷基酯，油基油酸酯，油基芥酸酯，瓢兒菜基油酸酯，瓢兒菜基芥酸酯以及這些酯的合成、半合成和天然的混合物，例如霍霍巴油。
另外，油成分還優(yōu)選可選自支鏈和直鏈的烴和烴蠟、硅油、二烷基醚、二烷基碳酸酯，選自飽和或不飽和、支鏈或直鏈的醇以及甘油三脂肪酸酯，即飽和和/或不飽和、支鏈和/或非支鏈且鏈長(zhǎng)為8至24、特別是12至18個(gè)C原子的烷基羧酸的甘油三酸酯。這些甘油三脂肪酸酯可以優(yōu)選選自諸如合成、半合成和天然的油，如橄欖油、葵花油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕櫚油、可可油、棕櫚果油和其他更多類似物。
根據(jù)本發(fā)明，使用任意的這種油和蠟成分的混合物也是比較理想的。視情況使用蠟也是有利的，如十六酸鯨蠟酯作為油相僅有的油脂成分。
油成分可以比較有利地選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、異壬酸異十三烷基酯、異二十烷、可可酸2-乙基己酯、苯甲酸C12-15烷基酯、癸?；?癸酸-甘油三酸酯、二辛酰醚、二辛酰碳酸酯。
特別有益的是使用苯甲酸C12-15烷基酯和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物，苯甲酸C12-15烷基酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、異硬脂酸2-乙基己酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，烴優(yōu)選使用石蠟油、異十六烷、異三十烷和三十碳六烯。
此外，還優(yōu)選油成分具有一定量的環(huán)狀硅油或直鏈硅油或完全由這種油組成，其中更優(yōu)選除了硅油外還使用一定量的其他油相成分。
優(yōu)選將環(huán)二甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)用作本發(fā)明中待用的硅油。但根據(jù)本發(fā)明思想也可優(yōu)選使用其他一些硅油，如六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)。
此外，特別優(yōu)選的是環(huán)二甲基硅酮和異壬酸異十三烷基酯的混合物和環(huán)二甲基硅酮和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物。
另外，油成分也可優(yōu)選選自磷脂類物質(zhì)。這些磷脂是酰基化的甘油的磷酸酯。這些磷脂酰膽堿中最為重要的是諸如可由下面的一般結(jié)構(gòu)表征的卵磷脂， 其中的R’和R”典型地為直鏈的具有15或17個(gè)碳原子和不超過(guò)4個(gè)順式雙鍵的脂族基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，也能比較好地制備出一種其主要目的雖不在于防護(hù)陽(yáng)光但仍然含有一定量UV防護(hù)物質(zhì)的美容或護(hù)膚劑。如此，就可以例如將常規(guī)的UV-A-或UV-B-過(guò)濾物質(zhì)添加到日霜或化妝產(chǎn)品中。UV防護(hù)物質(zhì)以及抗氧化劑，如果希望還有保存劑，本身也能對(duì)制劑起到抗腐敗的有效作用。該美容或護(hù)膚劑也可較好地做成防曬劑的形式。
根據(jù)本發(fā)明，與此相應(yīng)地，該制劑優(yōu)選含有至少一種UV-A-和/或UV-B-過(guò)濾物質(zhì)。盡管非必要，但該配方中還可以含有一種或多種有機(jī)和/或無(wú)機(jī)的且能存在于水相和/或油相中的色素作為UV過(guò)濾劑。
優(yōu)選的無(wú)機(jī)色素是金屬氧化物和/或其他難溶于水或不溶于水的金屬化合物，特別是氧化鈦(TiO2)、氧化鋅(ZnO)、氧化鐵(如Fe2O3)、氧化鋯(ZrO2)、氧化硅(SiO2)、氧化錳(如MnO)、氧化鋁(Al2O3)、氧化鈰(如Ce2O3)、相應(yīng)金屬的混合氧化物以及這些氧化物的混合物，以及硫酸鋇(BaSO4)。
二氧化鈦色素既可以存在于結(jié)晶改性的金紅石中也能作為銳鈦礦存在，并且根據(jù)本發(fā)明，其優(yōu)選是可經(jīng)過(guò)表面處理的(“經(jīng)涂覆”)，從而能形成或保持諸如親水性、親水親油性或疏水性。這種表面處理過(guò)程可以是以本身已知的方法將一種稀釋的親水和/或疏水的無(wú)機(jī)和/或有機(jī)涂層施涂到色素上。根據(jù)本發(fā)明，各種表面涂層也可以含有水。
根據(jù)本發(fā)明，也可以使用市售含油或含水預(yù)分散體形式的所述的經(jīng)涂層和未經(jīng)涂層的二氧化鈦?？蓛?yōu)選向這些預(yù)分散體中添加入分散助劑和/或增溶介質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的二氧化鈦，其特征在于初級(jí)顆粒粒徑在10nm至不超過(guò)150nm。
