專利名稱：制滴菌素a單用或與西羅莫司聯(lián)用經(jīng)局部血管遞送預(yù)防血管損傷后的再狹窄的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物/藥物組合物經(jīng)局部給藥預(yù)防和治療血管疾病，特別涉及到預(yù)防和治療損傷所致血管疾病的藥物/藥物組合物局部遞送給藥所需用到的腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備和使藥物/藥物組合物保留在腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備上，并防止設(shè)備損壞的方法和設(shè)備。本發(fā)明還涉及包括支架(stent)、移植物、吻合器、血管周圍包裹物、縫合線和肘釘?shù)尼t(yī)療設(shè)備，藥物、藥劑和/或化合物用于治療和預(yù)防疾病并最小化或基本消除有機(jī)體引入醫(yī)療設(shè)備所產(chǎn)生的生物有機(jī)體反應(yīng)。此外，藥物、藥劑和/或化合物可用于促進(jìn)愈合和內(nèi)皮化。本發(fā)明也涉及控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫(yī)療設(shè)備上洗脫的速率的涂層。
背景技術(shù)：
許多個(gè)體患進(jìn)行性血管阻塞所致的循環(huán)疾病，發(fā)生此類疾病的血管多存在于心臟和其它主要器官。在這些個(gè)體中，更為嚴(yán)重的血管阻塞常導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗死。動(dòng)脈粥樣硬化損害，能限制或阻塞冠狀血流，是導(dǎo)致缺血性心臟病的主要原因。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)是一種以增加通過(guò)動(dòng)脈的血流為目的的醫(yī)療方法。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)是治療冠狀血管狹窄的主要方法。該方法越來(lái)越多的應(yīng)用歸因于與冠狀旁路手術(shù)相比它有相對(duì)高的成功率和最小的侵襲力。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的局限是可在該方法后立刻發(fā)生血管的突然閉合，以及在治療之后逐漸發(fā)生的再狹窄。此外，再狹窄還是在經(jīng)歷過(guò)隱靜脈旁路移植的病人中存在的長(zhǎng)期問(wèn)題。急性阻塞發(fā)生的機(jī)理看來(lái)涉及幾種因素，可由血管回縮并伴生動(dòng)脈的閉合和/或血小板和纖維蛋白沿新打開(kāi)血管受損傷長(zhǎng)度的沉積所致。
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的再狹窄是一個(gè)由血管損傷引起漸進(jìn)過(guò)程。多種過(guò)程，包括血栓形成、出現(xiàn)炎癥、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成，均有助于再狹窄的進(jìn)程。
再狹窄的確切機(jī)理尚未完全弄清，但再狹窄過(guò)程的主要方面已經(jīng)可以確定。在普通動(dòng)脈壁上，平滑肌細(xì)胞增殖的速率較低，約小于0.1％/天。血管壁中的平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)為收縮表型，其特征是細(xì)胞質(zhì)總量的80％到90％被收縮器占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離的核糖體很少并位于核周區(qū)域。平滑肌細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)中富含肝素樣糖胺聚糖，據(jù)信其負(fù)責(zé)將平滑肌細(xì)胞保持在收縮型狀態(tài)(Campbell和Campbell，1985)。
在成形術(shù)中當(dāng)冠狀內(nèi)氣囊導(dǎo)管受壓膨脹，血管壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞就受到損傷，引起血栓形成和出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞衍生出的生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，表皮生長(zhǎng)因子，凝血酶等，從血小板中釋放出來(lái)，侵入巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞，或直接來(lái)自平滑肌細(xì)胞，在中間的平滑肌細(xì)胞中引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞經(jīng)歷變化，從收縮表型變成綜合表型(Synthetic phenotype)，綜合表型的特征在于僅具有一些收縮纖絲束，大量粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基質(zhì)和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后一天到兩天開(kāi)始，并在之后幾天達(dá)到高峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子細(xì)胞遷移至動(dòng)脈平滑肌內(nèi)膜層，并持續(xù)增殖和分泌出大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成持續(xù)進(jìn)行直至損壞的內(nèi)皮層被修復(fù)為止，此時(shí)內(nèi)膜中的增殖慢下來(lái)，時(shí)間通常在損傷后7到14天內(nèi)。新形成的組織稱為新內(nèi)膜。在接下來(lái)的3到6個(gè)月內(nèi)血管進(jìn)一步變窄，主要原因是血管的反向或收縮式重構(gòu)。
伴隨著局部增殖和遷移，炎癥細(xì)胞粘附于血管傷處。損傷后3到7天內(nèi)，炎癥細(xì)胞遷移至血管壁的深層。在動(dòng)物模型中無(wú)論使用氣囊損傷或支架移植，炎癥細(xì)胞都可在血管傷處持續(xù)存在至少30天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。因而出現(xiàn)炎癥細(xì)胞，且該細(xì)胞促進(jìn)了再狹窄的急性期和慢性期。
經(jīng)檢測(cè)證實(shí)很多試劑在再狹窄中起抗增殖作用，并已在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上表現(xiàn)出一定活性。一些試劑已在動(dòng)物模型中顯示出可成功減少內(nèi)膜超常增殖的程度，包括肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙堿(Currier，J.W.等，Circ.8011-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管抑肽(angiopeptin)(Lundergan，C.F.等Am.J.Cardiol.17(Suppl.B)132B-136B，1991)，環(huán)孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl，Acad.Sci.，852303，1988)，山羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.，等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu，M.W.等Circ.811089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318；327-332，1996)，干擾素γ(Hansson，G.K.和Holm，J.Circ.841266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res.76412-417，1995)，類固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，也可參見(jiàn)Berk，B.C等，J.Am.Coll.Cardiol.17111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)，反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature35967-70，1992)和基因載體(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。許多這種藥物被證明在體外具有抗平滑肌細(xì)胞增殖作用，包括肝素和肝素綴合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因而，具有多種平滑肌細(xì)胞抑制作用機(jī)理的藥劑可起治療作用，用于減少內(nèi)膜超常增殖。
然而，與動(dòng)物試驗(yàn)相比，在人血管成形術(shù)患者中，通過(guò)全身給藥方式預(yù)防再狹窄的努力尚未取得成功。不管是阿司匹林-潘生丁、噻氯匹定、抗凝劑療法(急性的肝素、慢性的華法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓烷受體拮抗作用，還是類固醇都不能有效預(yù)防再狹窄，盡管血小板抑制劑能有效預(yù)防血管成形術(shù)后的急性再閉合(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受體，拮抗劑，Reopro仍在研究中，但Reopro還未顯示出在血管成形術(shù)和完成擴(kuò)張后得到減少再狹窄的確定結(jié)果。其它藥也不能成功用于預(yù)防再狹窄，包括鈣通道拮抗劑、前列環(huán)素模擬物(mimetics)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖劑。這些藥劑必須全身給藥，但是，這樣不可能取得治療的有效量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過(guò)了這些藥劑的已知毒性濃度，因而足以產(chǎn)生平滑肌抑制作用的水平可能尚未達(dá)到(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
此外，利用膳食魚油補(bǔ)充劑或膽固醇降低劑預(yù)防再狹窄的有效性進(jìn)行檢測(cè)的臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出矛盾或相反的結(jié)果，因而還沒(méi)有藥劑可在臨床上用于預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近期的觀察表明抗脂/抗氧化劑，丙丁酚，可用于預(yù)防再狹窄，但該工作還有待證實(shí)(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。丙丁酚在美國(guó)現(xiàn)在還沒(méi)有被批準(zhǔn)使用，而三十天的預(yù)處理期排除了其用于緊急血管成形術(shù)的可能。此外，使用電離輻射能有效減少或預(yù)防具有支架的病人中血管成形術(shù)后的血管再狹窄(Teirstein等，1997)。而現(xiàn)在，治療再狹窄最有效的手段是重復(fù)進(jìn)行血管成形術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)移植，因?yàn)楝F(xiàn)在還沒(méi)有治療用藥劑獲得Food and Drug Administration許可用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄。
和全身給藥治療不同，支架已經(jīng)被證明可用于顯著減少再狹窄。一般，支架是氣囊可展開(kāi)的有槽金屬管(通常是不銹鋼，但不限于不銹鋼)，支架在血管成形術(shù)后的冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)展開(kāi)時(shí)，通過(guò)剛性的腳手架給動(dòng)脈壁提供了結(jié)構(gòu)支撐。支撐有助于保持血管腔的開(kāi)放。在兩個(gè)隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，支架增大了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)之后血管造影的成功性，方式是增加最小的腔內(nèi)徑，減少而不是消除再狹窄在6個(gè)月內(nèi)的發(fā)病率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
此外，支架的肝素涂層在支架移植后表現(xiàn)出還具有有益于減少亞急性血栓形成的作用(Serruys等，1996)。因而，狹窄的冠狀血管用支架持續(xù)地通過(guò)機(jī)械方式展開(kāi)表明已經(jīng)有了一些防止再狹窄的措施，并且支架用肝素涂覆已經(jīng)證實(shí)在組織損傷處局部遞送藥物的可行性和臨床有效性。
如上述，肝素涂覆的支架應(yīng)用證明了存在局部遞送藥物的可行性和臨床有效性；然而，具體將藥物或藥物組合物附著于局部遞送設(shè)備的方式在這類治療的效力中起作用。例如，用于將藥物/藥物組合物附著于局部遞送設(shè)備的方法和材料不應(yīng)干擾藥物/藥物組合物的運(yùn)用。此外，所用的方法和材料應(yīng)該是生物相容的，并在遞送過(guò)程和經(jīng)過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的給定時(shí)間中將藥物/藥物組合物仍保持在局部設(shè)備上。例如，在局部遞送設(shè)備的遞送過(guò)程中，藥物/藥物組合物的脫離可能潛在地導(dǎo)致設(shè)備的失敗。
相應(yīng)地，需要有藥物/藥物組合物和與之相聯(lián)的局部遞送設(shè)備來(lái)預(yù)防和治療導(dǎo)致內(nèi)膜增厚的血管損傷，該血管損傷的誘因是生物的，例如動(dòng)脈粥樣硬化，或是機(jī)械的，例如通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)。此外，在遞送和定位過(guò)程中需要將藥物/藥物組合物保持在局部遞送設(shè)備上并確保藥物/藥物組合物在給定的一段時(shí)間內(nèi)以治療劑量釋放出來(lái)。
已提出將各種支架涂層和組合物用于預(yù)防和治療導(dǎo)致內(nèi)膜增厚的損傷。涂層本身能減少支架給損傷腔壁帶來(lái)的刺激，能減少血栓形成或再狹窄的趨勢(shì)?？蛇x擇地，涂層可以將藥劑/治療劑或藥物遞送到腔內(nèi)，以減少平滑肌組織增殖或再狹窄。遞送藥劑的機(jī)理是通過(guò)藥劑經(jīng)由大量聚合物或聚合物結(jié)構(gòu)上形成的孔擴(kuò)散，或生物可降解涂層的侵蝕來(lái)實(shí)現(xiàn)。
有報(bào)道將生物可吸收的和生物穩(wěn)定的組合物用作支架的涂層。它們一般是聚合涂層，要么包封了藥劑/治療劑或藥物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么在表面結(jié)合一種藥劑，如用肝素涂覆的支架。這些涂層以多種方式施用于支架，包括但不限于浸漬、噴霧或在旋轉(zhuǎn)涂覆過(guò)程。
一種已報(bào)道作支架涂層使用的生物穩(wěn)定材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經(jīng)用作植入物很多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此很難包在小的醫(yī)療設(shè)備上并保持這些設(shè)備的重要特征(如支架上的槽)。
建議使用的帶涂層支架由聚偏1，1-二氟乙烯均聚物制成并含有可釋放的藥劑/治療劑或藥物。然而，正如大多數(shù)的結(jié)晶聚氟均聚物，如果不根據(jù)聚合物的熔解溫度升高至相應(yīng)溫度的話，它們很難在表面涂布成高質(zhì)量的膜。
開(kāi)發(fā)可植入醫(yī)療設(shè)備的涂層是有利的，其可減少血栓形成、再狹窄或其它不利反應(yīng)，其中可包括而不要求使用藥劑或治療劑或藥物達(dá)到所述效果，且即使這類帶涂層的設(shè)備被調(diào)至相對(duì)低的極限溫度其仍具有可在這類設(shè)備中有效使用的物理和機(jī)械特性。開(kāi)發(fā)可植入醫(yī)療設(shè)備與各種藥物、藥劑和/或化合物聯(lián)用，治療疾病并最小化或基本消除活體對(duì)醫(yī)療設(shè)備植入的活有機(jī)體反應(yīng)，也是有利的。在特定環(huán)境下，開(kāi)發(fā)可植入設(shè)備與各種藥物、藥劑和/或化合物聯(lián)用，促進(jìn)傷口愈合和醫(yī)療設(shè)備的內(nèi)皮化，也是有利的。
開(kāi)發(fā)用于遞送帶涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備的遞送設(shè)備也是有利的，且該設(shè)備不會(huì)對(duì)涂層或醫(yī)療設(shè)備本身有不良影響。此外，這類遞送設(shè)備應(yīng)給醫(yī)師提供一種使醫(yī)療設(shè)備簡(jiǎn)單準(zhǔn)確地定位到達(dá)靶區(qū)的方式。
開(kāi)發(fā)可植入醫(yī)療設(shè)備的涂層使之可以精確控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫(yī)療設(shè)備中洗脫的速率，也是有利的。
開(kāi)發(fā)可以釋放一種或多種通過(guò)不同分子機(jī)理影響細(xì)胞增殖的藥劑的遞送設(shè)備，也是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，局部聯(lián)合遞送制滴菌素(trichostatin)A和雷帕霉素克服了單用藥物、藥劑和/或化合物產(chǎn)生的如上面所簡(jiǎn)單描述的缺點(diǎn)。
根據(jù)其中一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療劑量的可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)用于治療血管損傷后的再狹窄的可植入結(jié)構(gòu)和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑。
根據(jù)另一個(gè)方面，醫(yī)療設(shè)備包含治療劑量的可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)用于治療血管損傷后再狹窄的可植入結(jié)構(gòu)，組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，以及治療劑量的可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)用于治療血管損傷后再狹窄的抗增殖劑。
正如西羅莫司和制滴菌素A是通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞增殖，這些藥劑也可能在藥物洗脫的支架上聯(lián)合時(shí)加強(qiáng)彼此的抗再狹窄活性，其方式是通過(guò)多種不同的機(jī)理，下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)。通過(guò)制滴菌素A加強(qiáng)西羅莫司抗增殖活性可以轉(zhuǎn)化為在血管再形成和其它血管外科術(shù)過(guò)程中抗血管損傷后再狹窄的效力增強(qiáng)和獲得抗再狹窄療效所需的各種藥劑的量減少。
制滴菌素A通過(guò)局部血管施用可阻滯新內(nèi)膜的形成(例如，通過(guò)基于支架和導(dǎo)管的遞送)，因?yàn)槠湫Яν耆行У刈柚谷斯跔顒?dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。
聯(lián)用西羅莫司和制滴菌素A(和其它藥理學(xué)上的同類藥)表示一種新的聯(lián)用療法，較之單用雷帕霉素能更為有效地治療再狹窄/新內(nèi)膜增厚。不同劑量的聯(lián)合用藥使新內(nèi)膜生長(zhǎng)抑制作用獲得額外的放大，大于雷帕霉素和制滴菌素A簡(jiǎn)單疊加的療效。聯(lián)用雷帕霉素和制滴菌素A還可有效治療其它心血管類疾病，如易碎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。
本發(fā)明中的醫(yī)療設(shè)備、藥物涂層、遞送設(shè)備和在其上保持藥物涂層或載體的方法，利用了各材料的聯(lián)合來(lái)治療疾病，利用了為治療疾病或其他狀況植入的醫(yī)療設(shè)備所引起的活有機(jī)體反應(yīng)。與全身遞送給藥相比，藥物、藥劑或化合物經(jīng)局部遞送總的來(lái)說(shuō)在相當(dāng)程度上減少了藥物、藥劑或化合物潛在的毒性且提高了療效。
藥物、藥劑或化合物可以附著于多種醫(yī)療設(shè)備來(lái)治療各種疾病。藥物、藥劑或化合物也可進(jìn)行附著以最小化或基本消除生物有機(jī)體對(duì)引入醫(yī)療設(shè)備的反應(yīng)，該醫(yī)療裝置用于治療單獨(dú)的狀況。例如，將支架引入開(kāi)放的冠狀動(dòng)脈或其它體腔，如膽管。這些支架的引入導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生炎癥。相應(yīng)地，支架可用藥物、藥劑和化合物涂覆，以對(duì)抗這些反應(yīng)。吻合器，常用于某類外科手術(shù)，也可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生炎癥。支架移植物和利用支架移植物的系統(tǒng)，如動(dòng)脈瘤旁路系統(tǒng)，可使用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，阻止引入這些設(shè)備所產(chǎn)生的副作用并促進(jìn)愈合和并入。因此，這些設(shè)備也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，以對(duì)抗這些反應(yīng)。此外，如動(dòng)脈瘤旁路系統(tǒng)這樣的設(shè)備也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，促進(jìn)傷口愈合以及內(nèi)皮化，從而減少產(chǎn)生內(nèi)漏(endoleaks)或其它類似現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。
藥物、藥劑或化合物可根據(jù)醫(yī)療設(shè)備的類型、引入醫(yī)療設(shè)備和/或所要治療的疾病引起的反應(yīng)而變化。用于將藥物、藥劑和/或化合物固定于醫(yī)療設(shè)備的涂層或載體的類型也可根據(jù)許多因素變化，包括醫(yī)療設(shè)備的類型、藥物、藥劑或化合物的類型及其釋放速率。
為了起效，藥物、藥劑或化合物應(yīng)在遞送和植入過(guò)程中保持在醫(yī)療設(shè)備上。相應(yīng)地，各種能牢固連接藥物、藥劑或化合物的涂覆技術(shù)都可以使用。此外，也可用各種材料作為表面修飾，以阻止藥物、藥劑或化合物過(guò)早脫落。
可選擇的，帶有涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備的遞送設(shè)備可進(jìn)行修飾，以最小化損傷涂層或設(shè)備本身的潛在危險(xiǎn)。例如，可對(duì)支架送遞設(shè)備進(jìn)行各種修飾，以減少自擴(kuò)支架展開(kāi)時(shí)產(chǎn)生的摩擦力。特別地，遞送設(shè)備可用各種材料進(jìn)行涂覆或以一體化的特征減少作用于涂層支架特定區(qū)域上的力。
本發(fā)明的自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)包括以熱解碳層或相似物質(zhì)層涂覆的鞘。熱解碳層可附著于鞘的內(nèi)腔，位于支架區(qū)域或沿著整個(gè)鞘的長(zhǎng)度。熱解碳相當(dāng)堅(jiān)固，可阻止自擴(kuò)支架被包埋入更軟的聚合鞘。此外，熱解碳是一種潤(rùn)滑材料。這兩個(gè)特性減少了展開(kāi)時(shí)對(duì)支架造成損傷變化，減少了支架展開(kāi)所需的力，因而使醫(yī)生更容易完成放置，也使支架的展開(kāi)更為準(zhǔn)確。
熱解碳可直接附著于鞘的內(nèi)腔或附著于鞘的內(nèi)腔上已附著的物質(zhì)。在制備方法中可使用各種已知技術(shù)。熱解碳是生物相容的，現(xiàn)用于許多可植入醫(yī)療設(shè)備。熱解碳層足夠厚，所以具備上述特性，同時(shí)又足夠薄，以維持遞送系統(tǒng)的總體輪廓和靈活性。
熱碳層的潤(rùn)滑特性對(duì)用藥物涂覆的支架尤其有利。藥物涂層和含有藥物、藥劑或化合物的聚合物優(yōu)選應(yīng)保持在支架上以獲得最好的結(jié)果。鞘上的潤(rùn)滑涂層基本減少了藥物或聚合物在遞送過(guò)程中被擦掉的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)也可包括一個(gè)改進(jìn)的軸。改進(jìn)的軸包括多個(gè)在支架元件間的縫隙向軸外突出的元件。這些元件在展開(kāi)過(guò)程中通過(guò)阻止或基本減少了支架的壓縮而顯著減少作用于支架的力。如果缺少這些元件，支架會(huì)移動(dòng)并壓縮遞送系統(tǒng)內(nèi)鞘中的制動(dòng)器。支架的壓縮導(dǎo)致展開(kāi)的力增大。相應(yīng)地，包括多個(gè)元件的軸消除或基本減少了支架的縱向移動(dòng)，從而消除或基本減少了壓縮。此外，突出的元件將作用于支架的總力分散于多個(gè)元件上，因此支架和其上的任何涂層在局部的壓力得以減少。
本發(fā)明可植入醫(yī)療設(shè)備表面涂覆用的組合物使用的是兩種化學(xué)上不同的聚合物的組合，以獲得構(gòu)成藥物釋放的化學(xué)和物理屏障的涂層。該組合是持久的、潤(rùn)滑的，可控制涂層中含有的任何藥物、藥劑和/或化合物的洗脫速率。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明前述的和其它的特性和優(yōu)點(diǎn)，從下述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的描述中可以清楚地看出來(lái)，這將通過(guò)附圖加以舉例說(shuō)明。


圖1是支架張開(kāi)前沿長(zhǎng)度方向的視圖(不含末端)，顯示出支架的外表面和特征性的條帶模式。
圖2是圖1支架沿長(zhǎng)度方向的透視圖，根據(jù)本發(fā)明支架上有儲(chǔ)存器。
圖3表示作為時(shí)間的函數(shù)的從本發(fā)明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層沒(méi)有放置外涂層。
圖4表示作為時(shí)間的函數(shù)的從本發(fā)明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層上包括放置的外涂層。
圖5表示作為時(shí)間的函數(shù)從本發(fā)明的涂層中釋放的藥物部分，在該涂層沒(méi)有放置外涂層。
圖6表示支架在體內(nèi)從聚(VDF/HFP)釋放雷帕霉素的動(dòng)力學(xué)。
圖7是圖1支架帶的橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)示例性實(shí)施方案，支架上有藥物涂層。
圖8是圖1支架帶的橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明第二個(gè)示例性實(shí)施方案，支架上有藥物涂層。
圖9是圖1支架帶的橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明第三個(gè)示例性實(shí)施方案，支架上有藥物涂層。
圖10-13舉例說(shuō)明一種吻合器的示例性一體實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明該設(shè)備具有加固的邊緣和相連的肘釘元件。
圖14是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中所表示的將解剖結(jié)構(gòu)連接到一起的器械的側(cè)視圖。
圖15是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中所表示穿過(guò)解剖結(jié)構(gòu)邊緣的圖14器械尖部的橫截面圖。
圖16是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中所表示通過(guò)吻合術(shù)牽拉的圖14器械的截面圖。
圖17是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案所表示被置于靠近解剖結(jié)構(gòu)中的圖14器械的肘釘?shù)慕孛鎴D。
圖18是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中所表示被嚙合于吻合的兩側(cè)的圖14器械的肘釘?shù)臋M截面圖。
圖19是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中表示肘釘被卷縮連接解剖結(jié)構(gòu)后的橫截面圖。
圖20是本發(fā)明有潤(rùn)滑涂層附著的氣囊的橫截面圖。
圖21是圖1中支架帶的橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明支架上有潤(rùn)滑涂層附著。
圖22是遞送設(shè)備中自擴(kuò)支架的部分橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明遞送設(shè)備上有潤(rùn)滑涂層。
圖23是圖1支架帶的橫截面圖，根據(jù)本發(fā)明，支架上有改進(jìn)的聚合物涂層。
圖24是本發(fā)明中示例性支架移植物一側(cè)正視圖。
圖25是本發(fā)明中支架移植物另一種可選的實(shí)施方案的不完全橫截面圖。
圖26是本發(fā)明中支架移植物另一種可選的實(shí)施方案的不完全橫截面圖。
圖27是本發(fā)明中完全展開(kāi)的主動(dòng)脈修復(fù)系統(tǒng)的正視圖。
圖28是本發(fā)明中用于初步修復(fù)體的支架透視圖，清楚表示了展開(kāi)的狀態(tài)。
圖29是本發(fā)明初步修復(fù)體的透視圖，具有墊片材料覆蓋的支架。
圖30以圖解表示本發(fā)明沒(méi)有涂層的外科手術(shù)肘釘。
圖31以圖解表示本發(fā)明的外科手術(shù)肘釘，其具有多個(gè)通孔。
圖32圖解表示本發(fā)明中的外科手術(shù)肘釘，在其外層上有涂層。
圖33以圖解表示本發(fā)明中具有涂層的縫合材料的截面。
圖34以圖解表示本發(fā)明中具有滲入表面的涂層的縫合材料的截面。
圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架遞送器械的簡(jiǎn)化正視圖。
圖36是與圖35類似的圖，但被放大，顯示器械遠(yuǎn)端有部分被切去從而能看出里面裝入的支架。
圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內(nèi)軸遠(yuǎn)端的簡(jiǎn)化正視圖。
圖38是圖37沿線38-38取的截面圖。
圖39-43是本發(fā)明器械的部分截面圖，依次表示自擴(kuò)支架在血管內(nèi)的展開(kāi)過(guò)程。
圖44是按本發(fā)明制造的用于支架遞送器械的軸的簡(jiǎn)化正視圖。
圖45是本發(fā)明的支架遞送器械的軸和鞘的部分截面圖。
圖46是本發(fā)明的支架遞送器械的軸和改進(jìn)的鞘的部分截面圖。
圖47是本發(fā)明的支架遞送器械的軸和改進(jìn)的鞘的部分截面圖。
圖48是本發(fā)明的支架遞送器械的改進(jìn)軸的部分截面圖。
圖49表示本發(fā)明在體內(nèi)試驗(yàn)中從各種聚合涂層隨時(shí)間過(guò)去釋放出的雷帕霉素的份數(shù)或百分比。
圖50表示本發(fā)明在體外試驗(yàn)中從各種聚合涂層隨時(shí)間過(guò)去釋放出的雷帕霉素的份數(shù)或百分比。
圖51以繪圖表示利用制滴菌素A在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物/藥物組合物以及遞送設(shè)備可用于有效預(yù)防和治療血管疾病，特別是損傷所致的血管疾病。各種用于治療血管疾病的醫(yī)用治療設(shè)備最終導(dǎo)致更多并發(fā)癥。例如，氣囊血管成形術(shù)是用于提高通過(guò)動(dòng)脈的血流的方法，是冠狀血管狹窄的主要治療方法。然而，如上所示，一般該方法會(huì)導(dǎo)致對(duì)血管壁一定程度的損傷，因而之后可能使問(wèn)題惡化。盡管其它方法和疾病會(huì)導(dǎo)致類似損傷，但本發(fā)明的示例性實(shí)施方案仍將描述治療再狹窄這方面的內(nèi)容以及在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥，和其它類似動(dòng)脈的/靜脈的方法，其中包括動(dòng)脈、靜脈和其它液體運(yùn)送導(dǎo)管的連接。此外，將描述有效遞送有涂層的醫(yī)療設(shè)備的各種方法和設(shè)備。
雖然本發(fā)明的示例性實(shí)施方案描述治療再狹窄這方面的內(nèi)容和在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥，值得注意的是可利用多種醫(yī)療設(shè)備局部遞送藥物/藥物組合物以治療多種狀況，或增強(qiáng)設(shè)備的功能和/或延長(zhǎng)設(shè)備壽命。例如，眼內(nèi)透鏡，在白內(nèi)障手術(shù)后置于眼內(nèi)用于恢復(fù)視力，經(jīng)常因形成繼發(fā)性白內(nèi)障而受損。后者通常是細(xì)胞在透鏡表面過(guò)度生長(zhǎng)的結(jié)果，可通過(guò)聯(lián)用一種藥物或多種藥物和設(shè)備使之最小化。其它醫(yī)療設(shè)備，例如腦積水分流器、滲析移植物、結(jié)腸造瘺袋附著設(shè)備、耳引流管、乃至起搏器和可植入除纖顫器的準(zhǔn)繩(leads)，通常因組織向內(nèi)生長(zhǎng)或蛋白質(zhì)材料在設(shè)備里面、上面或周圍累積而失敗，它們也能從藥物-設(shè)備聯(lián)用方法中獲益。用于改善組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的設(shè)備也可在與合適的一種藥劑或多種藥劑聯(lián)用時(shí)受益。例如，可通過(guò)使之與藥劑如骨形成蛋白聯(lián)用獲得增強(qiáng)改良的矯形設(shè)備的骨結(jié)合(osteointegration)可植入設(shè)備的穩(wěn)定性。類似地，其他手術(shù)設(shè)備，縫合線、肘釘、吻合器、脊椎盤、骨針、縫合錨、止血屏障、夾子、螺釘、平板、鋼夾、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料、骨代替品、腔內(nèi)設(shè)備和血管支持物也能使患者通過(guò)使用藥物-設(shè)備聯(lián)用方法受益。血管周圍包裹物單獨(dú)或與其它醫(yī)療設(shè)備聯(lián)用尤其有利。血管周圍包裹物可以給治療處補(bǔ)充額外的藥物?；旧?，任何類型的醫(yī)療設(shè)備都可以用藥物或藥物組合物以某種方式涂覆，增強(qiáng)治療作用使之超過(guò)單用的設(shè)備或藥劑。
除各種醫(yī)療設(shè)備外，這些設(shè)備上的涂層可用于遞送的治療劑和藥劑包括抗增殖劑/抗有絲分裂劑，其中包括天然產(chǎn)物如長(zhǎng)春花生物堿(即長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春花新堿和長(zhǎng)春烯堿)、紫杉醇、表二氫奎寧(即依托泊甙、替尼泊甙)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)柔紅霉素、亞德里亞霉素和伊達(dá)比星(idarubicin))、蒽環(huán)霉素(anthracyclines)、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶系統(tǒng)性代謝L-天冬酰胺并奪去不能自己合成天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑如G(GP)IIb/IIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(氮芥、環(huán)磷酰胺和類似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶、甲基三聚氫胺(六甲密胺和噻替哌)、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈脲霉素)、trazenes-達(dá)卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(氨甲蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、巰基鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉利平(dadribine)})；鉑配位復(fù)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽或其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；消炎藥；例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、6α-甲基強(qiáng)的松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非類固醇的藥劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對(duì)氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚酸和茚酸(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸)、雜芳基乙酸(托美汀、雙氯酚酸鈉和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢菌素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成劑；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；血管緊張肽受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細(xì)胞周期抑制劑，mTOR抑制劑，和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；類視色素；細(xì)胞周期蛋白抑制劑/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)；和蛋白酶抑制劑。
如前所示，與氣囊血管成形術(shù)相連同在一起的冠狀支架的植入在治療急性血管閉合時(shí)非常有效，可減少再狹窄的危險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)表明架起冠狀支架有效地阻止血管收縮，還表明植入后大部分后期腔體損失都是因?yàn)榘叩纳L(zhǎng)，可能涉及新內(nèi)膜超常增殖。后期腔體損失幾乎兩倍高于常規(guī)氣囊血管成形術(shù)后所觀察到的。因而，由于支架至少阻止了部分再狹窄進(jìn)程，聯(lián)用藥物、藥劑或化合物阻止了平滑肌細(xì)胞增殖、減少了炎癥和減少了凝固或通過(guò)多種機(jī)理阻止平滑肌細(xì)胞增殖，減少炎癥和聯(lián)用支架減少凝固能給血管成形術(shù)后的再狹窄提供最有效的治療。藥物、藥劑或化合物全身給藥并聯(lián)用局部遞送的相同或不同藥物/藥物組合物也是一種有益的選擇治療。
通過(guò)支架局部遞送藥物/藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)；即，通過(guò)支架的腳手架作用阻止血管回縮和重構(gòu)，阻止新內(nèi)膜超常增殖或再狹窄的多種成分以及減少炎癥和血栓形成。向安裝了支架的冠狀動(dòng)脈局部給予藥物、藥劑或化合物也具有額外的治療優(yōu)點(diǎn)。例如，利用局部遞送給藥可使得藥物、藥劑或化合物在組織內(nèi)達(dá)到更高濃度，優(yōu)于全身給藥。此外，較之全身給藥，利用局部遞送可以減少全身毒性并維持較高的組織內(nèi)濃度。在利用從支架的局部遞送而不是全身給藥中，單一給藥過(guò)程可更好地滿足患者的順應(yīng)性。聯(lián)用藥物、藥劑和/或化合物療法的另一好處是更能減少每種治療用藥物、藥劑或化合物的劑量，因此限制了它們的毒性，同時(shí)仍可減少再狹窄、炎癥和血栓形成。因而基于局部支架的療法是改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物的治療比率(效力/毒性)的方式。