周膜主纖維排列清晰，成纖維細(xì)胞活躍，說(shuō)明藥物有利于牙周組織再生作用。人到中老年，在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用某些補(bǔ)腎固齒類中藥方劑，可以扭″虧″為″盈″，起到防治牙周病、堅(jiān)固牙齒的效果。由此可見中醫(yī)理論認(rèn)為固齒與益腎緊密相連，本發(fā)明選擇益腎類中草藥添加在復(fù)方牙膏中。
中老年固齒復(fù)方牙膏選用旱蓮草，其性甘、酸，微寒，入肝、腎經(jīng)，滋補(bǔ)腎陰，涼血止血；用于肝腎陰虛之頭發(fā)早白及牙齡松動(dòng)，以及陰虛火旺、血熱妄行所致的各種出血。旱蓮草是古代常用的固齒藥物。旱蓮草作為本發(fā)明主要的固齒成分。補(bǔ)骨脂，其性辛，溫，入腎經(jīng)，補(bǔ)腎壯陽(yáng)、溫脾止瀉。骨碎補(bǔ)，其性苦、溫，歸腎，肝經(jīng)；補(bǔ)腎強(qiáng)骨，續(xù)傷止痛。山藥中的鈣，對(duì)傷筋損骨、骨質(zhì)疏松，牙齒脫落有好的療效。黃芩有好的消炎效果，但最近有跡象表明對(duì)固齒有一定功效。
本發(fā)明的復(fù)方牙膏優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明提供的復(fù)方牙膏，該復(fù)方牙膏含有旱蓮草、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、山藥、淫羊藿等多種固齒益腎的中藥成分。經(jīng)中老年人固齒實(shí)驗(yàn)表明可以達(dá)到良好的固齒效果。
試驗(yàn)例檢測(cè)使用固齒復(fù)方牙膏前后牙本質(zhì)對(duì)水溫變化的敏感性，作為固齒效果的評(píng)價(jià)。
選擇條件(1)牙齦退縮，牙根暴露，冷、熱、酸、甜牙本質(zhì)過(guò)敏40歲以上牙疼者78人，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組40人，對(duì)照組38人；(2)無(wú)牙齒過(guò)敏癥治療史的；(3)近3個(gè)月內(nèi)的敏感牙未經(jīng)任何處理。
設(shè)5個(gè)水溫測(cè)試點(diǎn)20℃、15℃、10℃、5℃，0℃(用冰條代替)依次用注射器吸取上述水溫的水滴在裸露的牙根面上，直至牙本質(zhì)出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象，觀察牙本質(zhì)對(duì)水溫變化的反應(yīng)，治療前先記錄牙本質(zhì)過(guò)敏癥出現(xiàn)的水溫溫度。
實(shí)驗(yàn)組采用本發(fā)明的中老年固齒牙膏1克刷牙，刷牙后不立即清洗口腔，而是口含溫水30毫升一至二分鐘，再清洗口腔，每天早晚兩次，堅(jiān)持兩個(gè)星期。
對(duì)照組采用普通的金銀花、野菊花消炎牙膏1克刷牙，刷牙后不立即清洗口腔，而是口含溫水30毫升一至二分鐘，再清洗口腔，每天早晚兩次，堅(jiān)持兩個(gè)星期。
評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為顯著治療后主觀癥狀消失，冷診、探針均適應(yīng)；良好治療后出現(xiàn)輕度自覺(jué)癥狀，冷診、探針稍感不適應(yīng)，但比治療前明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，冷診、探針基本無(wú)變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1實(shí)驗(yàn)組治療前后的變化
<p>在制成的美容劑中一種或多種無(wú)機(jī)色素的總量?jī)?yōu)選在0.1重量％至25重量％的范圍，更優(yōu)選在0.5重量％至18重量％。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的有機(jī)色素是2，2’-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚)[INCI二辛基三唑]，其可由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表征，并可從CIBA-Chemikalien GmbH購(gòu)得，商標(biāo)為TinosorbM。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的UV-A-過(guò)濾物質(zhì)是聯(lián)苯甲酰甲烷衍生物，特別是4-(叔丁基)-4’-甲氧基聯(lián)苯甲酰甲烷(CAS號(hào)70356-09-1)，其能從Givaudan公司購(gòu)得，商標(biāo)為Marke Parsol1789以及從Merck公司購(gòu)得，商標(biāo)為Eusolex9020。