經(jīng)皮跨腔的血管成形術(shù)后可使用多種不同的支架。盡管根據(jù)本發(fā)明多種支架都可以使用，但為了方便，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中將描述有限數(shù)目的幾種支架。依照本發(fā)明熟練的本領(lǐng)域人員會(huì)認(rèn)識(shí)到多種支架都可以使用。此外，如上所示，其他醫(yī)療設(shè)備也可以使用。
通常支架的使用形式是留在管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)形式，以減輕阻塞。一般，支架以未展開(kāi)的形式插入，然后自動(dòng)展開(kāi)，或在原位由第二種設(shè)備協(xié)助展開(kāi)。一般的展開(kāi)方法是通過(guò)使用安裝了導(dǎo)管的血管成形術(shù)氣囊，在狹窄的血管內(nèi)膨脹或身體通道內(nèi)膨脹，以剪開(kāi)或斷開(kāi)與血管壁成分結(jié)合的梗阻并獲得增大的腔體。
圖1舉例說(shuō)明本發(fā)明示例性實(shí)施方案中所使用的示范支架100?？烧归_(kāi)的圓柱形支架100包括可放置于血管、管或腔中的有孔結(jié)構(gòu)，以使血管、導(dǎo)管或腔體保持開(kāi)放，尤其是在血管成形術(shù)后保護(hù)動(dòng)脈片段不會(huì)再狹窄。支架100可呈圓周樣展開(kāi)并維持展開(kāi)的構(gòu)型，是圓周形和放射狀剛性的。支架100是軸向可彎曲的，當(dāng)在一個(gè)區(qū)域彎曲時(shí)，支架100避免了任何向外突出成分。
支架100一般包括起始端和第二端及其中間部分。支架100有一個(gè)縱向軸，包括多個(gè)縱向排列的帶(band)102，其中每一個(gè)帶102是沿著平行于縱軸的線段大致連續(xù)的波。在基本管狀的結(jié)構(gòu)內(nèi)多個(gè)圓周狀排列的連桿(link)104維持了帶102?；旧希總€(gè)縱向排列的帶102與多個(gè)周期位點(diǎn)(location)相連，方式是通過(guò)一個(gè)短的圓周狀排列的連桿104連接到相鄰的帶102。在中間部分每個(gè)帶102相關(guān)的波具有幾乎相同的基本空間頻率，且將帶102放置為使與它們相關(guān)的波一般平行，從而彼此通常同相(phase)。正如附圖所舉例說(shuō)明，每一個(gè)縱向排列的帶102在連接到相鄰的帶102前波動(dòng)大約兩個(gè)周期。
支架100可利用多種方法制成。例如，支架100可用中空或成形的不銹鋼管制成，加工通過(guò)激光、放電磨、化學(xué)蝕刻或其它方式。支架100插入體內(nèi)并以未展開(kāi)形狀植入預(yù)期位置。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，在血管中展開(kāi)過(guò)程受到氣囊導(dǎo)管的影響，其中支架100最終的直徑是所用氣囊導(dǎo)管直徑的函數(shù)。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的支架100最好選用外形記憶(shape-memory)材料制造，包括，例如鎳鈦合金或不銹鋼。不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可通過(guò)按預(yù)先設(shè)定的樣子將不銹鋼塑造成形，例如扭成辮狀，以使其成為自擴(kuò)的。實(shí)施方案中支架100成形后，進(jìn)行壓縮使之所占空間盡可能小從而可以通過(guò)插入裝置插入血管或插入其它組織中，其中插入裝置包括合適的導(dǎo)管，或可彎曲的桿。在從導(dǎo)管中出來(lái)時(shí)，支架100展開(kāi)成預(yù)期的形狀，其中展開(kāi)過(guò)程是自動(dòng)的或由壓力、溫度或電刺激變化觸發(fā)。
圖2舉例說(shuō)明本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，其中采用的是圖1所舉例說(shuō)明的支架100。正如所舉的例子，支架100可改良為包括一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存器106。每個(gè)儲(chǔ)存器106可按需要打開(kāi)或關(guān)閉。這些儲(chǔ)存器106可通過(guò)特殊設(shè)計(jì)保存要遞送的藥物/藥物組合物。不管支架100的設(shè)計(jì)如何，優(yōu)選以足夠的特異性和足夠的濃度應(yīng)用藥物/藥物組合物劑量，以在損傷區(qū)域得到有效劑量。在這方面，帶102中儲(chǔ)存器的尺寸優(yōu)選滿足將預(yù)期量的藥物/藥物組合物應(yīng)用到預(yù)期位置的尺寸。
在可選的實(shí)施方案中，支架100的全部?jī)?nèi)表面和外表面用治療劑量的藥物/藥物組合物涂覆。下面詳細(xì)描述治療再狹窄的藥物和示例性涂覆技術(shù)。但需要注意到涂覆技術(shù)可根據(jù)藥物/藥物組合物而變化。同樣，涂覆技術(shù)可根據(jù)含支架或其它腔內(nèi)醫(yī)療設(shè)備的材料而變化。
雷帕霉素是產(chǎn)自吸水鏈霉菌(Streptomyes hygroscopicus)的大環(huán)三烯類抗生素，公開(kāi)于美國(guó)專利No.3,929,992?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中雷帕霉素可在體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。相應(yīng)地，雷帕霉素可用于治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞異常增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是在生物性或機(jī)械性介導(dǎo)的血管損傷之后，或在使哺乳動(dòng)物易受血管損傷的條件下。雷帕霉素發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增殖的功能且不干擾血管壁的再內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過(guò)拮抗血管成形術(shù)誘導(dǎo)的損傷期間釋放的有絲分裂信號(hào)所致的平滑肌增殖而減少血管異常增殖。在細(xì)胞周期的晚G1期，對(duì)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖的抑制作用被認(rèn)為是雷帕霉素的主要作用機(jī)制。然而，現(xiàn)已知道全身給藥時(shí)雷帕霉素也可阻止T-細(xì)胞增殖和分化。這正是其免疫抑制活性及能阻止移植物排斥的基礎(chǔ)。
這里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和與FKBP12以及其它親免素結(jié)合的綴合物，其具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性，包括對(duì)TOR的抑制作用。
盡管雷帕霉素的抗增殖作用可通過(guò)全身給藥方式實(shí)現(xiàn)，但通過(guò)局部遞送化合物可以獲得很好的結(jié)果?；旧希着撩顾卦诮咏衔锏慕M織中起效，離遞送設(shè)備越遠(yuǎn)，療效就越小。為了利用該效果，應(yīng)將雷帕霉素直接接觸腔壁。相應(yīng)地，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雷帕霉素包合入支架或其部件的表面?；旧希着撩顾貎?yōu)選包合在支架100內(nèi)，如圖1所示，其中支架100直接接觸腔壁。
雷帕霉素可以以任意方式包合或附著于支架。在示例性的實(shí)施方案中，雷帕霉素直接包合于聚合物基質(zhì)里，且噴在支架的外表面。過(guò)一段時(shí)間雷帕霉素從聚合物基質(zhì)中洗脫出來(lái)并進(jìn)入周圍的組織。雷帕霉素優(yōu)選在支架上保留至少3天到近6個(gè)月時(shí)間，更優(yōu)選保留7天到30天。
可使用多種不易蝕的聚合物和雷帕霉素聯(lián)合。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，雷帕霉素或其他治療劑可包合于成膜聚氟共聚物，其中含有一定量選自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韌性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對(duì)量可以有效用于為所生產(chǎn)的涂層和膜提供有效用于處理可植入醫(yī)療設(shè)備的性質(zhì)。
本發(fā)明提供包括聚氟共聚物的聚合涂層和可植入醫(yī)療設(shè)備，例如，用聚合涂層膜涂覆的支架，當(dāng)這類支架用于例如血管成形術(shù)進(jìn)程，其用量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。正如這里所用到的，聚氟共聚物表示這樣一些共聚物，其中含有一定量選自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯的第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韌性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對(duì)量可以有效用于為從該聚氟共聚物制備的涂層和膜提供可有效涂覆于可植入醫(yī)療設(shè)備上的性質(zhì)。
涂層可包含藥劑或治療劑，以減少再狹窄、炎癥和/或血栓形成，且涂覆有此類涂層的支架可以持續(xù)釋放藥劑。本發(fā)明用一定的聚氟共聚物涂層制得的膜具有按常規(guī)技術(shù)涂覆醫(yī)療設(shè)備所需的物理和機(jī)械特性，即便當(dāng)涂層或膜暴露的最高溫度限于相對(duì)低的溫度。這在使用涂層/膜遞送熱敏藥劑或治療劑或藥物時(shí)，或用于給溫度敏感性設(shè)備如導(dǎo)管進(jìn)行涂覆時(shí)尤其重要。當(dāng)最高暴露溫度不成為問(wèn)題時(shí)，例如，當(dāng)涂層中加入熱穩(wěn)定劑如伊曲康唑，可應(yīng)用更高熔點(diǎn)熱塑性聚氟共聚物，如果要求較高的延展性和粘著性，就要應(yīng)用彈性體。如果期望或有需要，聚氟彈性體可按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行交聯(lián)，該方法描述于例如ModernFluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley & Sons，New York，1997，pp.77-88。
本發(fā)明包括為醫(yī)療設(shè)備提供改善的生物相容的涂層或載體的聚氟共聚物。這些涂層提供惰性的生物相容的表面以與哺乳動(dòng)物，例如人類的身體組織相接觸，并足以減少再狹窄或血栓形成或其它不良反應(yīng)。盡管許多已報(bào)道的由聚氟均聚物制成的涂層是不溶的和/或要求高熱加溫，例如在遠(yuǎn)高于125攝氏度下以獲得具有用于可植入設(shè)備如支架上的適當(dāng)物理和機(jī)械性質(zhì)的膜，或者不是特別堅(jiān)韌的或彈性的，但是用本發(fā)明所說(shuō)的聚氟共聚物制備的膜具有合適的粘著性、韌性和彈性，在醫(yī)療設(shè)備上形成的有抗裂作用。在某些示例性實(shí)施方案中，既使當(dāng)將設(shè)備進(jìn)行相對(duì)低的最高溫度處理時(shí)也是這樣的。
本發(fā)明用于涂層的聚氟共聚物優(yōu)選成膜聚合物，具有較高的分子量以致于不表現(xiàn)出蠟狀或粘性。由此形成的聚合物和膜應(yīng)優(yōu)選粘著于支架且沉積在支架上之后不易變形，因而能夠在血液動(dòng)力學(xué)壓力作用下移位。聚合物分子量應(yīng)優(yōu)選足夠高，以提供足夠的韌性，這樣含有聚合物的膜不會(huì)在處理或展開(kāi)支架時(shí)被擦掉。在一些示例性實(shí)施方案中涂層在支架或其它醫(yī)療設(shè)備展開(kāi)時(shí)不會(huì)裂開(kāi)。
如以上所述，本發(fā)明的涂層含有聚氟共聚物。與第一部分聚合，制備出聚氟共聚物的第二部分選自能提供可被接受植入哺乳動(dòng)物體內(nèi)的聚合、生物相容的單體，并且該單體在所要保護(hù)的醫(yī)療設(shè)備上使用時(shí)保持足夠的彈性膜性質(zhì)。這類單體包括但不限于，六氟丙稀(HFP)，四氟乙烯(TFE)，1，1-二氟乙烯，1-氫五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
本發(fā)明所用的聚氟共聚物一般包括和六氟丙稀共聚物1，1-二氟乙烯，其重量比例的范圍為約50到約92重量百分比的1，1-二氟乙烯以及約50到8重量百分比的HFP。優(yōu)選地，本發(fā)明所用的聚氟共聚物包括約50到約85重量百分比的1，1-二氟乙烯與約50到15重量百分比的HFP共聚。更優(yōu)選地，聚氟共聚物包括約55到約70重量百分比的1，1-二氟乙烯與約45到30重量百分比的HFP共聚。甚至更優(yōu)選地，聚氟共聚物包括約55到約65重量百分比的1，1-二氟乙烯與約45到35重量百分比的HFP共聚。這類聚氟共聚物不同程度上可溶，溶劑如二甲基乙酰胺(DMAc)，四氫呋喃、二甲基甲酰胺，二甲亞砜和n-甲基吡咯烷酮。其中一些溶于甲基乙基酮(MEK)，丙酮、甲醇和其它一般用于向常規(guī)可植入醫(yī)療設(shè)備應(yīng)用涂層的溶劑。
常規(guī)聚氟均聚物是晶態(tài)的，如果不使涂層暴露于相應(yīng)于聚合物的熔解溫度(Tm)的相對(duì)高的溫度下，其難以在金屬表面上形成高質(zhì)量的膜。提高溫度用于提供由該P(yáng)VDF均聚物涂層制成的膜，且優(yōu)選膜對(duì)設(shè)備表現(xiàn)出足夠的粘著性，并在涂層醫(yī)療設(shè)備展開(kāi)/收縮時(shí)保持足夠的柔韌性以防膜裂開(kāi)。一些本發(fā)明的膜和涂層具備了這些相同的物理和機(jī)械特性，或幾乎相同的特性，甚至該涂層和膜所暴露的最高溫度低于約最高預(yù)定溫度時(shí)也是如此。當(dāng)涂層/膜包括的藥劑或治療劑或藥物對(duì)熱敏感時(shí)，例如，在化學(xué)或物理降解或其它熱誘導(dǎo)的副作用下，或當(dāng)醫(yī)療設(shè)備經(jīng)熱敏基質(zhì)涂覆時(shí)例如在熱誘導(dǎo)的組分或結(jié)構(gòu)降解的情況下，這一點(diǎn)尤其重要。
依賴于本發(fā)明的涂層或膜所應(yīng)用的具體設(shè)備，以及設(shè)備要求的特定用途/結(jié)果，制備這類設(shè)備的聚氟共聚物可以是晶態(tài)、半晶態(tài)或無(wú)定形的。
當(dāng)設(shè)備對(duì)暴露于相同至提高了的溫度這方面沒(méi)有限制或限定，可使用結(jié)晶聚氟共聚物。當(dāng)其暴露的溫度超過(guò)其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)時(shí)，受壓或承重的結(jié)晶聚氟共聚物不易流動(dòng)。較之對(duì)應(yīng)的全無(wú)定形聚氟共聚物，結(jié)晶聚氟共聚物提供更堅(jiān)韌的涂層和膜。此外，結(jié)晶共聚物更具潤(rùn)滑性，更易于通過(guò)卷曲和轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行處理，該方法用于安裝自擴(kuò)支架，例如鎳鈦金屬互化物支架。
當(dāng)暴露于提高了的溫度成為問(wèn)題時(shí)，例如將熱敏的藥物或治療劑加入到涂層和膜中，或當(dāng)設(shè)備設(shè)計(jì)、設(shè)備結(jié)構(gòu)和/或設(shè)備用途使之不能暴露于這種提高了的溫度時(shí)，半晶態(tài)的和無(wú)定形的聚氟共聚物是有利的。半晶態(tài)的聚氟共聚物彈性體包含相對(duì)多的例如約30到約45重量百分比的第二部分例如HFP與第一部分例如VDF共聚，其相對(duì)于無(wú)定形的聚氟共聚物彈性體優(yōu)點(diǎn)是具有較低的摩擦系數(shù)和可自動(dòng)封閉。當(dāng)制備、包裝和遞送有這種聚氟共聚物涂層的醫(yī)療設(shè)備時(shí)，這類特點(diǎn)具有重要的價(jià)值。此外，這種聚氟共聚物彈性體含有相對(duì)含量較高的第二部分，有助于控制聚合物中某些藥劑的溶解性，如雷帕霉素的溶解性，因而可控制藥劑穿透基質(zhì)的滲透性。
本發(fā)明使用的聚氟共聚物可通過(guò)多種已知的聚合方法制備。例如，高壓、自由基、半連續(xù)乳化聚合技術(shù)，如Ajroldi等的Fluoroelastomers-dependence ofrelaxation phenomena on connpositions，POLYMER 30，2180，1989中公開(kāi)的方法，這些方法可用于制備無(wú)定形的聚氟共聚物，其中一些可以是彈性體。此外，此處公開(kāi)的自由基分批乳化聚合技術(shù)可用于制備共聚物，該共聚物是半晶態(tài)，甚至其中也包括相對(duì)多的第二部分。
如上所述，支架可包括多種材料和多種幾何形狀。支架可由包括生物學(xué)穩(wěn)定的和生物可吸收材料的生物相容性材料制成。合適的生物相容性材料包括，但不限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳鈦金屬互化物)、和鈷合金(包括鈷-鉻-鎳合金)。合適的非金屬生物相容性材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烴(即，聚丙烯、聚乙烯等)、不可吸收性聚酯(即，聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)和生物可吸收性脂肪族聚酯(即，乳酸、乙二醇酸、丙交酯、乙交酯、對(duì)-二噁酮(dioxanone)、亞丙基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯的均聚物和共聚物及它們的混合物)。
支架上通常施用成膜生物相容性聚合物涂層，以減少血液流經(jīng)支架產(chǎn)生的局部湍流，和減少組織副反應(yīng)。所形成的涂層和膜也可將藥物活性材料遞送到支架放置處。通常，除其他可能的參數(shù)外，支架的聚合物涂層的量可根據(jù)用于制備涂層的特定聚氟共聚物、支架設(shè)計(jì)和涂層預(yù)期的效果而改變。通常，經(jīng)過(guò)涂覆的支架會(huì)包括重量百分比約0.1％至約15％的涂層，優(yōu)選約0.4％到約10％。根據(jù)所要涂覆的聚氟共聚物的量，可使用一種或多種涂覆步驟應(yīng)用該聚氟共聚物涂層。不同的聚氟共聚物可用作支架涂層的不同分層。事實(shí)上，在一些示例性實(shí)施方案中，使用稀釋的第一涂層溶液，其中包括作為引物的聚氟共聚物來(lái)提高隨后形成的可包括藥物活性材料的聚氟共聚物涂層的粘著性，是非常有利的。個(gè)別涂層可由不同的聚氟共聚物制備。
此外，表層涂層可用于延遲藥劑的釋放，或用作遞送不同藥學(xué)活性材料的的基質(zhì)。涂層的分層可用于分階段釋放藥物或用于控制置于不同層內(nèi)的不同藥劑的釋放。
聚氟共聚物的混合物也可用于控制不同藥劑的釋放速率或使涂層性質(zhì)即彈性、韌性等，和藥物遞送特點(diǎn)如釋放特性之間達(dá)到預(yù)期的平衡。在溶劑中具有不同溶解度的聚氟共聚物可用于構(gòu)建遞送不同藥物或控制藥物釋放特性的不同聚合物層。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)的聚氟共聚物都可溶于DMAc。然而，僅60.6/39.4的PVDF聚氟共聚物在甲醇中是可溶解的。因此，含有藥物的85.5/14.5PVDF聚氟共聚物的第一層可以用由甲醇溶劑制得的60.6/39.4PVDF聚氟共聚物表層涂層進(jìn)行涂覆。表層涂層可用于延緩第一層中所含的藥物的遞送?？蛇x擇的，第二層可含有不同的藥物，以提供順次藥物遞送。通過(guò)先是第一種聚氟共聚物層，然后是其它聚氟共聚物層這樣的交替來(lái)提供多層不同的藥物。這一點(diǎn)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解，多種層化方式可用于提供所需的藥物遞送。