此外優(yōu)選的UV-A過(guò)濾物質(zhì)還有亞苯基-1，4-二-(2-苯并咪唑基)-3，3’-5，5’-四磺酸 及其鹽，特別是相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽，特別優(yōu)選亞苯基-1，4-二-(2-苯并咪唑基)-3，3’-5，5’-四磺酸-二-鈉鹽
其INCI名為二咪唑鹽，并可以，例如，從Haarmann &amp; Reimer公司購(gòu)得，商標(biāo)為Neo Heliopan AP。
另外優(yōu)選的還有1，4-二(2-氧代-10-硫代-3-亞冰片基甲基)-苯及其鹽(特別是相應(yīng)的10-硫酸根化合物，更尤其是相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽)，其也能稱為苯-1，4-二(2-氧代-3-亞冰片基甲基-10-磺酸)并且可用以下結(jié)構(gòu)式來(lái)表征 其他優(yōu)選的UV-A過(guò)濾物質(zhì)是能由下面的結(jié)構(gòu)式表征的羥基二苯甲酮 其中·R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C20烷基、C3-C10-環(huán)烷基或C3-C10-環(huán)烯基，并且取代基R1和R2共同連結(jié)著氮原子，它們可以形成一個(gè)5元或6元環(huán)，和·R3表示C1-C20-烷基。
在本發(fā)明范疇內(nèi)，特別優(yōu)選的羥基二苯甲酮是2-(4’-二乙基氨-2’-羥基苯甲酰)-苯甲酸己酯(也是氨基二苯甲酮)，其可以通過(guò)以下結(jié)構(gòu)表征 并且能從BASF公司購(gòu)得，商品名為Uvinul A Plus。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的UV-過(guò)濾物質(zhì)還是所謂的寬帶過(guò)濾劑，即能吸收UV-A-和UV-B-輻射的過(guò)濾劑。
較好的寬帶過(guò)濾劑或UV-B-過(guò)濾物質(zhì)為，例如，具有以下結(jié)構(gòu)的二間苯二酚基-三嗪衍生物 其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地選自支鏈或直鏈且具有1至10個(gè)碳原子的烷基或是氫原子。特別優(yōu)選的是2，4-二-{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(INCI異三嗪)，其能從CIBA-Chemikalien GmbH購(gòu)得，商標(biāo)為TinosorbS。
在本發(fā)明范疇內(nèi)，特別有益的且特征在于能具有很高或極高UV-A防護(hù)作用的制劑優(yōu)選含有多種UV-A-和/或?qū)拵н^(guò)濾劑，特別是二苯甲酰甲烷衍生物[例如4-(叔丁基)-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷]，苯并三唑衍生物[例如2，2’-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚)]，亞苯基-1，4-二-(2-苯并咪唑基)-3，3’-5，5’-四磺酸和/或其鹽，1，4-二(2-氧代-10-硫代-3-亞冰片基甲基)-苯和/或其鹽和/或2，4-二-{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，各自單獨(dú)或以相互任意組合的方式使用。
根據(jù)本發(fā)明，具有如下結(jié)構(gòu)主題的其他UV-過(guò)濾物質(zhì)也是較好的， 例如那些記載在歐洲專利公開文獻(xiàn)EP 570838 A1中的s-三嗪衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以由以下通式表示 其中R代表支鏈或直鏈的C1-C18-烷基，C5-C12-環(huán)烷基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基取代，X代表氧原子或NH基團(tuán)，R1代表支鏈或直鏈的C1-C18的烷基，C5-C12環(huán)烷基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4的烷基取代，或者是表示氫原子，堿金屬原子，氨基基團(tuán)或具有如下通式的基團(tuán) 其中A代表支鏈或直鏈的C1-C18-烷基，C5-C12-環(huán)烷基或芳基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基取代，R3代表氫原子或甲基基團(tuán)，n代表1至10之間的數(shù)，R2當(dāng)X為NH基時(shí)，為支鏈或直鏈的C1-C18烷基，C5-C12環(huán)烷基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代；并且當(dāng)X為氧原子時(shí)，為支鏈或直鏈的C1-C18烷基，C5-C12環(huán)烷基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代，或者是氫原子，堿金屬原子，氨基基團(tuán)或具有如下通式的基團(tuán) 其中A代表支鏈或直鏈的C1-C18-烷基，C5-C12-環(huán)烷基，適當(dāng)時(shí)它們還能被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基取代，R3代表氫原子或甲基基團(tuán)，n代表1至10之間的數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的UV-過(guò)濾物質(zhì)還能是不對(duì)稱取代的s-三嗪，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以通過(guò)如下結(jié)構(gòu)式表示，
其在下文也被記作二辛基丁基氨基三嗪酮(INCI二辛基丁氨基三嗪酮)并且可以從Sigma 3V公司購(gòu)得，商標(biāo)為UVASORB HEB。
根據(jù)本發(fā)明，也優(yōu)選對(duì)稱取代的s-三嗪，4，4’，4”-(1，3，5-三嗪-2，4，6-三基三亞氨基)-三-苯甲酸-三(2-乙基己酯)，也就是2，4，6-反-[苯胺基-(對(duì)羰-2’-乙基-1’-己氧基)]-1，3，5-三嗪(INCI辛基三嗪酮)，其能從BASF股份公司購(gòu)得，其商品名為UVINULT150。
優(yōu)選使用的還有記載在歐洲專利公開文獻(xiàn)775698中的二間苯二酚基三嗪衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可通過(guò)如下通式表示 其中的R1，R2和A1代表不同的有機(jī)基團(tuán)。
在本發(fā)明范疇內(nèi)較為優(yōu)選的還有2，4-二-{[4-(3-Sulfonato)-2-羥基-丙氧基]-2-羥基-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪鈉鹽，2，4-二-{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羥基-丙氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2，4-二-{[4-(2-乙基-己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-[4-(2-甲氧基乙基-羧基)-苯氨基]-1，3，5-三嗪，2，4-二-{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羥基-丙氧基)-2-羥基]-苯基}-6-[4-(2-乙基-羧基)-苯氨基]-1，3，5-三嗪，2，4-二-{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(1-甲基-吡咯-2-基)-1，3，5-三嗪，2，4-二-{[4-三(三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基丙氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2，4-二-{[4-(2”-甲基丙烯基氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪和2，4-二-{[4-(1’，1’，1’，3’，5’，5’，5’-七甲基甲硅烷氧基-2”-甲基-丙氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的寬帶過(guò)濾劑是2，2’-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚)，其可通過(guò)以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示，并可從CIBA-chemikalien GmbH購(gòu)得，商品牌號(hào)為TinosorbM。