涂層的配制方法是將一種或多種治療劑與涂覆用聚氟共聚物混合成涂覆混合物。治療劑可以是液體、粉碎的固體或其它合適的物理形式。可選擇的，涂層混合物可包括一種或多種添加劑，例如，無(wú)毒的輔助物質(zhì)如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。其它合適的添加劑可用聚合物和藥學(xué)活性劑或化合物藥劑配制。例如，親水性聚合物可以加入到生物相容性疏水涂層中以改變釋放特性，或者疏水性聚合物可以加入到生物相容性親水涂層中以改變釋放特性。在一個(gè)例子中，將親水性聚合物加入到聚氟共聚物涂層中以改變釋放特性，其中親水性聚合物選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、和羥甲基纖維素。合適的相對(duì)用量可通過(guò)監(jiān)視治療劑在體內(nèi)和/或體外的釋放特性來(lái)測(cè)定。
應(yīng)用涂層的最適條件是聚氟共聚物和藥劑的溶劑相同。這里提供的濕涂層是真溶液。低于預(yù)期，但仍適用的是含有藥劑涂層，其中藥劑在溶液中形成固態(tài)分散體，而溶液是聚合物溶于溶劑形成的。在分散條件下，必須注意以確保分散的藥粉粒徑足夠小，無(wú)論是最初的粉末粒徑還是它們的聚集體或附聚體都是如此，以免導(dǎo)致涂層表面不規(guī)則或阻塞支架上需要保持涂層基本不涂覆的槽。如果分散體應(yīng)用于支架，就需要改善涂層膜表面的光滑度，或者要確保所有藥物顆粒被聚合物充分包裹，或者如果需要降低藥物的釋放速率，可采用與持續(xù)釋放藥物所用相同的聚氟共聚物的透明(僅含聚氟共聚物)表層涂層或另一種還限制藥物從涂層擴(kuò)散出來(lái)的聚氟共聚物。表層涂層可以通過(guò)應(yīng)用心軸的浸涂法涂覆以跳過(guò)槽。該方法在美國(guó)專利No.6,153,252中已經(jīng)公開(kāi)。涂覆表層涂層的其它方法包括旋轉(zhuǎn)涂覆法和噴霧涂覆法。如果藥物易溶于涂覆溶液，表層涂層的浸涂法就有問(wèn)題，因?yàn)樵摲椒ㄊ咕鄯簿畚锱蛎?，且透明涂覆溶液起零濃度沉?sink)的作用能再次溶解先前沉積的藥物。因而需要限制浸浴的時(shí)間，這樣藥物不會(huì)被提取出來(lái)進(jìn)入不含藥物的浴液中。干燥應(yīng)快速，以使先前沉積的藥物不會(huì)完全擴(kuò)散到表層涂層里。
治療劑的用量將根據(jù)所用的特定藥物和需要處理的醫(yī)學(xué)狀況而定。一般，藥物用量為占涂層總重的約0.001％到約70％，更一般，為占涂層總重的約0.001％到約60％。有可能藥物為占涂層總重的0.0001％那樣少。
用于包括藥劑的涂層膜的聚氟共聚物的數(shù)量和種類將根據(jù)想要的釋放特性和應(yīng)用的藥物用量而定。產(chǎn)品可包括相同的或具有不同分子量的不同的聚氟共聚物的混合物，以提供想要的溶解特性或與給定制劑的一致性。
聚氟共聚物可通過(guò)擴(kuò)散釋放分散的藥物。這可導(dǎo)致藥物有效量(0.001μg/cm2-分鐘到1000μg/cm2-分鐘)的延長(zhǎng)遞送(超過(guò)，約一到兩千小時(shí)，優(yōu)選二到八百小時(shí))。劑量可根據(jù)治療的患者、疾病的嚴(yán)重性、開(kāi)處方的醫(yī)生的診斷等調(diào)整。
藥物和聚氟共聚物的個(gè)別制劑可在合適的體外和體內(nèi)模型中測(cè)定，以獲得想要的藥物釋放特性。例如，藥物可以用聚氟共聚物或聚氟共聚物的混合物制備，涂覆到支架上，并放置到攪拌和循環(huán)流體系統(tǒng)中，例如25％的乙醇水溶液。循環(huán)流體的例子可被用于確定釋放特性(比如通過(guò)HPLC、UV分析或放射性標(biāo)記分子的應(yīng)用)。藥物化合物從支架的涂層進(jìn)入腔的內(nèi)壁可在合適的動(dòng)物體系中模擬。然后通過(guò)合適的方式如在特定的時(shí)間取樣，分析樣品中的藥物濃度(使用HPLC檢測(cè)藥物濃度)來(lái)檢測(cè)藥物的釋放特性。血栓制劑可在采用Hanson和Harker Proc.Natl.Acad.Sci.USA853184-3188(1988)描述的血小板內(nèi)成像方法的動(dòng)物模型中模擬。根據(jù)該步驟或類似的步驟，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備多種支架涂層制劑。
雖然不是本發(fā)明所必需的，涂層和膜可在應(yīng)用到醫(yī)療設(shè)備上后立即交聯(lián)。交聯(lián)可受到任意已知的交聯(lián)機(jī)制如化學(xué)、加熱或光的影響。此外，在適用的和適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可應(yīng)用交聯(lián)引發(fā)劑和促進(jìn)劑。在那些應(yīng)用包括藥劑的交聯(lián)膜的示例性實(shí)施方案中，固化可影響藥物從涂層中擴(kuò)散的速率。本發(fā)明的交聯(lián)聚氟共聚物膜和涂層也可不含藥物應(yīng)用以改善可移植的醫(yī)療設(shè)備的表面。
實(shí)施例實(shí)施例1PVDF均聚物(購(gòu)自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef1008，Tm約175℃)和分別用F19NMR檢驗(yàn)確定的92/8和91/9重量百分比的1，1-二氟乙烯/HFP的聚(偏1，1二氟乙烯/HFP)聚氟共聚物，(例如，購(gòu)自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef 10010和11008，Tm分別為約159攝氏度和160攝氏度)被鑒定為可能的支架涂層。這些聚合物在溶劑如，但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮中是可溶解的。聚合物涂層通過(guò)將聚合物以5重量百分比溶于丙酮中作為引物制備，或?qū)⒕酆衔镆?0重量百分比溶于50/50 DMAc/丙酮作為表層涂層制備。涂層通過(guò)浸漬，并在60攝氏度于空氣中干燥數(shù)小時(shí)，再接著在＜100mm Hg的真空中于60℃放置三小時(shí)，獲得白色的泡沫膜而應(yīng)用于支架。應(yīng)用時(shí)，這些膜難于粘附到支架上，容易剝落，表明它們是極其脆性的。當(dāng)使用這種方法涂層的支架被加熱到高于175攝氏度時(shí)，即就是高于聚合物的熔解溫度時(shí)，形成透明的、粘著的膜。因?yàn)橥繉有枰邷?，例如，高于聚合物的熔解溫度，以獲得高質(zhì)量的膜。如上提及的，由于大多數(shù)藥物化合物的熱敏性，高溫加熱處理對(duì)它們是不能接受的。
實(shí)施例2評(píng)估由F19NMR檢測(cè)確定的包括85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯與14.5重量百分比的HFP共聚的聚氟共聚物(Solef21508)。該聚合物比聚氟均聚物和實(shí)施例1描述的共聚物是更低晶態(tài)的。據(jù)報(bào)道，它還具有低至約133攝氏度的熔點(diǎn)。再次，采用來(lái)自50/50 DMAc/MEK聚合物溶液的包括約20重量百分比的聚氟共聚物的涂層。在60℃干燥數(shù)小時(shí)(空氣中)后，接著在＜100mtorrHg的真空中于60℃放置三小時(shí)，獲得透明的粘著的膜。此次消除了高溫?zé)崽幚淼男枰@得了高質(zhì)量的膜。涂層與實(shí)施例1的相比，更加光滑，更容易粘連。因?yàn)槟慕饘偕厦撾x，一些經(jīng)受擴(kuò)張的帶涂層支架顯示出某些粘連度損失和“隆起(tenting)”。當(dāng)需要時(shí)，可以對(duì)包括該共聚物的涂層進(jìn)行修飾，例如，通過(guò)將增塑劑等添加到涂層組合物中。由這樣的涂層制備的膜，可用于涂覆支架或其它醫(yī)療設(shè)備，尤其是那些不易受到支架度擴(kuò)張影響的設(shè)備。
重復(fù)上述的涂覆過(guò)程，此次采用包括85.5/14.6(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂層固體總重量計(jì)約30重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)。得到了偶爾會(huì)裂開(kāi)，或由于帶涂層的支架擴(kuò)張導(dǎo)致剝落的透明膜。據(jù)信，涂層組合物中包含增塑劑等將得到用于支架和其它醫(yī)療設(shè)備的涂層和膜，該涂層和膜不易出現(xiàn)這樣裂開(kāi)或剝落。
實(shí)施例3然后檢測(cè)更高HFP含量的聚氟共聚物。該聚合物系列不是半晶態(tài)的，但以彈性體銷售。一種這樣的共聚物是FluorelTMFC2261Q(購(gòu)自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，即1，1-二氟乙烯/HFP 60.6/39.4(wt/wt)的共聚物。盡管這種共聚物的Tg光分低于室溫(Tg約為負(fù)20攝氏度)，它在室溫下或甚至60攝氏度下也是非粘性的。當(dāng)通過(guò)示差掃描量熱法(DSC)或通過(guò)大角度X-射線衍射檢測(cè)時(shí)，檢測(cè)不到該聚合物的結(jié)晶度。如上所述，在支架上形成的膜是非粘性的、透明的，并且在不發(fā)生支架擴(kuò)張時(shí)也可膨脹。
重復(fù)上述的涂覆過(guò)程，此次分別采用包括60.6/39.4％(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂層固體總重量計(jì)約9、30和50重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)。包括約9和30重量百分比的雷帕霉素產(chǎn)生白色的、粘著的、堅(jiān)韌的膜，其在不發(fā)生支架擴(kuò)張時(shí)也可膨脹。采用同樣的方式，在包含50％的藥物時(shí)，導(dǎo)致隨著擴(kuò)張而出現(xiàn)一些粘著性的損失。
一旦干燥，聚氟共聚物中共聚單體組合物的改變也可影響固體狀態(tài)涂層的屬性。例如，半晶態(tài)的共聚物，Solef21508，其包含85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯與14.5重量百分比的HFP的聚合，與溶于DMAc和50/50DMAc/MEK的約30％雷帕霉素(以藥物重量除以總固體重量，例如藥物加上共聚物)形成均一的溶液。當(dāng)膜干燥時(shí)(60攝氏度/16小時(shí)，隨后為100mmHg下真空內(nèi)，60攝氏度下/3小時(shí))，獲得了透明涂層，顯示聚合物中藥物的固溶體。相反，當(dāng)60.6/39.5(wt/wt)的PDVF/HFP無(wú)定形共聚物FluorelTMFC2261Q形成類似的溶于DMAc/MEK的約30％的雷帕霉素溶液，并采用類似干燥時(shí)，獲得白色的膜，表明藥物和聚合物的析相作用。該含有第二種藥物的膜將藥物釋放入25％的乙醇水溶液的體外檢測(cè)溶液中比前述結(jié)晶Solef21508透明膜要緩慢的多。X-射線分析這兩種膜表明藥物是以非晶態(tài)形式存在的。含有高HFP的共聚物中藥物的差溶解性或非常低的溶解性導(dǎo)致藥物慢速滲透穿過(guò)薄的涂層膜。滲透性是指擴(kuò)散種類(這種情況下是藥物)穿透膜(共聚物)的擴(kuò)散速率和膜中藥物的溶解性的乘積。
實(shí)施例4體外雷帕霉素從涂層釋放的結(jié)果附圖3是85.5/14.5 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示在沒(méi)有表層涂層的情況下，作為時(shí)間的函數(shù)釋放的藥物級(jí)分。附圖4是同樣的在其上放置表層涂層的聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示帶有透明表層涂層后釋放速率具有最好的效果。如在此所述的，TC150指包括150微克的表層涂層的設(shè)備，TC235指包括235毫克表層涂層的設(shè)備，等等。表層涂層前的支架具有平均750毫克的含有30％雷帕霉素的涂層。附圖5是60.6/39.4 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示作為時(shí)間的函數(shù)釋放的藥物級(jí)分，顯示在不用表層涂層的情況下，從涂層中的釋放速率得到明顯的控制。釋放是通過(guò)將藥物裝載在膜中控制的。
實(shí)施例5體內(nèi)支架中雷帕霉素從聚(VDF/HFP)中釋放的動(dòng)力學(xué)正常飲食的9只新西蘭白兔(2.5-3.0kg)在手術(shù)前24小時(shí)、剛好手術(shù)前和研究的剩余時(shí)間給予阿司匹林。在手術(shù)時(shí)，預(yù)先給予乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)，并用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)麻醉。給予動(dòng)物單個(gè)程序內(nèi)劑量的肝素(150IU/kg，i.v.)實(shí)行右頸總動(dòng)脈的動(dòng)脈切除術(shù)，將5F導(dǎo)管導(dǎo)入器(Cordis，Inc.)放置于血管中并用結(jié)扎線錨定。注射入磺造影劑以獲得右頸總動(dòng)脈、頭臂干和主動(dòng)脈弓的顯影。經(jīng)過(guò)導(dǎo)入器插入可控準(zhǔn)繩(0.014英寸/180cm，Cordis，Inc.)，通過(guò)使用以前做過(guò)的血管造影圖按序深入各髂動(dòng)脈并到達(dá)位點(diǎn)，在位點(diǎn)處動(dòng)脈直徑非常接近2mm。如果可行兩個(gè)涂覆有膜的支架在各動(dòng)物體內(nèi)展開(kāi)，所有的膜由聚(VDF/HFP)∶(60.6/39.4)與30％的雷帕霉素制成，每條骼動(dòng)脈中一個(gè)支架，使用3.0mm氣囊，充氣膨脹至8-10ATM持續(xù)30秒，中斷一分鐘之后再次充氣膨脹至8-10ATM持續(xù)30秒。得到兩個(gè)髖動(dòng)脈顯影的隨訪血管造影照片用于確認(rèn)支架的正確展開(kāi)位置。
最后，結(jié)扎頸總動(dòng)脈，并且用3/0 vicryl縫合線使用單層中斷閉合術(shù)縫合皮膚。給予動(dòng)物藥物布托啡諾(0.4mg/kg，s.c.)和慶大霉素(4mg/kg，i.m.)。愈合后，動(dòng)物放回它們的牢籠，允許它們自由飲食和飲水。
由于過(guò)早死亡或手術(shù)困難，兩只動(dòng)物沒(méi)有用于本分析。在下述時(shí)間點(diǎn)從剩余的七只動(dòng)物身上取出支架性導(dǎo)管一個(gè)導(dǎo)管(一只動(dòng)物)是在植入后十分鐘；六個(gè)導(dǎo)管(三只動(dòng)物)是在植入后四十分鐘到兩小時(shí)(平均，1.2小時(shí))；兩只導(dǎo)管(兩只動(dòng)物)是在植入后三天；另兩只導(dǎo)管(一只動(dòng)物)是在植入后七天。在一只植入兩小時(shí)后取出導(dǎo)管的動(dòng)物中，支架從主動(dòng)脈而不是骼動(dòng)脈中取出。取出后，小心地在支架近端和遠(yuǎn)端修剪動(dòng)脈。然后，小心地從支架上切下導(dǎo)管，沖洗除去殘留血液，并立即將支架和導(dǎo)管冷凍，分別用箔包裹，貼上標(biāo)簽，在負(fù)八十?dāng)z氏度冷凍。當(dāng)收集所有的樣品后，冷凍導(dǎo)管和支架，遞送并接著分析組織中的雷帕霉素，結(jié)果記錄在附圖4中。
實(shí)施例6純化聚合物將FluorelTMFC 2261Q共聚物溶于約10重量百分比的MEK中，并用50/50乙醇/水的混合物進(jìn)行洗滌，乙醇/水與MEK溶液的比例為14∶1。沉淀聚合物，從溶劑相中離心分離。將聚合物再次溶解在MEK中，并重復(fù)洗滌步驟。在每次洗滌步驟后，于60攝氏度的真空烘箱(＜200mtorr)中干燥聚合物過(guò)夜。
實(shí)施例7體內(nèi)檢測(cè)豬冠狀動(dòng)脈中的帶涂層支架采用浸漬和擦拭的方法用“按來(lái)樣計(jì)算(as received)”FluorelTMFC 2261QPVDF共聚物和純化的實(shí)施例6的聚氟共聚物涂覆CrossFlex支架(購(gòu)自Cordis，a Johnson & Johnson Company)。用環(huán)氧乙烷和標(biāo)準(zhǔn)周期滅菌帶涂層支架。帶涂層支架和空金屬支架(對(duì)照)植入豬冠狀動(dòng)脈，在其中保留二十八天。
在植入時(shí)和二十八天時(shí)對(duì)豬進(jìn)行血管造影術(shù)。血管造影術(shù)顯示對(duì)照的沒(méi)有涂層的支架表現(xiàn)出約28％的再狹窄?！鞍磥?lái)樣計(jì)算”的聚氟共聚物表現(xiàn)出約26％的再狹窄(與對(duì)照相等)，洗滌的共聚物表現(xiàn)出約12.5％的再狹窄。
組織學(xué)結(jié)果顯示，在二十八天時(shí)，對(duì)于對(duì)照空白金屬、未純化的共聚物、和純化的共聚物，新內(nèi)膜面積分別達(dá)到2.89±0.2、3.57±0.4和2.75±0.3。
因?yàn)槔着撩顾厥峭ㄟ^(guò)進(jìn)入周圍組織起作用的，優(yōu)選僅將它附著在支架的表面，該支架與組織接觸。一般，僅支架的外表面與組織接觸。因此，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，支架僅外表面采用雷帕霉素涂層。
循環(huán)系統(tǒng)，在正常狀態(tài)下，具有自我封閉的能力，否則，從損傷處連續(xù)的血液流失將對(duì)生命構(gòu)成威脅。一般，幾乎最災(zāi)害性的出血都可通過(guò)已知的方法如止血來(lái)快速停止。出血通過(guò)多步過(guò)程發(fā)生。在高速流動(dòng)時(shí)，止血是包括血小板聚集和纖維蛋白形成事件的聯(lián)合。血小板聚集導(dǎo)致應(yīng)歸于細(xì)胞栓塞形成的血流量減少，同時(shí)生化步驟的級(jí)聯(lián)導(dǎo)致形成纖維蛋白凝塊。
如上所述，在損傷應(yīng)答中形成纖維蛋白凝塊。存在某些狀況，其中在特定區(qū)域的血液凝塊或凝塊可能造成健康的危險(xiǎn)。例如，在經(jīng)皮跨腔的冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)中，動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞一般會(huì)受到損傷，從而暴露內(nèi)皮下細(xì)胞。血小板粘合在這些暴露的細(xì)胞上。聚集的血小板和損害的組織起始進(jìn)一步的生化過(guò)程，導(dǎo)致血液凝固。血小板和纖維蛋血液凝塊可阻止正常血液流動(dòng)到臨界區(qū)。因此，在多種醫(yī)學(xué)操作中需要控制血液凝結(jié)。不允許血液凝結(jié)成塊的化合物稱之為抗凝劑。基本上，抗凝劑是凝血酶形成或凝血酶作用的抑制劑。這些化合物包括藥物如肝素和蛭素。如在此應(yīng)用的，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或因子X(jué)a的抑制劑。
肝素除了是有效的抗凝劑，也已經(jīng)證實(shí)它能抑制體內(nèi)平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，肝素可有效地與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用于血管疾病的治療中?；旧?，除了肝素能作為抗凝劑外，肝素與雷帕霉素的聯(lián)合可通過(guò)兩種不同的機(jī)理抑制平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)。
因?yàn)楦嗡氐亩嘀毓δ芑瘜W(xué)作用，可用多種方法將它固定或附著在支架上。例如，通過(guò)多種方法可將肝素固定到多個(gè)表面，包括在Guire等的美國(guó)專利Nos.3,959,078和4,722,906中和Cahalan等的美國(guó)專利Nos.5,299,172；5,308,641；5,350,800和5,415,938中列出的photolink方法。肝素化表面也可以通過(guò)從聚合物基質(zhì)的受控釋放獲得，該基質(zhì)例如在Ding等的美國(guó)專利Nos.5,837,313；6,099,562和6,120,536中的聚硅氧烷橡膠。
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白，并且肝素僅需要與血液接觸來(lái)起效。因此，如果與醫(yī)學(xué)設(shè)備如支架聯(lián)用，它優(yōu)選僅位于接觸血液的側(cè)面。例如，如果肝素通過(guò)支架施用，它僅存在于支架的內(nèi)表面來(lái)起效。
在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，支架可與雷帕霉素和肝素聯(lián)合來(lái)治療血管疾病。在該示例性實(shí)施方案中，肝素被固定在支架的內(nèi)表面，以便于與血液接觸，雷帕霉素被固定在支架的外表面，以便于與周圍組織接觸。附圖7圖示了附圖1中圖示的支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內(nèi)表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112涂層。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，支架可以包括固定在它內(nèi)表面的肝素層和固定在它外表面的雷帕霉素和肝素層。采用目前的涂覆技術(shù)，肝素易于與它所固定的表面形成較強(qiáng)的結(jié)合，雷帕霉素也一樣。因此，首先將雷帕霉素固定在支架的外表面，然后將肝素層固定在雷帕霉素層上是可能的。在該實(shí)施方案中，雷帕霉素可以更加牢固地附著在支架上，而它仍然可以從它的聚合基質(zhì)上洗脫，穿過(guò)肝素，并進(jìn)入周圍組織。附圖8圖示了附圖1中圖示的支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內(nèi)表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112涂層。
有許多可能的將肝素層固定于雷帕霉素層的方法，即，用可腐蝕鍵(erodiblebond)的截留或共價(jià)連接。例如，肝素可以被引入到聚合基質(zhì)的表層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以直接將不同形式的肝素固定在聚合基質(zhì)的表層涂層上，例如，如附圖9所示。如圖所示，將疏水性肝素層116固定在雷帕霉素層112的表層涂層118上。采用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂層表現(xiàn)出不相容的涂層應(yīng)用技術(shù)。雷帕霉素是基于有機(jī)溶劑的涂層，而肝素采用它的天然形式，即基于水的涂層。
如上所述，可以聯(lián)用浸漬、噴霧、或旋轉(zhuǎn)涂覆法和/或這些方法的組合將雷帕霉素涂層應(yīng)用到支架上?？梢圆捎枚喾N聚合物。例如，如上所述，可以應(yīng)用聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯的混合物。也可以采用其它的聚合物，但不限于，例如聚偏1，1-二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己酯。也如上所述的，也可應(yīng)用障礙物或表層涂層來(lái)調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合基質(zhì)中的溶出。在上述的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，將肝素薄層應(yīng)用到聚合基質(zhì)的表面。由于這些聚合體系是疏水性的，與親屬性肝素是不相容的，所以需要合適的表面修飾。
將肝素應(yīng)用到聚合基質(zhì)的表面可以用多種方法實(shí)現(xiàn)，并可利用多種生物相容性材料。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，將聚乙烯亞胺的水或醇溶液中應(yīng)用到支架上，注意不要使雷帕霉素降解(如，pH＜7，低溫)，接著將肝素鈉的水或醇溶液應(yīng)用到支架上。作為該表面修飾的擴(kuò)展，可采用酰胺型化學(xué)反應(yīng)(用carbondiimide活化劑，如EDC)或還原氨基化反應(yīng)(采用CBAS-肝素和氰基氫硼化物進(jìn)行偶聯(lián))將共價(jià)的肝素連接到聚乙烯亞胺上。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，如果肝素能適當(dāng)?shù)嘏c光引發(fā)劑部分嫁接，它就可以被光連接(photolinked)到表面。在將該修飾的肝素制劑應(yīng)用到共價(jià)支架表面上時(shí)，曝光可引起涂層表面的肝素交聯(lián)和固定。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，肝素可以與疏水性季銨鹽絡(luò)合，使分子溶解在有機(jī)溶劑中(如，苯扎肝素銨、troidodecylmethylammonium肝素鹽)。該肝素制劑與疏水性雷帕霉素涂層相容，并且可以直接應(yīng)用于涂層表面，或應(yīng)用于雷帕霉素/疏水性聚合物制劑。
如上所述，注意到支架可由許多材料，包括多種金屬、聚合材料和陶瓷材料形成是非常重要的。因此，可以利用多種技術(shù)在其上固定多種藥物、藥劑、化合物組合。特別地，除了上面描述的聚合材料以外，也可以應(yīng)用生物聚合物。生物聚合物通常被分類為天然聚合物，而上述描述的聚合物可以稱之為合成聚合物?？衫玫氖纠陨锞酆衔铮ō傊?、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、藥劑或化合物可以與其它的經(jīng)皮傳送的醫(yī)療設(shè)備如移植物和大量氣囊一起使用。
除了應(yīng)用抗增殖劑和抗凝劑外，抗炎劑也可以與其聯(lián)合使用。該聯(lián)合的一個(gè)例子是將抗炎劑皮質(zhì)類固醇如地塞米松和抗增殖劑如雷帕霉素、cladribine、長(zhǎng)春花新堿、紫杉醇或一氧化氮供體和抗凝劑如肝素聯(lián)合加入。該聯(lián)合治療可能會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果，即，與單獨(dú)使用任一藥劑相比，產(chǎn)生更少的增殖與更少的炎癥，該炎癥是增殖刺激物。傳送包括抗增殖劑、抗凝劑和抗炎劑的支架給予受損傷的血管，產(chǎn)生了額外的治療益處，限制了局部平滑肌細(xì)胞增殖的程度，減少了增殖的刺激物，即，炎癥和降低凝結(jié)的效果，從而增強(qiáng)了支架限制再狹窄的作用。
在本發(fā)明的另一示例性實(shí)施方案中，生長(zhǎng)因子抑制劑或細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑如ras抑制劑R115777，或P38激酶抑制劑RW J67657，或酪氨酸激酶抑制劑如tyrphostin，可以聯(lián)合抗增殖劑如紫杉醇、長(zhǎng)春花新堿或雷帕霉素，從而通過(guò)不同的機(jī)制抑制平滑肌細(xì)胞增殖?？蛇x擇地，抗增殖劑如紫杉醇、長(zhǎng)春花新堿或雷帕霉素可以與細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制劑如鹵夫酮聯(lián)合。在上述情況下，通過(guò)不同機(jī)制起作用的藥劑能產(chǎn)生協(xié)同作用，減少平滑肌細(xì)胞增殖和血管超常增殖。本發(fā)明也想要包括其它的兩種或多種這種藥物藥劑的聯(lián)合。如上所述，這種藥物、藥劑、或化合物可全身給藥，經(jīng)由藥物遞送導(dǎo)管局部給藥，或配制成從支架的表面?zhèn)魉?，或作為全身和局部治療的?lián)合給藥。
除了利用抗增殖劑、抗凝劑、抗炎劑以外，其它的藥物、藥劑或化合物也可以與醫(yī)療設(shè)備一起使用。例如，免疫抑制劑可以單獨(dú)或予這些其它的藥物、藥劑或化合物聯(lián)合應(yīng)用。而且基因治療遞送機(jī)制，如病毒載體和非病毒基因載體如質(zhì)粒內(nèi)改變的基因(包括重組DNA的核酸)也可以經(jīng)由醫(yī)療設(shè)備局部引入。此外，本發(fā)明也可以采用基于細(xì)胞的治療。
除了上面描述的所有藥物、藥劑、化合物和改變的基因外，那些非常規(guī)醫(yī)療用或生物活性的化學(xué)劑也可以與本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用。這些化學(xué)劑通常稱為前體藥物，指那些通過(guò)一種或多種機(jī)制引入活的有機(jī)體后變成生物活性物質(zhì)的藥劑。這些機(jī)制包括加入了有機(jī)體產(chǎn)生的化合物或由于有機(jī)體產(chǎn)生另外的物質(zhì)引起來(lái)自藥劑的化合物分解。一般地，前體藥物更容易被有機(jī)體吸收。而且，前體藥物也可能提供某些限時(shí)釋放的另外的測(cè)定。
如上所述，雷帕霉素可以單獨(dú)或與一種或多種藥物、藥劑和/或化合物聯(lián)合應(yīng)用以預(yù)防下述血管損傷的再狹窄。
組蛋白是細(xì)胞染色質(zhì)的一部分，有助于DNA包裝和基因轉(zhuǎn)錄。存在幾種組蛋白，每一個(gè)都表達(dá)凈正電荷，能夠與陰離子DNA相互作用。這些組蛋白形成周圍DNA受損的核小體亞單位。由乙?；D(zhuǎn)移酶和脫乙酰基酶通過(guò)乙?；?脫乙酰化實(shí)現(xiàn)的組蛋白化學(xué)修飾和其它翻譯后修飾有助于調(diào)節(jié)組蛋白的形態(tài)，隨后調(diào)節(jié)DNA與轉(zhuǎn)錄酶的可接近性。在測(cè)試細(xì)胞中，基因轉(zhuǎn)錄至少部分是由結(jié)合到DNA上的組蛋白通過(guò)乙酰化(轉(zhuǎn)錄開(kāi))和脫乙?；?轉(zhuǎn)錄關(guān))的平衡調(diào)節(jié)的。因此，影響乙?；兔撘阴；g的平衡能最終影響基因轉(zhuǎn)錄，隨后，作為增殖通路的細(xì)胞增殖在很大程度上依賴于基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白脫乙酰基酶通常有兩類，RPd3-樣和Hda1-樣蛋白。
可以應(yīng)用的其它的藥物、藥劑或化合物包括其它的組蛋白脫乙?；敢种苿浒ㄖ频尉谹、它的類似物和衍生物及類似藥劑。這些藥劑包括短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸鈉；異羥肟酸，如制滴菌素、SAHA及其衍生物、oxamflatin、ABHA、scriptaid、吡咯沙敏和propenamides；包含環(huán)氧酮的環(huán)四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、不包含環(huán)氧酮的環(huán)四肽如FR901228和apicidin；苯甲酰胺，如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它的苯甲酰胺類似物及多種結(jié)構(gòu)，如depudecin和有機(jī)硫化合物。
制滴菌素A是組蛋白脫乙?；敢种苿?，它能將腫瘤細(xì)胞增殖主要阻滯在細(xì)胞周期中的G1和G2期。細(xì)胞周期中G1和G2期是以基因轉(zhuǎn)錄為特征的期。制滴菌素A的抗增殖能力和細(xì)胞周期阻滯特性的點(diǎn)主要是在腫瘤細(xì)胞系中以抗增殖IC50’s處于低nM范圍為特征(Woo等，J.Med Chem，452877-2885，2002)。此外，制滴菌素A表現(xiàn)出抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene21(3)427-436，2002)。
在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中，制滴菌素A顯示能完全抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并且抗增殖IC50為約6nM。附圖51是在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，制滴菌素A抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞圖。因此，局部遞送制滴菌素A以基本上抑制下述血管損傷的新內(nèi)膜形成是可能的。
如上所述，雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，在美國(guó)專利No.3,929,992中公開(kāi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞超常增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是在生物性或機(jī)械性介導(dǎo)的血管損傷之后，或在使，哺乳動(dòng)物易受血管損傷的條件下。雷帕霉素起抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用，且不干擾血管壁的再內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過(guò)許多機(jī)制起抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。此外，雷帕霉素降低由血管損傷引起的其它作用，例如感染。雷帕霉素的作用機(jī)制和多種功能在下面詳細(xì)描述。本申請(qǐng)中應(yīng)用的雷帕霉素將包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、衍生物和結(jié)合FKBP-12的且具有與雷帕霉素同樣的藥理學(xué)特性的同類物質(zhì)，如下詳細(xì)描述。
響應(yīng)血管成形術(shù)中釋放的促有絲分裂信號(hào)，雷帕霉素通過(guò)拮抗平滑肌增殖而減少血管增殖。認(rèn)為雷帕霉素起作用的主要機(jī)理是在細(xì)胞周期的G1期后期，生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖的抑制。然而，也已知當(dāng)全身給藥時(shí)，雷帕霉素可阻止T-細(xì)胞增殖和分化。這是它抗免疫抑制活性和它阻止移植物排斥的基礎(chǔ)。
仍然闡述引起已知的抗增殖劑雷帕霉素作用的分子事件，其起降低新內(nèi)膜超常增殖的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間的作用。然而，已知雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞并結(jié)合在高親和力的稱之為FKBP12的胞質(zhì)蛋白上。雷帕霉素和FKBP12的復(fù)合體順次結(jié)合并抑制稱為“雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是蛋白激酶，其在調(diào)節(jié)與平滑肌細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中促細(xì)胞分裂生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子下游(downstream)信號(hào)事件中起重要作用。這些事件包括p27磷酸化、p70 s6激酶磷酸化和4BP-1磷酸化，其是蛋白翻譯中重要的調(diào)節(jié)物。
已認(rèn)識(shí)到雷帕霉素通過(guò)抑制新內(nèi)膜超常增殖減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明雷帕霉素可以抑制再狹窄的其它主要成分，即負(fù)重構(gòu)(negative remodeling)。重構(gòu)是一個(gè)過(guò)程，它的機(jī)理并不能很清楚的理解，但是隨著時(shí)間的過(guò)去它可導(dǎo)致外部彈性薄片的收縮和腔面積的減小，在人體中通常為約三到六個(gè)月的時(shí)期。
負(fù)的或緊縮血管重構(gòu)可以用血管造影術(shù)定量為損害部位百分比直徑狹窄，該部位沒(méi)有支架妨礙此過(guò)程。如果后期腔損失在損害內(nèi)(in-lesion)不存在，則可以推斷負(fù)重構(gòu)已經(jīng)得到抑制。另一種測(cè)量重構(gòu)度的方法包括使用血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測(cè)損害內(nèi)外部彈性薄片區(qū)域。血管內(nèi)超聲是使外部彈性薄片和血管腔可成像的技術(shù)。從操作后時(shí)間點(diǎn)到隨訪的四個(gè)月和十二個(gè)月，支架近端的和遠(yuǎn)端的外部彈性薄片的改變反映出重構(gòu)改變。
雷帕霉素對(duì)重構(gòu)發(fā)揮作用的證據(jù)來(lái)自人類用雷帕霉素涂覆的支架的植入研究，其顯示出非常低的損害內(nèi)和支架內(nèi)再狹窄度。損害內(nèi)參數(shù)通常在支架兩側(cè)約五毫米處測(cè)量，即最近端和遠(yuǎn)端。因?yàn)橹Ъ懿⒉荒芸刂七@些仍受氣囊擴(kuò)張影響區(qū)域的重構(gòu)，所以可以推斷雷帕霉素阻止了血管重構(gòu)。
下面表1數(shù)據(jù)證實(shí)雷帕霉素治療組損害內(nèi)百分比直徑狹窄保持較低，既使在十二個(gè)月時(shí)也如此。因此，這些結(jié)果支持雷帕霉素降低重構(gòu)的假設(shè)。
接受帶雷帕霉素涂層支架的患者中血管造影損害內(nèi)百分比直徑狹窄(％，平均±SD和“n＝”)

表1.0支持雷帕霉素負(fù)重構(gòu)減少的另外證據(jù)來(lái)自由first-in-man臨床方案獲得的血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)，如下述表2所列。
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中匹配的IVUS數(shù)據(jù)

表2.0數(shù)據(jù)表明近端或遠(yuǎn)端的血管面積具有最小的損失，這表明用帶雷帕霉素涂層支架治療的血管存在負(fù)重構(gòu)的抑制。
除了支架自身，不存在血管重構(gòu)問(wèn)題的有效解決方案。因此，雷帕霉素可代表控制血管重構(gòu)現(xiàn)象的生物方法。
假設(shè)雷帕霉素以某些方式作用減少負(fù)重構(gòu)。雷帕霉素通過(guò)特定地阻滯血管壁成纖維細(xì)胞響應(yīng)于損傷的增殖，它可減少血管瘢痕組織的形成。雷帕霉素也可以影響參與膠原形成或代謝的關(guān)鍵性蛋白的翻譯。
本文應(yīng)用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和結(jié)合FKBP-12且具有與雷帕霉素同樣藥理學(xué)特性的同類物質(zhì)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雷帕霉素通過(guò)局部遞送設(shè)備遞送以控制氣囊血管成形術(shù)后動(dòng)脈段的負(fù)重構(gòu)，其是減少或預(yù)防再狹窄的一種方式。雖然任意的遞送設(shè)備都可以使用，優(yōu)選的遞送設(shè)備含有包括洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或鞘的支架的遞送設(shè)備。該設(shè)備的遞送系統(tǒng)可包括局部擴(kuò)散導(dǎo)管，其能由給藥人員控制的速率遞送雷帕霉素。在其他實(shí)施方案中，需要采用注射。
雷帕霉素可采用口服劑型或慢性注射用貯存形式或貼劑全身遞送，遞送雷帕霉素從約七天到四十五天的時(shí)間段以獲得足夠抑制負(fù)重構(gòu)的血管組織水平。當(dāng)在選擇性帶有或不帶有支架的血管成形術(shù)七天前給藥時(shí)，采用這樣的治療減少或預(yù)防再狹窄。
從豬和兔子模型得到的數(shù)據(jù)表明，雷帕霉素以劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠狀支架)從非腐蝕性聚合物支架涂層中釋放進(jìn)入血管壁對(duì)新內(nèi)膜超常增殖產(chǎn)生最大值百分之五十到五十五的減少，如下面表3所列。如下面表4所示，在豬模型中，這種減少最大值在約二十八到三十天，一般地，不能持續(xù)九十到一百八十天。
使用帶雷帕霉素涂層支架的動(dòng)物研究。
值為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差

1支架命名法EVA/BMA 1X，2X和3X分別表示大約500μg，1000μg和1500μg總量(聚合物+藥物)。TC，30μg、100μg或300μg不含藥物BMA的表層涂層；雙相的；EVA/BMA中由100μg不含藥物的BMA層隔開(kāi)的2×1X雷帕霉素層。20.25mg/kg/d×14d通過(guò)在支架植入前載入劑量0.5mg/kg/d×3d而進(jìn)行。
*p＜0.05從EVA/BMA對(duì)照中。**p＜0.05從金屬中；*炎癥計(jì)分(0＝基本不涉及內(nèi)膜；1＝＜25％涉及內(nèi)膜；2＝≥25％涉及內(nèi)膜；3＝＞50％涉及內(nèi)膜)表3.0使用帶雷帕霉素涂層支架的180天豬研究。
值為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差

表4.0至于支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增殖減少的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間，與上述列出的動(dòng)物血管壁相比，從非腐蝕性聚合物支架涂層釋放進(jìn)入人體血管壁的雷帕霉素產(chǎn)生更優(yōu)良的效果。