在本發(fā)明范疇內(nèi)優(yōu)選的寬帶過(guò)濾劑還有2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-[2-甲基-3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧代]二硅氧烷基]丙基]-酚(CAS號(hào)155633-54-8)，其INCI名為苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷(Drometrizole Trisiloxane)且可以由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示。
UV-B過(guò)濾劑和/或?qū)拵н^(guò)濾劑可以是油溶性的或是水溶性的。優(yōu)選的油溶性的UV-B過(guò)濾劑和/或?qū)拵н^(guò)濾劑是，例如·3-亞芐基樟腦-衍生物，優(yōu)選為3-(4-甲基亞芐基)樟腦，3-亞芐基樟腦；·4-氨基苯甲酸-衍生物，優(yōu)選為4-(二甲基氨基)-苯甲酸(2-乙基己基)酯，4-(二甲基氨基)苯甲酸戊酯；·2，4，6-三苯胺基-(對(duì)羰-2’-乙基-1’-己氧基)-1，3，5-三嗪；·亞芐基丙二酸酯，優(yōu)選為4-甲氧基亞芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯；·肉桂酸酯，優(yōu)選為4-甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯，4-甲氧基肉桂酸異戊酯；·苯甲酮的衍生物，優(yōu)選為2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羥基-4-甲氧基-4’-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮，2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮·以及連結(jié)在聚合物上的UV-過(guò)濾劑。
優(yōu)選的水溶性UV-B-過(guò)濾劑和/或?qū)拵н^(guò)濾物質(zhì)是，例如·2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的鹽，如它的鈉鹽、鉀鹽或它的三乙醇銨鹽，以及該磺酸本身；·3-亞芐基樟腦的磺酸衍生物，如4-(2-氧代-3-亞冰片基甲基)苯磺酸，2-甲基-5-(2-氧代-3-亞冰片基甲基)磺酸及其鹽。
在本發(fā)明范疇內(nèi)特別優(yōu)選于室溫下呈液態(tài)的UV過(guò)濾劑是高薄荷基水楊酸酯(INCIHomosalate)、2-乙基己基-2-羥基苯甲酸酯(2-乙基己基水楊酸酯，水楊酸辛酯，INCI水楊酸辛酯)、4-異丙基芐基水楊酸鹽和肉桂酸的酯，優(yōu)選為4-甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯(2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯，INCI甲氧基肉桂酸辛酯)和4-甲氧基肉桂酸異戊酯(異戊基-4-甲氧基肉桂酸酯，INCI異戊基對(duì)甲氧基肉桂酸酯)，3-(4-(2，2-二乙氧基羰基乙烯基)-苯氧基)丙烯基)-甲氧基硅氧烷/二甲基硅氧烷共聚物(INCIDimethicodiethylbenzalmalonat)，其可以例如從Hoffmann La Roche公司購(gòu)得，商品名為ParsolSLX。
另一符合本發(fā)明且較為優(yōu)選的可供使用的防曬濾光物質(zhì)為乙基己基-2-氰基-3，3-聯(lián)苯丙烯酸酯(Octocrylen)，其可從BASF公司購(gòu)得，商品名為UvinulN 539并且可由以下結(jié)構(gòu)表征
在本發(fā)明的制劑中使用聚合連接或聚合的UV-過(guò)濾劑也是極具優(yōu)點(diǎn)的，特別是記載在WO-A-92/20690中的那些。
很明顯，可用在本發(fā)明中的UV過(guò)濾物質(zhì)不僅僅局限于上述所列的那些。
為了提供能護(hù)發(fā)或皮膚不受全區(qū)域紫外線輻射侵害的美容劑，本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有能吸收在UV-A和/或UV-B區(qū)域內(nèi)的UV輻射的物質(zhì)，其總量為例如0.1重量％至30重量％，優(yōu)選0.5至20重量％，特別優(yōu)選1.0至15.0重量％，各以制劑的總重計(jì)。它們也能被用作頭發(fā)或皮膚的防曬劑。
根據(jù)本發(fā)明，也可以較好地使用在食品技術(shù)中允許的且具有如下E號(hào)的保存劑。