如上所述，基于新內(nèi)膜減少的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間，植入帶雷帕霉素涂層支架的人的新內(nèi)膜超常增殖顯示出遠(yuǎn)比動(dòng)物模型中觀察的更顯著的減少，其中的支架包括與采用同樣聚合基質(zhì)的動(dòng)物模型中同樣劑量范圍的雷帕霉素。采用血管成形術(shù)和血管內(nèi)超聲檢測(cè)，人體對(duì)雷帕霉素的臨床反應(yīng)顯示出支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增殖基本上全部消失。這些結(jié)果持續(xù)至少一年，如下面表5所列。
使用帶雷帕霉素涂層支架治療的患者(N＝45患者)


QCA＝定量冠狀血管造影術(shù)SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差I(lǐng)VUS＝血管內(nèi)超聲表5.0當(dāng)從支架遞送藥物時(shí)，雷帕霉素通過(guò)持續(xù)至少一年地導(dǎo)致支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增殖的顯著減少而在人體中產(chǎn)生了預(yù)想不到的益處。人體中這種益處的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間從動(dòng)物模型數(shù)據(jù)中是無(wú)法預(yù)測(cè)得到的。本申請(qǐng)中應(yīng)用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和能結(jié)合FKBP12和與雷帕霉素具有同樣藥理性質(zhì)的同類物質(zhì)。
這些結(jié)果應(yīng)歸于許多因素。例如，人體內(nèi)雷帕霉素更高的功效應(yīng)歸于與血管成形術(shù)動(dòng)物模型的病理生理學(xué)相比，它對(duì)人體血管損傷病理生理作用機(jī)制更強(qiáng)的靈敏性。此外，應(yīng)用于支架和控制藥物釋放的聚合物涂層的劑量組合對(duì)藥物的功效很重要。
如上所述，雷帕霉素應(yīng)答血管成形術(shù)損傷過(guò)程中發(fā)出的促有絲分裂的信號(hào)，通過(guò)拮抗平滑肌增殖而減少血管超常增殖。而且，已知當(dāng)全身給藥時(shí)，雷帕霉素阻止T-細(xì)胞增殖和分化。也已經(jīng)確定，當(dāng)以低劑量從支架遞送持續(xù)一段時(shí)間后(約二到六周)，雷帕霉素在血管壁發(fā)揮局部炎癥作用。局部抗炎益處具有重要的意義，是預(yù)想不到的。與平滑肌抗增殖效果結(jié)合，雷帕霉素的該雙重作用方式是它具有特殊功效的原因。
因此，從局部設(shè)備平臺(tái)遞送的雷帕霉素通過(guò)抗炎和抗平滑肌增殖作用的組合減少了新內(nèi)膜超常增殖。本申請(qǐng)應(yīng)用的雷帕霉素是指雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和能結(jié)合FKBP12和與雷帕霉素具有同樣藥理性質(zhì)的同類物質(zhì)。局部設(shè)備平臺(tái)包括支架涂層、支架鞘、移植物和局部藥物輸注導(dǎo)管或多孔氣囊或任意其它合適的可用于原位或局部遞送藥物、藥劑或化合物的工具。
從試驗(yàn)中得出的數(shù)據(jù)可明顯看出雷帕霉素的抗炎作用，如表6所示，其中對(duì)從支架遞送的雷帕霉素和從支架遞送的地塞米松進(jìn)行比較。地塞米松是一種有效的類固醇抗炎藥物，作為標(biāo)準(zhǔn)參考。盡管地塞米松能減少炎癥值，但是在減少炎癥值方面，雷帕霉素遠(yuǎn)比地塞米松更加有效。而且，和地塞米松不同，雷帕霉素能明顯的減少新內(nèi)膜超常增殖。

*顯著水平P＜0.05表6.0也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從支架遞送時(shí)，雷帕霉素能降低血管組織細(xì)胞因子水平。附圖1中的數(shù)據(jù)表明雷帕霉素在降低血管壁單核細(xì)胞趨化性蛋白(MCP-1)水平方面非常有效。MCP-1是一種在血管損傷過(guò)程中產(chǎn)生的促炎/趨化細(xì)胞因子的例子。MCP-1的減少表明雷帕霉素在減少促炎介質(zhì)的表達(dá)方面和局部從支架遞送的的雷帕霉素的抗炎效果方面具有有益的效果，已認(rèn)識(shí)到，應(yīng)答損傷的血管炎癥是新內(nèi)膜超常增殖發(fā)展的主要貢獻(xiàn)者。
由于雷帕霉素顯示出能抑制血管中的局部炎癥事件，據(jù)信，這將有助于解釋雷帕霉素在抑制新內(nèi)膜方面的預(yù)想不到的優(yōu)越性。
如上所述，雷帕霉素在多種水平作用產(chǎn)生想要的效果，如阻止T細(xì)胞增殖、抑制負(fù)重構(gòu)、減少炎癥和阻止平滑肌細(xì)胞增殖。雖然這些功能確切的機(jī)制不是完全清楚，但可擴(kuò)展已經(jīng)確定的機(jī)制。
雷帕霉素研究表明，通過(guò)阻斷細(xì)胞周期而阻滯平滑肌細(xì)胞增殖是降低新內(nèi)膜超常增殖的有效策略。從接受支架局部遞送的雷帕霉素的患者中觀察到后期腔體損失和新內(nèi)膜斑塊體積的急劇的和持續(xù)的減少。本發(fā)明詳述了在不產(chǎn)生毒性的條件下，雷帕霉素誘導(dǎo)另外的方法以抑制細(xì)胞周期和減少新內(nèi)膜超常增殖的機(jī)制。
細(xì)胞周期是嚴(yán)格控制的調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制過(guò)程的事件的生化級(jí)聯(lián)。當(dāng)細(xì)胞受到適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)因子刺激時(shí)，它們從細(xì)胞周期的G0期(靜止期)進(jìn)入G1期。相對(duì)于在細(xì)胞周期后期也就是S、G2或M期產(chǎn)生的治療，在DNA復(fù)制(S期)前，G1期細(xì)胞周期的選擇性抑制可提供細(xì)胞保存和細(xì)胞生存力的治療益處，而保持抗增殖功效。
因此，體內(nèi)血管和其它的導(dǎo)管內(nèi)膜超常增殖的抑制可采用那些在細(xì)胞周期G1期選擇性作用的細(xì)胞周期抑制劑獲得。這些細(xì)胞周期G1期抑制劑可以是小分子、肽、蛋白、寡核苷酸或DNA序列。更具體的，這些藥物或藥劑包括參與細(xì)胞周期經(jīng)過(guò)G1期進(jìn)程的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdk’s)，特別是cdk2和cdk4。
在細(xì)胞周期G1期起選擇性作用的藥物、藥劑或化合物包括小分子，如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過(guò)拮抗依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制G1期后期細(xì)胞周期的flavopiridol和它的結(jié)構(gòu)類似物。也可以采用促進(jìn)稱為P27的內(nèi)源性激酶抑制蛋白Kip的治療劑，該蛋白有時(shí)稱為P27kipl，它能選擇性抑制依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶。其包括能阻斷P27降解或促進(jìn)P27的細(xì)胞產(chǎn)生的小分子、肽、和蛋白，包括能轉(zhuǎn)染基因產(chǎn)生P27的基因載體。星形孢菌素和相關(guān)的通過(guò)抑制蛋白激酶而阻斷細(xì)胞周期的小分子物質(zhì)也可以應(yīng)用。也可以應(yīng)用蛋白激酶抑制劑，包括tyrphostins類，該類物質(zhì)能應(yīng)答廣范圍的生長(zhǎng)因子如PDGF和FGF，從而選擇性抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
上述討論的任意藥物、藥劑或化合物都可以全身給藥，如口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻的或皮內(nèi)給藥，或局部給藥，如支架涂層、支架覆蓋、或局部遞送導(dǎo)管。此外，為了保持藥物或藥劑與靶星期組織從三天到八星期長(zhǎng)時(shí)間的接觸，上述討論的藥物或藥劑也可以制成快速釋放或緩慢釋放劑型。
如上所述，雷帕霉素和FKPB12的復(fù)合物結(jié)合并抑制磷酸肌醇(PI)-3酶，該酶被稱為雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)或TOR。TOR催化活性的拮抗劑，既作為活性位點(diǎn)抑制劑，又作為別構(gòu)調(diào)節(jié)劑起作用，別構(gòu)調(diào)節(jié)劑即別構(gòu)調(diào)節(jié)的間接發(fā)抑制劑，該拮抗劑能模擬雷帕霉素的作用，但是不需要FKBP12。TOR直接抑制劑的可能益處包括比較好的組織穿透性和比較好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性。此外，其它可能的益處包括較大的選擇性和作用的專一性，這應(yīng)歸于存在于不同的組織中的TOR的多個(gè)同種型之一的拮抗劑的專一性，并且，下游作用(downstream effects)的可能不同的光譜導(dǎo)致更大的藥物功效和/或安全性。
抑制劑可以是小的有機(jī)分子(約mw＜1000)，其是合成的或得自天然的產(chǎn)品。渥曼青霉素可以是抑制這類蛋白的功能的藥劑。它也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制劑可以全身(口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻的或皮內(nèi))或局部(支架涂層、支架覆蓋、或局部遞送導(dǎo)管)給藥。例如，抑制劑可以從非腐蝕性聚合支架涂層釋放入人體血管壁。此外，為了保持雷帕霉素或其它的藥物、或藥劑或化合物與靶點(diǎn)組織從三天到八星期長(zhǎng)時(shí)間的接觸，抑制劑也可以制成快速釋放或緩慢釋放的劑型。
如前所述，植入連接氣囊血管成形術(shù)的冠狀支架在治療急性導(dǎo)管閉合方面是非常有效的，并降低了再狹窄的危險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)提出冠狀支架能有效地阻止導(dǎo)管收縮，并且支架植入后大部分的后期腔體損失應(yīng)歸于斑塊生長(zhǎng)，可能涉及新內(nèi)膜超常增殖。冠狀支架后的后期腔體損失比觀察到的標(biāo)準(zhǔn)氣囊血管成形術(shù)后后期腔體損失高幾乎兩倍。因而，由于支架阻止了至少一部分再狹窄過(guò)程，藥物、藥劑或化合物的應(yīng)用阻止了炎癥和增殖，或通過(guò)多種機(jī)制阻止增殖，與支架結(jié)合可提供對(duì)血管成形術(shù)后再狹窄的最有效的治療。
進(jìn)一步地，接受雷帕霉素洗脫型血管設(shè)備，如支架的補(bǔ)充了胰島素的糖尿病患者，比相對(duì)應(yīng)的他們的正常的或未補(bǔ)充胰島素的患者相比，呈現(xiàn)出較高的再狹窄發(fā)生率。因此，藥物聯(lián)合是有益的。
從支架局部遞送的藥物、藥劑或化合物局具有下述優(yōu)點(diǎn)，也就是，通過(guò)支架和藥物、藥劑、或化合物的支架作用阻止導(dǎo)管反沖和重構(gòu)，且阻止新內(nèi)膜超常增殖的多種組分。該局部施用藥物、藥劑或化合物到加支架的冠狀動(dòng)脈也可產(chǎn)生另外的治療益處。例如，將獲得比全身給藥更高的組織濃度、減少全身毒性、單獨(dú)給藥且方便給藥。藥物治療的另一個(gè)益處是降低了治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，仍然實(shí)現(xiàn)了減少再狹窄。
由于雷帕霉素和制滴菌素A通過(guò)不同的分子機(jī)理產(chǎn)生影響細(xì)胞增殖的作用，這些藥劑當(dāng)結(jié)合醫(yī)療設(shè)備如藥物洗脫型支架時(shí)，有可能通過(guò)不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)而加強(qiáng)各自藥物的抗再狹窄活性。制滴菌素A強(qiáng)化雷帕霉素的抗增殖活性可轉(zhuǎn)化為增強(qiáng)下述在血管的再形成中和其它的手術(shù)操作中血管損傷的抗再狹窄功效，和降低各藥物的需要量以獲得抗再狹窄效果。
采用這里描述的任意技術(shù)和材料可將制滴菌素A粘著在這里描述的任一醫(yī)療設(shè)備上。例如，制滴菌素A可以粘著在含有或不含有聚合物的支架上，或經(jīng)由以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的遞送系統(tǒng)局部遞送。制滴菌素A可基本上阻斷新內(nèi)膜形成，該阻斷是通過(guò)將基本上完全和有效地阻斷人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的局部血管應(yīng)用實(shí)現(xiàn)的。雷帕霉素和制滴菌素A，以及在它藥理學(xué)等級(jí)內(nèi)的其它藥劑的聯(lián)合，表明了一種新治療聯(lián)合，與單獨(dú)應(yīng)用雷帕霉素相比，其可更加有效地阻止再狹窄/新內(nèi)膜增厚。而且，與雷帕霉素加上制滴菌素A的簡(jiǎn)單加成效果相比，不同劑量的聯(lián)合可導(dǎo)致新內(nèi)膜生長(zhǎng)抑制的額外的增加。雷帕霉素和制滴菌素A的聯(lián)合對(duì)其它的心血管疾病如易損動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊也很有效。
上面描述的涂層和藥物、藥劑或化合物可與大量的醫(yī)療設(shè)備結(jié)合，尤其是與可植入的醫(yī)療設(shè)備如支架和支架移植物結(jié)合。其它的設(shè)備如腔靜脈濾器和吻合器也可以與其上含有藥物、藥劑或化合物的那些涂層一起應(yīng)用。在附圖1和2中圖示的示例性的支架是氣囊擴(kuò)張性支架。氣囊擴(kuò)張性支架可用于大量的血管和導(dǎo)管，并且，特別適合用于冠狀動(dòng)脈。另一方面，自擴(kuò)張性支架特別適合用于擠壓痊愈(crush recovery)是主要因素的血管，例如，頸動(dòng)脈。因此，注意到上述的任意的藥物、藥劑或化合物及涂層都可與本領(lǐng)域已知的自擴(kuò)張性支架聯(lián)用。
吻合術(shù)是指手術(shù)接連生物組織，特別是接連管狀器官以建立它們之間的相互連通。血管手術(shù)通常包括建立血管之間或血管和血管移植物之間的吻合以建立或修復(fù)到達(dá)主要器官的血流通道。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)是指恢復(fù)血流達(dá)到局部缺血的心肌的手術(shù)操作，該心肌的血流供應(yīng)受到一個(gè)或多個(gè)冠狀動(dòng)脈的阻塞或再狹窄的損害。進(jìn)行CABG手術(shù)的一個(gè)方法包括從體內(nèi)另外的地方獲取隱靜脈或其它靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管，或采用人造導(dǎo)管，如一種由涂綸或Goretex制備的管，連接這種導(dǎo)管，作為一種來(lái)自可存活的動(dòng)脈如主動(dòng)脈的旁路移植物，連接到阻塞或狹窄的冠狀動(dòng)脈的下游。優(yōu)選采用天然移植物強(qiáng)于合成移植物。移植物的近端和遠(yuǎn)端分離的移植物被稱之為“自由移植物”。第二種方法包括改變少量主要?jiǎng)用}如內(nèi)部乳房動(dòng)脈從其天然位置的路線，從而其可以連接到冠狀動(dòng)脈的阻塞的下游。移植導(dǎo)管的近端保持連接在它本來(lái)的位置。這種移植物的類型被稱為“蒂狀移植物”。在第一個(gè)方案中，旁路移植物近端和遠(yuǎn)端都必須通過(guò)末端與側(cè)面吻合從而連接到本來(lái)的動(dòng)脈上。在第二項(xiàng)技術(shù)中，至少一種末端與側(cè)面的吻合必須是在用作旁路的動(dòng)脈遠(yuǎn)端建立的。在以下示例性實(shí)施方案的描述中，將涉及自由移植物的近端吻合和遠(yuǎn)端吻合。近端吻合是一種將移植導(dǎo)管末端與血液源頭，例如主動(dòng)脈相連接的吻合術(shù)，遠(yuǎn)端吻合是一種將移植等管末端與血液流經(jīng)的目的地，例如冠狀動(dòng)脈相連接的吻合術(shù)。吻合有時(shí)也被稱為第一吻合或第二吻合，它是指進(jìn)行吻合的順序，不管吻合是處于移植物的近端還是遠(yuǎn)端。
目前，通常所有的血管吻合都是通過(guò)常規(guī)的手工縫合技術(shù)來(lái)進(jìn)行的?？p合吻合術(shù)是一項(xiàng)耗時(shí)并且很難的任務(wù)，它要求熟練的技術(shù)以及外科領(lǐng)域的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。提供光滑的、通暢的血液流動(dòng)路徑，而且附加物完全不滲漏對(duì)每一項(xiàng)吻合來(lái)說(shuō)都是很重要的。在首次嘗試中，并不是總能獲得完全不滲漏的密封性。因此，時(shí)常需要進(jìn)行吻合的再縫術(shù)從而封閉所有發(fā)現(xiàn)的滲漏。
手工縫合吻合術(shù)耗費(fèi)時(shí)間的特點(diǎn)與CABG外科緊密相關(guān)有幾方面的原因。首先，在大多數(shù)的外科手術(shù)過(guò)程中，患者都需要心肺旁路(CPB)的支持，心臟必須與體循環(huán)分離(即“橫跨鉗閉”)，并且通常心臟必須停止跳動(dòng)，一般的是灌輸冷的心臟停搏溶液，因此在吻合術(shù)的縫合過(guò)程中，心臟的吻合位點(diǎn)是靜止的而且無(wú)血流。心肺旁路，循環(huán)隔離和心臟停搏固有地產(chǎn)生很大創(chuàng)傷，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些外科手術(shù)后并發(fā)癥的頻率直接隨心臟停搏的持續(xù)時(shí)間(通常稱為“橫跨鉗閉的時(shí)間”)而改變。第二，由于心臟手術(shù)室時(shí)間的高成本，一些外科手術(shù)的延長(zhǎng)極大地增加了醫(yī)院和患者旁路手術(shù)的成本。因此，需要通過(guò)加速吻合步驟來(lái)減少橫跨鉗閉和整個(gè)手術(shù)的持續(xù)時(shí)間，但是并不降低吻合術(shù)的質(zhì)量和效力。
對(duì)于閉合的胸腔或門通路(port-access)胸腔鏡的旁路外科手術(shù)，需要比常規(guī)手工縫合吻合所要求的更高難度的手工技術(shù)，與標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)胸的CABG手術(shù)相比，該手術(shù)是一項(xiàng)最新發(fā)展的外科手術(shù)，其計(jì)劃減少CABG手術(shù)的發(fā)病率。在閉合胸腔的手術(shù)過(guò)程中，心臟外科手術(shù)是穿過(guò)患者胸腔肋間隙狹窄的門通路來(lái)進(jìn)行的，并且整個(gè)過(guò)程是在胸腔鏡觀察的情況下進(jìn)行的。因?yàn)榛颊咝厍徊皇情_(kāi)放的，吻合術(shù)的縫合必須在有一定距離的情況下進(jìn)行，利用延長(zhǎng)工具穿過(guò)門通路來(lái)接近組織，而且要抓住和操作用于吻合的針和縫合線。這就需要比開(kāi)胸CABG外科手術(shù)過(guò)程中很難的縫合吻合步驟更高的手工技術(shù)。
在開(kāi)放和閉合胸腔的CABG外科手術(shù)過(guò)程中，為了減少創(chuàng)建血管吻合的困難度，需要提供一種快速的方法在旁路移植物或動(dòng)脈和主動(dòng)脈或心臟本來(lái)的導(dǎo)管之間創(chuàng)建可靠的末端對(duì)側(cè)面的吻合。第一種加速和提高吻合步驟的方法已經(jīng)貫穿在吻合技術(shù)中了。吻合技術(shù)已經(jīng)成功的應(yīng)用于外科手術(shù)中許多困難的領(lǐng)域，用于更快更可靠地產(chǎn)生組織附加物。吻合技術(shù)中最大的進(jìn)步已經(jīng)應(yīng)用在胃腸外科手術(shù)領(lǐng)域中。各種外科的吻合工具已經(jīng)開(kāi)發(fā)用于中空或管狀器官如腸的末端對(duì)末端，側(cè)面對(duì)側(cè)面以及末端對(duì)側(cè)面的吻合。不幸的是，這些工具不能適用于創(chuàng)建血管吻合。這部分應(yīng)歸于很難使工具小型化從而更適應(yīng)更小的器官如血管?？赡芨匾氖切枰峁┮环N光滑，通暢的血液流動(dòng)路徑。用于管狀器官末端對(duì)側(cè)面或末端對(duì)末端吻合的知名的胃腸吻合工具被設(shè)計(jì)用于創(chuàng)建倒轉(zhuǎn)的吻合，也就是說(shuō)，在組織內(nèi)向折疊到器官腔體的地方進(jìn)行吻合。這在胃腸外科手術(shù)中是可接受的，其中接近腸道(漿膜)外層是最重要的。這是一種生長(zhǎng)在一起從而形成強(qiáng)壯的永久連接的組織。然而，在血管外科手術(shù)中，由于各種原因這種幾何形狀是不能被接受的。第一，倒轉(zhuǎn)導(dǎo)管壁能夠引起血流中斷。這可能引起流量減少以及中斷部分的下游局部缺血，或更糟，血流中斷或產(chǎn)生的渦流可能成為血栓形成的部位，它能夠在吻合位點(diǎn)去除栓塞或阻塞導(dǎo)管。第二，與腸道不同，當(dāng)它們接近時(shí)血管外表面(外膜)無(wú)法一同生長(zhǎng)。因此，縫合線，吻合器，或其它連接設(shè)備可能需要永久維持血管吻合的結(jié)構(gòu)完整性。第三，為了建立一種永久的，非凝血酶原的導(dǎo)管，最內(nèi)層(內(nèi)皮)應(yīng)長(zhǎng)在一起形成整個(gè)導(dǎo)管連續(xù)的、不間斷的內(nèi)層。因此，優(yōu)選可應(yīng)用生成外翻的血管吻合的吻合工具，它是向外折疊的或不需要翻轉(zhuǎn)直接邊緣對(duì)邊緣接合。
在CABG外科手術(shù)中，至少一種吻合工具已經(jīng)應(yīng)用于血管吻合。這種設(shè)備，首先被Vasihii I.Kolesov博士用在CABG外科手術(shù)中，之后由Evgenii V.Kolesov博士進(jìn)行了改進(jìn)(美國(guó)專利4,350,160)，它被用于生成內(nèi)部乳房動(dòng)脈(IMA)或靜脈移植物與一種冠狀動(dòng)脈的末端對(duì)末端吻合，該冠狀動(dòng)脈主要是左前下行的冠狀動(dòng)脈(LAD)。由于這種設(shè)備僅僅能夠?qū)崿F(xiàn)末端對(duì)末端的吻合，因此冠狀動(dòng)脈首先要從周圍的心肌膜上切斷和解部下來(lái)，并且暴露出的末端外翻用于結(jié)合。這項(xiàng)技術(shù)限制了該設(shè)備對(duì)冠狀動(dòng)脈被完全閉塞情形的指示，因此通過(guò)完全切斷堵塞下游的冠狀動(dòng)脈來(lái)進(jìn)行吻合不會(huì)有任何血流損失。因此，該設(shè)備不適合冠狀動(dòng)脈僅部分堵塞的地方，而且并不完全適合在旁路移植物和主動(dòng)脈之間建立近端的側(cè)面對(duì)末端的吻合。
美國(guó)專利5,234,447中描述了一種用于末端對(duì)側(cè)面血管吻合用的血管吻合設(shè)備，這種用于側(cè)面對(duì)末端血管吻合吻合器器械的專利授權(quán)給了Kaster等人。Kaster等人提供了一種具有吻合器腿的環(huán)形的吻合器，在末端對(duì)側(cè)面的吻合中，這種吻合器腿可以從環(huán)的近端和遠(yuǎn)端延伸出去將兩條血管連接在一起。然而，Kaster等人并沒(méi)有提供用于快速和自動(dòng)進(jìn)行吻合的完整系統(tǒng)。Kaster等人所揭示的應(yīng)用吻合器吻合的方法包括大量的吻合器的手工操作，在移植物被附著之后以及在其嵌入主動(dòng)脈壁斷口之前，分別使用手工操作的工具使吻合器的遠(yuǎn)端尖變形。對(duì)于應(yīng)用Kaster等人的吻合器更困難的手法，其中之一包括在削尖的吻合器腿上小心的翻轉(zhuǎn)移植物導(dǎo)管，然后用吻合器腿刺穿平滑的導(dǎo)管邊緣。由于操作移植物導(dǎo)管的難度以及損傷移植物導(dǎo)管壁的潛在可能性，因此應(yīng)用這種技術(shù)的實(shí)驗(yàn)性嘗試已經(jīng)被證實(shí)是很有問(wèn)題的。對(duì)于速度，可靠性以及方便性來(lái)說(shuō)，在進(jìn)行吻合的時(shí)候，優(yōu)選避免使用復(fù)雜的手法。進(jìn)一步的彎曲操作必須在吻合器腿上進(jìn)行。一旦吻合器遠(yuǎn)端的尖頭已經(jīng)變形了，就可能很難將吻合器插入到主動(dòng)脈切口中。Kaster等人的設(shè)備的另一個(gè)缺點(diǎn)是，吻合器遠(yuǎn)端的尖頭刺穿移植物導(dǎo)管壁，其刺穿的位點(diǎn)在吻合器上可變平坦。刺穿移植物導(dǎo)管壁潛在地引起吻合滲漏并可能危及移植物導(dǎo)管壁的結(jié)構(gòu)完整性，作為切開(kāi)甚至是撕破的部位，它將導(dǎo)致災(zāi)難性衰竭。因?yàn)镵aster等人的吻合器腿僅用于在選定的點(diǎn)上對(duì)吻合加壓，所以存在著在吻合器腿之間出現(xiàn)滲漏的潛在可能性。吻合器的遠(yuǎn)端尖頭也暴露于吻合位點(diǎn)的血流通路，那里是避免血栓形成的可能的最關(guān)鍵地方。也可能在吻合器刺穿壁的地方移植物導(dǎo)管中間層的暴露可以成為內(nèi)膜超常增殖的開(kāi)始的地方，它將威脅到上述移植物的長(zhǎng)期開(kāi)放。由于這些可能的缺點(diǎn)，因此需要使與移植物導(dǎo)管的附著盡可能的防止導(dǎo)管壁受到損傷，并且除了吻合位點(diǎn)中或移植物導(dǎo)管腔體中平滑的連續(xù)的內(nèi)膜層之外，盡可能避免任何外來(lái)材料或任何導(dǎo)管層的暴露。
第二種加速和改進(jìn)吻合程序的方法是通過(guò)使用吻合裝置將血管連接在一起。美國(guó)專利4,366,819描述一種用于末端對(duì)側(cè)面血管吻合血管吻合裝置，該吻合裝置的專利權(quán)人為Kaster。這種設(shè)備是一種四部分組成的吻合裝置，它具有一個(gè)可以將移植物導(dǎo)管變平坦的管狀構(gòu)件，一個(gè)從主動(dòng)脈腔體中結(jié)合主動(dòng)脈壁的環(huán)形邊緣，一個(gè)固定環(huán)和一個(gè)結(jié)合主動(dòng)脈壁外部的鎖緊環(huán)。美國(guó)專利4,368,736描述了另一個(gè)相似的吻合裝置，專利權(quán)人也為Kaster。這種設(shè)備是一種管狀設(shè)備，具有一個(gè)帶凸緣的遠(yuǎn)端，它可以通過(guò)連接環(huán)扣緊主動(dòng)脈壁，還有一個(gè)帶移植物固定圈的近端，這個(gè)固定圈用于附著移植物導(dǎo)管。這些設(shè)備具有許多缺點(diǎn)。首先，所述的吻合裝置暴露了用于動(dòng)脈內(nèi)血流通路的吻合器的外來(lái)材料。這是不合乎需要的，因?yàn)檠魍ǖ乐械耐鈦?lái)材料具有引起溶血、血小板沉積和形成血栓的傾向。當(dāng)材料暴露在血流中時(shí)，對(duì)外來(lái)材料的免疫應(yīng)答，如對(duì)外來(lái)材料的排斥反應(yīng)或由于外來(lái)材料的存在而導(dǎo)致的自體免疫應(yīng)答，變得更強(qiáng)。同樣的，優(yōu)選盡可能的用血管組織將暴露于血流通路中的吻合裝置內(nèi)表面覆蓋起來(lái)，不論是來(lái)源于靶導(dǎo)管或是來(lái)源于移植物導(dǎo)管，因此一種平滑的，連續(xù)的，血液相容的內(nèi)皮層將呈現(xiàn)在血流中。在819專利中Kaster所述的吻合裝置存在潛在的缺點(diǎn)，也就是將移植物導(dǎo)管保持在吻合裝置上的長(zhǎng)釘非常接近血流通路，潛在的引起血管創(chuàng)傷從而導(dǎo)致吻合滲漏或危及導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)完整性。因此，需要提供一種盡可能防止移植物導(dǎo)管損傷的吻合裝置。任何尖銳的部分如附著的長(zhǎng)釘應(yīng)該盡可能遠(yuǎn)離血流通路和吻合位點(diǎn)從而不會(huì)危及吻合密封或?qū)Ч艿慕Y(jié)構(gòu)完整性。
另一種設(shè)備，用于末端對(duì)末端吻合的3M-Unilink設(shè)備(美國(guó)專利4,624,257；4,917,090；4917091)被設(shè)計(jì)用在顯微外科中，如事故中斷裂的血管的再接合。這種設(shè)備提供一種吻合夾子，它具有兩個(gè)外翻的環(huán)，在反面被一系列刺穿的長(zhǎng)釘鎖定在一起。然而，這種設(shè)備很難用于末端對(duì)側(cè)面吻合，它會(huì)導(dǎo)致靶導(dǎo)管變形；因此其通常并不用在CABG外科手術(shù)中。由于需要將脈管插入到設(shè)備中的精密方法，它也不適合用在門通路外科手術(shù)中。
為了解決這些和其它問(wèn)題，需要提供一種吻合器在血管或其它中空的器官和導(dǎo)管之間能夠進(jìn)行末端對(duì)側(cè)面的吻合。同樣也需要提供一種吻合器，它能夠在進(jìn)行吻合的同時(shí)將血管損傷減小到最小，將血管中暴露在血流通路中的外來(lái)材料的數(shù)量減到最少并且避免滲漏，它還可以促進(jìn)快速內(nèi)皮化和愈合。同樣也需要發(fā)明提供一種完整的系統(tǒng)以使用最少量的手工操作快速自動(dòng)進(jìn)行吻合。
吻合器可以被用于連接生物組織，或更具體地用于連接管狀器官?gòu)亩鴦?chuàng)建一種流體通道。管狀器官或?qū)Ч苤g的連接可以通過(guò)側(cè)面對(duì)側(cè)面、末端對(duì)末端和/或末端對(duì)側(cè)面來(lái)進(jìn)行。一般的是一種移植物導(dǎo)管和一種靶導(dǎo)管。靶導(dǎo)管可能是一種動(dòng)脈，靜脈或任何其它管道或承載流體的導(dǎo)管，例如，冠狀動(dòng)脈。移植物導(dǎo)管可以包含一種合成材料，一種自體導(dǎo)管，一種同源的導(dǎo)管或一種異種移植物。吻合器可以包含任何合適的生物相容性材料，例如，金屬，聚合物和彈性體。此外，還有依賴于連接類型的各種吻合器的圖案和構(gòu)型。類似于支架，吻合器會(huì)引起一些靶導(dǎo)管的損傷，從而激活人體響應(yīng)。因此，在支架的例子中，可能存在能夠?qū)е伦钄嗟倪B接的平滑肌細(xì)胞增殖。因此，需要減小或充分排除吻合位點(diǎn)上的平滑肌細(xì)胞增殖和發(fā)炎。雷帕霉素和/或其它藥物，藥劑或化合物可以按照與上述支架相似的方式進(jìn)行應(yīng)用。換句話說(shuō)，至少吻合器的一部分可以被雷帕霉素或其它藥物，藥劑和/或化合物涂覆。
附圖10-13列舉了一種示例性的用于末端對(duì)側(cè)面吻合的吻合器200。這種示例性的吻合器200包括一種扣緊凸緣202和附著的吻合器構(gòu)件204。按照上面所描述的，吻合器可以包括任何合適的生物相容性材料。優(yōu)選吻合器200包括一種可變形的生物相容性金屬，如不銹鋼合金，鈦合金或鈷合金。同樣按照上述所述，表面涂層或含有藥物，藥劑或化合物的表面涂層可以用于改進(jìn)設(shè)備的生物相容性或其它材料特性，以及減少或充分排除身體對(duì)該設(shè)備在其中放置的反應(yīng)。
在示例性的實(shí)施方案中，當(dāng)完成吻合時(shí)，扣緊凸緣202位于靶導(dǎo)管壁208的內(nèi)表面206。為了充分減少溶血，形成血栓或異體排斥的危險(xiǎn)性，優(yōu)選扣緊凸緣202的總質(zhì)量盡可能小從而減少靶導(dǎo)管腔體210中外來(lái)材料的量。
扣緊凸緣202的形式為具有內(nèi)徑的金屬絲環(huán)，當(dāng)完全展開(kāi)時(shí)，它比移植物導(dǎo)管壁214以及靶導(dǎo)管壁208的開(kāi)口216的外徑稍大一些。起初，扣緊凸緣202的金屬絲環(huán)為波浪形使其適合于減小環(huán)的直徑從而更容易通過(guò)靶導(dǎo)管壁208的開(kāi)口216。大多數(shù)吻合器構(gòu)件204都從最接近的金屬絲環(huán)基本垂直地延伸下來(lái)。在示例性的實(shí)施方案中，有9個(gè)吻合器構(gòu)件204與金屬絲環(huán)扣緊凸緣202相連。吻合器200的其它變化一般是從4個(gè)到12個(gè)吻合器構(gòu)件204，這些構(gòu)件依賴于待連接的導(dǎo)管的尺寸以及特定應(yīng)用中需要的連接安全性。吻合器構(gòu)件204可以與金屬絲環(huán)扣緊凸緣202整合成形或者吻合器構(gòu)件204可以通過(guò)焊接、銅焊或其它任何合適的連接方法與扣緊凸緣202連接在一起。吻合器構(gòu)件204的近端218被削尖從而更容易刺穿靶導(dǎo)管壁208和移植物導(dǎo)管壁214。優(yōu)選地，吻合器構(gòu)件204的近端218具有倒鉤220從而促進(jìn)了吻合器200展開(kāi)時(shí)連接的安全性。吻合器200準(zhǔn)備使用時(shí)，要將設(shè)備封固在應(yīng)用工具222的遠(yuǎn)端上。扣緊凸緣202被封固在鐵砧224上，該鐵砧連接在應(yīng)用工具222的伸長(zhǎng)軸226的遠(yuǎn)端。吻合器構(gòu)件204是向內(nèi)壓靠在圓錐形支撐物228上，該支撐物連接在工具222最接近鐵砧224的地方。吻合器構(gòu)件204通過(guò)可滑動(dòng)地安裝在伸長(zhǎng)軸226上的蓋子230而固定在這個(gè)位置。蓋子230從遠(yuǎn)側(cè)移動(dòng)到覆蓋住尖銳的，有倒鉤的吻合器構(gòu)件204的近端218并且使它們靠在圓錐形支撐物228上。然后，應(yīng)用工具222被插入移植物導(dǎo)管214的腔體232中。這些都是通過(guò)將應(yīng)用工具222插入移植物導(dǎo)管腔體232中來(lái)完成的，或是通過(guò)從遠(yuǎn)端到近端將應(yīng)用工具222的伸長(zhǎng)軸226退裝到移植物導(dǎo)管腔體232中來(lái)完成，不論哪一種都非常適合本方案。位于與吻合器200相連的應(yīng)用工具222的遠(yuǎn)端的鐵砧224和圓錐形支撐物228伸入到靶導(dǎo)管腔體210的開(kāi)口216中。
接下來(lái)，移植物導(dǎo)管壁214的遠(yuǎn)端234被外翻靠在靶導(dǎo)管壁208的外表面236上，同時(shí)移植物導(dǎo)管腔體232居于靶導(dǎo)管壁208的開(kāi)口216的中心。蓋子230與吻合器構(gòu)件204的近端218分離，從而允許吻合器構(gòu)件204從它們展開(kāi)的地方向外彈出。然后，應(yīng)用工具222在最接近的方向被撥出以至于吻合器構(gòu)件刺穿開(kāi)口216周圍的的靶導(dǎo)管壁208以及外翻的移植物導(dǎo)管214的遠(yuǎn)端234。
應(yīng)用工具222具有圍繞在移植物導(dǎo)管214外面的環(huán)形吻合器成形器238。在穿刺步驟中環(huán)形吻合器成形器238施加于外翻的移植物導(dǎo)管壁上的輕微壓力可以幫助刺穿的吻合器構(gòu)件204通過(guò)移植物導(dǎo)管壁214。在此過(guò)程中，應(yīng)該注意不要對(duì)環(huán)形吻合器成形器238的這一點(diǎn)上施加太大的壓力，因?yàn)槲呛掀鳂?gòu)件204在它們沒(méi)有完全穿過(guò)導(dǎo)管壁之前可能過(guò)早的變形。如果需要，由輕質(zhì)材料制成的環(huán)形表面，如彈性體，能夠用在應(yīng)用工具222上去支撐起導(dǎo)管壁從而保證吻合器構(gòu)件204刺穿它們。
一旦吻合器構(gòu)件204完全通過(guò)了靶導(dǎo)管壁208和移植物導(dǎo)管壁214，吻合器成形器238就隨著更強(qiáng)的壓力落下來(lái)，同時(shí)用鐵砧224支撐柱扣緊凸緣202。吻合器構(gòu)件204向外變形以至于尖銳的、有倒鉤的端218向后刺穿外翻的遠(yuǎn)端234并且進(jìn)入到靶導(dǎo)管壁208中形成永久性的連接。為了完成吻合，鐵砧224穿過(guò)移植物導(dǎo)管腔體232被分離出來(lái)。當(dāng)鐵砧224通過(guò)金屬絲環(huán)扣緊凸緣202時(shí)，它消除了波紋以至于金屬絲環(huán)扣緊凸緣202呈現(xiàn)出完全張開(kāi)的直徑。金屬絲環(huán)扣緊凸緣202可以替代性地使用彈性材料制成，從而使凸緣202可被壓縮并能夠保持在波紋或折疊的位置直到它在靶導(dǎo)管腔體210中被釋放，于是它將恢復(fù)它完全展開(kāi)的直徑。其它的替代性構(gòu)造將被用于移動(dòng)形狀記憶合金制成的吻合器，從而使扣緊凸緣可以被壓縮并插入靶導(dǎo)管的開(kāi)口中，于是通過(guò)將設(shè)備200加熱到高于形狀記憶轉(zhuǎn)變溫度，它能夠恢復(fù)到完全張開(kāi)的直徑。
在上述的示例性實(shí)施方案中，吻合器構(gòu)件204和/或金屬絲環(huán)扣緊凸緣202可以被上述任何藥劑、藥物或化合物涂覆，如雷帕霉素，從而預(yù)防或基本減少平滑肌壁增殖。
附圖14闡明了吻合器可替代的示例性的實(shí)施方案。依照本發(fā)明另一個(gè)示例性實(shí)施方案，附圖14是用于連接至少兩個(gè)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的設(shè)備的側(cè)面圖。設(shè)備300包括一條具有第一個(gè)端點(diǎn)304和第二個(gè)端點(diǎn)306的縫合線302，構(gòu)造縫合線302以按隨后所述的方式通過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)?？p合線302可以由許多種材料制成，例如，具有最小記憶能力單纖維絲材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何適當(dāng)?shù)闹睆骄梢杂茫鐝?-0。其它的縫合線類型和尺寸也是可能的，當(dāng)然，同樣也是本發(fā)明所預(yù)見(jiàn)到的。
針308優(yōu)選彎曲的，并處于縫合線302的第一端304處。針308的尖頭310能夠很容易地穿透各種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)并且能夠使針308和縫合線302迅速通過(guò)那里。針308可以以各種方式連接在縫合線302上，例如，旋段(Swedging)，優(yōu)選針308的外徑與縫合線302盡可能充分匹配。
設(shè)備300也包括位于縫合線302第二端306處的固定設(shè)備312。這種固定設(shè)備312包括第一和第二分支314、316，依照插圖中示例性實(shí)施方案所述，其優(yōu)選比縫合線302更堅(jiān)硬。第一分支314可以以各種方式與縫合線302連接，例如，通過(guò)旋鍛，優(yōu)選縫合線302的外徑與固定設(shè)備312盡可能充分匹配。固定設(shè)備312包括一個(gè)吻合器結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有一種屈曲性材料，該材料優(yōu)選足夠柔軟并有延展性從而卷曲并且保持其在吻合外面起皺褶的狀態(tài)。這種材料包括鈦不銹鋼。依照附圖中示例性的實(shí)施方案所示，固定設(shè)備312優(yōu)選是指吻合器，和縫合線302以及針308是一種用于吻合器312的遞送系統(tǒng)。
附圖14顯示了許多可能的固定設(shè)備312的初始結(jié)構(gòu)中的一種，即固定設(shè)備312的構(gòu)型是在穿過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的初始通道之上和/或預(yù)先及時(shí)設(shè)定的點(diǎn)上。就如即將描述的一樣，固定設(shè)備312可以從初始構(gòu)型上移動(dòng)以保持構(gòu)型，在其中固定設(shè)備312將解剖學(xué)結(jié)構(gòu)保持在一起。依照附圖所示示例性的實(shí)施方案中，如附圖19所示(下面會(huì)作進(jìn)一步的描述)，當(dāng)彎曲或卷曲時(shí)，固定設(shè)備312會(huì)呈現(xiàn)出固定構(gòu)型。
如附圖所示，固定設(shè)備312優(yōu)選為基本V形或基本U形，但可以采取很多種形狀去特別適應(yīng)外科手術(shù)的位置和/或外科醫(yī)生的偏好。例如，分支314、316中的一個(gè)可以被拉直而另一個(gè)可以被彎曲，或者分支314、316可以處于一條直線上。象針308一樣，固定設(shè)備312優(yōu)選為光滑的且其橫截面為圓形的。進(jìn)一步講，優(yōu)選針308、縫合線302和固定設(shè)備312的直徑基本相同，尤其是針308和固定設(shè)備312，從而避免在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生比吻合器312直徑大的孔。這種孔可能引起出血和/或滲漏。