此外，根據(jù)本發(fā)明還適合用于化妝品中的保存劑或保存助劑是二溴二氰基丁烷(2-溴-2-溴甲基戊二腈)，3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯，2-溴-2-硝基-丙基-1，3-二醇，咪唑烷基脲，5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，2-氯乙酰胺，氯化二芐基·二甲基·烷基胺，芐醇，DMDM乙內(nèi)酰脲，IPBC(甲醛裂解物)。
另外，苯基羥烷基醚，特別是公知的名稱為苯氧基乙醇的化合物，由于其能對(duì)一定數(shù)量的微生物起到殺菌和殺真菌作用，因此適宜作為保存劑。
其他一些抑菌劑同樣也是適合于添加入本發(fā)明制劑中的。優(yōu)選的物質(zhì)是，例如，2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯基醚(Irgasan)，1，6-二-(4-氯苯基雙胍)-己烷(洗必泰)，3，4，4’-三氯對(duì)稱二苯脲，季銨化合物，丁子香油，薄荷油，百里香油，檸檬酸三乙酯，金合歡醇(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二-三烯-1-醇)以及記載在專利公開文獻(xiàn)DE-3740186，DE-3938140，DE-4204321，DE-4229707，DE-4309372，DE-4411664，DE-19541967，DE-19543695，DE-19543696，DE-19547160，DE-19602108，DE-19602110，DE-19602111，DE-19631003，DE-19631004和DE-19634019中和專利文獻(xiàn)DE-4229737，DE-4237081，DE-4324219，DE-4429467，DE-4423410和DE-19516705中的活性成分或活性成分組合物。使用碳酸氫鈉也是比較有益的。
此外，本發(fā)明的制劑中還優(yōu)選含有，例如，能改善配方使用感覺(jué)和美容特性的填料，色素、保濕劑、調(diào)節(jié)劑、水、醇、香料、顏料、抗微生物物質(zhì)、返油劑、絡(luò)合劑和螯合劑、珍珠光亮劑、植物提取物、維生素、活性成分、殺菌劑、防護(hù)劑。
在各種使用情況中，可能會(huì)很輕易超過(guò)或是未超過(guò)上述的濃度范圍，但是仍然可以得到本發(fā)明的制劑。由于技術(shù)人員不可能不預(yù)見到這類制劑的各個(gè)適合的成分的種類功能繁多，因此他們知道，當(dāng)這種過(guò)量或未過(guò)量的情況出現(xiàn)時(shí)，不會(huì)脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
以下實(shí)施例將用來(lái)闡釋而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例中的數(shù)值表示重量百分比，且以各種制劑的總重量計(jì)。
實(shí)施例O/W乳液
O/W乳液
O/W乳液
O/W乳液
權(quán)利要求
1.包含細(xì)分散的至少一種親脂和親水相的且含有8-十六碳烯-1，16-二羧酸的美容或護(hù)膚制劑，其特征在于以制劑計(jì)其含有少于3重量％的乳化劑，不含PEG-十六碳烯芳基醚并且所含的親脂相的量小于10重量％。
2.如權(quán)利要求1的制劑，其特征在于乳化劑的量為0.5至2重量％。
3.如上述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于還另含有能賦予制劑更小的粘性觸覺(jué)的聚合物。
4.如上述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于8-十六碳烯-1，16-二羧酸以0.001-10重量％，優(yōu)選0.005-8重量％，特別優(yōu)選0.05-5重量％的總濃度存在，以制劑的總重計(jì)。
5.如權(quán)利要求1至5至少一項(xiàng)的制劑的用途，用于防治皮膚上不希望出現(xiàn)的色素沉積和/或用于治療色素沉積紊亂。
6.如權(quán)利要求5的用途，用于防治地中海深色膚型或亞洲膚型皮膚的不希望出現(xiàn)的色素沉積。
7.如權(quán)利要求1至4至少一項(xiàng)的制劑的用途，用于防治不希望出現(xiàn)的頭發(fā)色素沉積和/或用于亮發(fā)。
8.如上述權(quán)利要求之一的用途，其特征在于用于熱帶地區(qū)。
全文摘要
包含細(xì)分散的至少一種親脂和親水相的且含有8－十六碳烯－1，16－二羧酸的美容或護(hù)膚制劑，其特征在于以制劑計(jì)其含有少于3重量％的乳化劑，不含PEG－十六碳烯芳基醚并且所含的親脂相的量小于10重量％。
文檔編號(hào)A61P17/16GK1660047SQ20041010328
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者R·克魯普科, W·林德曼, S·菲, C·Z·普茨利茲 申請(qǐng)人:拜埃爾斯多爾夫股份公司