附圖15-19闡明了使用設(shè)備300的方法。首先，如圖15所示，針308通過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)318，320，它們是例如血管結(jié)構(gòu)。特別地，依照附圖所示的示例性的實(shí)施方案，針308通過(guò)血管結(jié)構(gòu)318，320的邊緣322，324。然后，如附圖16所示，針308拉動(dòng)縫合線302進(jìn)入并穿過(guò)結(jié)構(gòu)318，320。接著，如圖17-19所示，吻合器312將結(jié)構(gòu)318，320拉到所需要的接近程度，從而其與所述吻合的兩個(gè)側(cè)面以及相關(guān)的腔體326接合。依照一個(gè)示例性的實(shí)施方案所述，縫合線302上的牽引將吻合器312鉤在所需的位置上。
如附圖19所示以及之前的參考，然后吻合器312從初始構(gòu)型變成一種固定或卷曲的構(gòu)型328，其中解剖學(xué)結(jié)構(gòu)318，320被連在一起從而實(shí)現(xiàn)它們之間的吻合。吻合器312在吻合邊緣創(chuàng)建了一個(gè)基本上為三百六十度的環(huán)，其中有波紋的部分330處于腔體321之外。各種工具和/或機(jī)制都可以用于卷曲吻合器312使其處于固定構(gòu)型，例如血管夾閉合的式樣。然后，同樣的工具，或可供選擇的工具，可以用于將吻合器312從縫合線302上分離出來(lái)，例如，通過(guò)切斷。
因此，吻合器312從血管結(jié)構(gòu)的內(nèi)外分別將血管結(jié)構(gòu)318，320固定在一起，它不同于許多現(xiàn)有技術(shù)中的吻合器僅是從外部固定相對(duì)的結(jié)構(gòu)。如上所述，這會(huì)帶來(lái)許多好處。不僅產(chǎn)生了非常接近的結(jié)果，而且卷曲吻合器比打一個(gè)或更多的結(jié)更簡(jiǎn)單，同時(shí)對(duì)組織造成創(chuàng)傷的可能性更小。單純卷曲的吻合器閉合對(duì)吻合的拉伸力更小，例如，比需要幾次捻絲打一個(gè)結(jié)的拉伸力要小。本發(fā)明的實(shí)施方案與打結(jié)相比特別有利于最低限度的侵入外科手術(shù)位置，例如，最低限度侵入性穿過(guò)小口的打結(jié)推動(dòng)設(shè)備非常緩慢并需要四次或五次捻絲去防止滑移。如本發(fā)明實(shí)施方案所示，卷曲吻合器通過(guò)開(kāi)口非常簡(jiǎn)單并可以排除許多困難。
依照一個(gè)示例性的實(shí)施方案所述，利用優(yōu)選的有限量的吻合器或其它固定設(shè)備，外科醫(yī)生可以精確地使血管或其它結(jié)構(gòu)接近，然后利用生物膠水或激光技術(shù)完成了吻合。例如，兩個(gè)或更多的固定設(shè)備可以用于在最初確定方向或排列結(jié)構(gòu)并因此用作“導(dǎo)向器”來(lái)引導(dǎo)完成吻合。
在上述的示例性實(shí)施方案中，固定設(shè)備312可以被任何上述的藥物、藥劑或化合物涂覆，如雷帕霉素，從而預(yù)防或基本減少平滑肌細(xì)胞增殖。
如上所述，各種藥物，藥劑或化合物可以經(jīng)醫(yī)療設(shè)備局部遞送。例如，雷帕霉素和肝素可以通過(guò)支架遞送從而減少再狹窄，炎癥和凝固。上面描述了固定藥物，藥劑或化合物的各種技術(shù)，然而，在遞送和安置過(guò)程中使藥物，藥劑或化合物保持于醫(yī)療設(shè)備上對(duì)于操作或治療的成功具有決定性的作用。例如，支架遞送的過(guò)程中藥物，藥劑或化合物涂層的去除能夠潛在地導(dǎo)致設(shè)備失效。對(duì)于自擴(kuò)支架，約束鞘的收縮可能引起藥物，藥劑或化合物從支架擦除。對(duì)于氣囊可展開(kāi)的支架，氣囊的展開(kāi)可能引起藥物，藥劑或化合物通過(guò)與氣囊的接觸或通過(guò)展開(kāi)與支架簡(jiǎn)單分層。因此，預(yù)防這種潛在的問(wèn)題對(duì)于一種成功的治療設(shè)備是非常重要的，例如支架。
有許多方法可以用于基本減少上述問(wèn)題。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，可以使用潤(rùn)滑劑或脫模劑。潤(rùn)滑劑或脫模劑可含有任何合適的生物相容的光滑涂層。一種示例性的光滑涂層可包含聚硅氧烷。在這個(gè)示例性的實(shí)施方案中，基于聚硅氧烷的涂層溶液可加入到氣囊表面上，加到聚合基質(zhì)上，和/或加到自擴(kuò)支架遞送設(shè)備的鞘內(nèi)表面上并允許空氣熟化?？蛇x擇地，基于聚硅氧烷的涂層可整合入聚合基質(zhì)中。然而，值得注意是可以使用許多光滑材料，基本要求是該材料是生物相容性的，這些材料不會(huì)干擾藥物，藥劑或化合物的作用/有效性且這些材料不干擾用于凈藥物、藥劑或化合物固定在醫(yī)療設(shè)備上的材料。同樣值得注意的是一種或多種，或所有上述的方法都可組合應(yīng)用。
現(xiàn)在提及附圖20，其中描述了一種氣囊導(dǎo)管的氣囊400，其可用于在原處使支架展開(kāi)。如圖所示，氣囊400包含一種光滑的涂層402。光滑的涂層402的作用是最小化或基本排除氣囊400和醫(yī)療設(shè)備涂層之間的粘合。在上述示例性的實(shí)施方案中，光滑涂層402能夠最小化或基本排除氣囊400和肝素或雷帕霉素涂層之間的粘合。光滑涂層402可以通過(guò)許多方法連接并保持在氣囊400上，這些方法包括但不局限于涂層材料從溶液或懸浮液的浸漬，噴霧，刷涂或旋轉(zhuǎn)涂覆，隨后如果需要進(jìn)行熟化或溶劑卻器。
各種材料如合成蠟，例如，二甘醇合成硬脂酸酯，氫化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，亞乙基雙(硬脂酰胺)，天然產(chǎn)品如石蠟，鯨蠟，棕櫚蠟(carnuba wax)，藻酸鈉，抗壞血酸和面粉，氟化化合物如全氟烷烴，全氟脂肪酸和醇，合成聚合物如聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基二醇例如聚乙二醇蠟，以及無(wú)機(jī)材料如滑石，高嶺土，云母和二氧化硅，都可以用于制備這種涂層。汽相沉積聚合作用例如聚對(duì)亞苯基二甲基-C沉積作用，或全氟烯烴和全氟烷烴的RF-等離子聚合也可以用于制備這些光滑涂層。
附圖21顯示的是附圖1中所示的支架100的帶102的橫截面。在這個(gè)示例性的實(shí)施方案中，光滑涂層500被固定在聚合物涂層的外表面上。如上所述，藥物，藥劑或化合物可以與聚合物基質(zhì)合成一體。附圖21中所示的支架的帶102包含一種含有聚合物和雷帕霉素的基底涂層502，以及一種表層涂層504或也含有一種聚合物的擴(kuò)散層504。光滑涂層500通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄕ掣接诒韺油繉?02上，包括但不局限于涂層材料從含有或不含有聚合物的溶液或懸浮液噴霧，刷涂，浸漬或旋轉(zhuǎn)涂覆，該聚合物用于制備表層涂層，隨后如果需要進(jìn)行熟化或溶劑去除。汽相沉積聚合作用和RF-等離子體聚合作用也可以用于將這些光滑涂層材料附著于表層涂層上，這些材料可適用該沉積方法。在示例性的實(shí)施方案中，這種光滑涂層可以直接與聚合物基質(zhì)合成一體。
假如可以使用自擴(kuò)支架，那么光滑涂層就可以附著于約束鞘的內(nèi)表面。附圖22顯示了遞送設(shè)備鞘14腔體中自擴(kuò)支架200的部分橫截面圖。如圖所示，光滑涂層600附著在鞘14的內(nèi)表面。因此，支架200展開(kāi)后，光滑涂層600優(yōu)選能夠最小化或基本消除鞘14與的藥物，藥劑或化合物涂覆的支架200之間粘附。
在可替代的方法中，物理和/或化學(xué)交聯(lián)的方法可用于增強(qiáng)含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層與醫(yī)療設(shè)備表面之間或含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層與底漆之間的粘附強(qiáng)度。可選擇地，由傳統(tǒng)涂覆方法如浸漬，噴霧或旋轉(zhuǎn)涂覆，或利用RF-等離子聚合應(yīng)用的其它底漆也可以用于增強(qiáng)結(jié)合強(qiáng)度。如附圖23所示，結(jié)合強(qiáng)度能夠通過(guò)首先沉積底層700來(lái)增強(qiáng)，如在設(shè)備表面汽相聚合聚對(duì)亞苯基二甲基-C，然后涂覆包含聚合物的第二層702，這種聚合物與一種或多種制備含有藥物的基質(zhì)704中的聚合物具有相似的化學(xué)成分，例如聚乙稀-共-乙酸乙烯醋酸酯或聚甲基丙烯酸丁酯，但是已經(jīng)進(jìn)行修飾以含有交聯(lián)部分。經(jīng)紫外線照射之后，第二層702交聯(lián)到底漆上。值得注意的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員都會(huì)認(rèn)為，使用交聯(lián)劑都能夠獲得相似的結(jié)果，這種交聯(lián)劑只要加熱就能產(chǎn)生活性，不論是否存在激活劑。然后，利用一種使第二層702部分或全部膨脹的溶劑將含有藥物的基質(zhì)704堆積到第二層702上。這將促使聚合物鏈從基質(zhì)中被夾帶到第二層，同時(shí)相反的也促進(jìn)聚合物從第二層702被夾帶到含藥物的基質(zhì)704中。在溶劑從涂層中去除后，在各層之間形成了聚合物鏈的互穿和聯(lián)鎖網(wǎng)絡(luò)，從而增加了它們之間的粘附強(qiáng)度。如上所述應(yīng)用表層涂層706。
相關(guān)的困難在于醫(yī)療設(shè)備如支架。在涂覆了藥物的支架處于有波紋的狀態(tài)中，一些支柱相互接觸并且當(dāng)支架展開(kāi)時(shí)，這種運(yùn)動(dòng)會(huì)引起含有藥物，藥劑或化合物的聚合物涂層粘住或伸長(zhǎng)。這種作用可能潛在的引起涂層從支架的某些部位分離。這種涂層自我粘附的主要機(jī)理被歸因于機(jī)械力。當(dāng)聚合物自我接觸時(shí)，它們的鏈可以處于一種混亂狀態(tài)從而引起機(jī)械結(jié)合，近似于Velcro。某些聚合物彼此之間不會(huì)結(jié)合，例如，含氟聚合物；然而，對(duì)于其它的聚合物，可以應(yīng)用粉末。換句話說(shuō)，可將粉末應(yīng)用于在醫(yī)療器械表面整合藥物，藥劑或其他化合物的一種或多種聚合物以減少機(jī)械結(jié)合。任何合適的不會(huì)受到藥物、藥劑、化合物或?qū)⑺幬?、藥劑、化合物固定在醫(yī)療設(shè)備上的材料干擾的生物相容的材料都可以使用。例如，撒一層水溶性的粉末可以減少涂層表面的粘著性并且將阻止聚合物自身粘結(jié)從而減少分層的可能性。這種粉末應(yīng)該是水溶性的，以便于它不會(huì)出現(xiàn)栓塞的危險(xiǎn)。這種粉末可以含有抗氧化劑，如維生素C，或它可以含有抗凝劑，如阿司匹林或肝素。使用抗氧化劑的好處在于抗氧化劑可以使其它的藥物、藥劑或化合物保存更長(zhǎng)的時(shí)間。
值得注意的是，結(jié)晶聚合物通常沒(méi)有粘合性或粘著性。相應(yīng)的，假如使用的是結(jié)晶聚合物而不是無(wú)定形聚合物，那么就沒(méi)有必要再使用附加材料了。同樣也值得注意的是，不含藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層可以改善醫(yī)療設(shè)備的操作性能。例如，醫(yī)療設(shè)備的機(jī)械性能可以通過(guò)含有或不含藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層來(lái)改善。被涂覆過(guò)的支架可能具有改良的靈活性和增強(qiáng)的耐久性。此外，聚合物涂層可以基本上減少或消除包括醫(yī)療設(shè)備在內(nèi)的不同金屬之間的原電池腐蝕。這些同樣適用于吻合器。
如上所述，對(duì)于自擴(kuò)支架來(lái)說(shuō)，約束鞘的收縮可能引起藥物、藥劑或化合物從支架擦除。相應(yīng)的，在一個(gè)可替代的示例性的實(shí)施方案中，支架遞送設(shè)備可以被改進(jìn)從而減少擦掉涂層的可能性。這對(duì)于長(zhǎng)的支架尤其重要，例如長(zhǎng)的雷帕霉素涂覆的支架。此外，在支架展開(kāi)的過(guò)程中當(dāng)遞送鞘收縮時(shí)，支架自身還存在損害的可能性。相應(yīng)的，支架遞送設(shè)備可以被改進(jìn)，通過(guò)將力分配到支架更多的區(qū)域，從而基本上減少了作用于支架一定區(qū)域的力。在此所述的支架和支架遞送設(shè)備實(shí)際上僅僅只是用作說(shuō)明的，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定所揭示的設(shè)計(jì)圖樣可以用于任何支架和支架遞送設(shè)備。
附圖35和36描述了本發(fā)明所述的一種示例性的自擴(kuò)支架遞送設(shè)備5010。設(shè)備5010包括內(nèi)和外的共軸管。內(nèi)管被稱為軸5012，外管被稱為鞘5014。自擴(kuò)支架7000位于5014鞘的里面，其中支架7000通過(guò)摩擦與鞘5014相互接觸同時(shí)軸5012同軸排列在支架7000的腔體中。
軸5012分別有近端5016和遠(yuǎn)端5018。軸5012的近端5016具有一個(gè)附著在那里的Luer準(zhǔn)繩套節(jié)5020。從附圖44可以清楚地看到，軸5012的近端5016優(yōu)選底部(ground)不銹鋼hypotube。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，hypotube是不銹鋼的并且其近端的外徑為0.042英寸，然后逐漸變細(xì)到遠(yuǎn)端外徑為0.036英寸。Hypotube的內(nèi)徑全長(zhǎng)都為0.032英寸。逐漸變細(xì)的外徑被用于逐漸改變hypotube全長(zhǎng)的硬度。Hypotube硬度的這種改變使得能構(gòu)得到在支架展開(kāi)的過(guò)程中需要的更堅(jiān)硬的近端或操作端。假如近端硬度不夠，在展開(kāi)力被傳送的同時(shí)，延伸到超過(guò)下述的Tuohy Borst閥的hypotube部分會(huì)彎曲。Hypotube的遠(yuǎn)端更柔韌是使得有在彎曲脈管中的更好的可跟蹤性。Hypotube的遠(yuǎn)端也需要是可彎曲的從而將下述的hypotube和卷曲部分之間的轉(zhuǎn)換降到最低。
如下更詳細(xì)的描述，軸5012具有主體部分5022，其中它的至少一個(gè)部分由柔韌的卷曲構(gòu)件5024制成，看上去非常象一個(gè)被壓縮的或關(guān)閉的螺旋彈簧。軸5012也包括一個(gè)遠(yuǎn)側(cè)部5026，位于主體部分5022遠(yuǎn)側(cè)，它優(yōu)選由高密度聚乙烯和尼龍共擠壓制成。5022和5026這兩部分通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法連在一起，例如，加熱融化，粘合連接，化學(xué)結(jié)合或機(jī)械附著。
如附圖37所示，軸5012的遠(yuǎn)側(cè)部5026具有一個(gè)附著在那的遠(yuǎn)側(cè)頂5028。遠(yuǎn)側(cè)頂5028可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種合適的材料制成，包括包括多層或單層結(jié)構(gòu)的聚酰胺，聚氨基甲酸酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。遠(yuǎn)側(cè)頂5028具有一個(gè)近端5030，它的直徑基本上與在那緊密相鄰的鞘5014的外徑相同。從它的遠(yuǎn)端5030到它的近端5032，遠(yuǎn)側(cè)頂5028逐漸變細(xì)到更小的直徑，其中遠(yuǎn)側(cè)頂5028的遠(yuǎn)端5032的直徑小于鞘5014的內(nèi)徑。
在引導(dǎo)到支架展開(kāi)位點(diǎn)的過(guò)程中，支架遞送設(shè)備5010滑過(guò)準(zhǔn)繩8000(如圖35所示)。在此所用的準(zhǔn)繩也指類似的指引設(shè)備，這些指引設(shè)備具有在此結(jié)合的遠(yuǎn)端保護(hù)設(shè)備。一種優(yōu)選的遠(yuǎn)端保護(hù)設(shè)備在PCT申請(qǐng)98/33443中公開(kāi)，它的國(guó)際申請(qǐng)日為1998年2月3日。如上所述，假如遠(yuǎn)側(cè)頂5028太堅(jiān)硬，它將壓倒準(zhǔn)繩路徑并且強(qiáng)迫準(zhǔn)繩8000靠在腔體壁上，而且在一些非常彎曲的設(shè)置中，支架遞送設(shè)備5010會(huì)脫出準(zhǔn)繩。壓倒準(zhǔn)強(qiáng)和強(qiáng)制將設(shè)備靠在腔體壁上會(huì)阻礙設(shè)備延伸到靶點(diǎn)部位，因?yàn)闇?zhǔn)繩將不再指揮這些設(shè)備。并且，由于設(shè)備是向前的而且被強(qiáng)制靠在腔體壁上，損傷的碎片能夠移出并且轉(zhuǎn)移到上游引起遠(yuǎn)端導(dǎo)管腔體并發(fā)癥。遠(yuǎn)側(cè)頂5028特意使用一種非常柔韌的前緣，以及逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檩^小柔韌的部分。遠(yuǎn)側(cè)頂5028可以是中空的，還可以由任何合適的材料制成，包括40D尼龍。它的柔韌性可以通過(guò)逐漸增加它的橫截面直徑厚度來(lái)改變，由此它的遠(yuǎn)端直徑最薄的，而近端直徑是最厚的。更確切地說(shuō)，橫截面直徑和遠(yuǎn)側(cè)頂5028的壁厚度隨著向近側(cè)方向的移動(dòng)而增加。這就使遠(yuǎn)側(cè)頂5028的遠(yuǎn)端5032具備了在壓倒準(zhǔn)繩的遠(yuǎn)側(cè)頂5028的更大直徑和更厚壁、更低柔韌性部分之前被準(zhǔn)繩定向的能力。如上所述，壓倒準(zhǔn)繩是當(dāng)設(shè)備由于其硬度而指導(dǎo)設(shè)的方向，而不是由準(zhǔn)繩指導(dǎo)方向。
準(zhǔn)繩腔體5034的直徑與緊抱著推薦尺寸的準(zhǔn)繩的直徑相匹配，因此在準(zhǔn)繩8000和遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的準(zhǔn)繩腔體5034之間存在微小的摩擦接觸。在遠(yuǎn)側(cè)頂5028的遠(yuǎn)側(cè)部5032和近側(cè)部5030之間，具有一個(gè)圓形截面5036。它可以幫助阻止鞘5014從遠(yuǎn)側(cè)頂5028的遠(yuǎn)側(cè)滑行，并能夠阻止因此而暴露鞘5014到導(dǎo)管的正方形邊緣，而這種暴露會(huì)引起損傷。這將改善設(shè)備的“可推進(jìn)能力”。當(dāng)遠(yuǎn)側(cè)頂5028遇到抵抗力時(shí)，它不允許鞘5014壓制它從而暴露了鞘5014的正方形切口邊緣。改為由鞘5014接觸遠(yuǎn)側(cè)頂5028的圓形截面5036并因此傳送作用于遠(yuǎn)側(cè)頂5028的力。遠(yuǎn)側(cè)頂5028也具有近端的錐形截面5038，在不提供能夠抓住或吊在支架支柱端上或腔內(nèi)徑中其它不規(guī)則物的銳利邊緣的情況下，它幫助指引遠(yuǎn)側(cè)頂5028穿過(guò)展開(kāi)的支架7000。
連接在軸5012遠(yuǎn)側(cè)部5026的是限制器5040，它與遠(yuǎn)側(cè)頂5028和支架7000相鄰。限制器5040可以由本領(lǐng)域公知的各種合適的材料制成，包括不銹鋼，甚至更優(yōu)選由高不透射線材料制成，例如鉑，金鉭或不透射線的聚合物。限制器5040可以通過(guò)任意合適的方法連接在軸5012上，包括機(jī)械或粘性結(jié)合，或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法。優(yōu)選地限制器5040的直徑要足夠大從而與載入的支架7000充分接觸同時(shí)不會(huì)與鞘5014發(fā)生摩擦。隨后要說(shuō)明的是，在展開(kāi)過(guò)程中，通過(guò)防止用于支架展開(kāi)的鞘5014退縮過(guò)程中支架7000在鞘5014中就近遷移，限制器5040有助于“推動(dòng)”支架7000或保持它的相對(duì)位置穩(wěn)定。不透射線的限制器5040也有助于導(dǎo)管內(nèi)展開(kāi)過(guò)程中，在靶點(diǎn)損傷區(qū)域中支架7000的定位，如下所述。
支架床5042被確定為軸5012上遠(yuǎn)側(cè)頂5028和限制器5040之間的一部分(附圖36)。支架床5042和支架7000是共軸的，因此包含支架床5042的軸5012的遠(yuǎn)側(cè)部5026位于支架7000的腔體之中。由于在軸5012和鞘5014之間存在空隙，因此支架床5042與支架7000存在最低限度的接觸。當(dāng)支架7000處于奧氏體相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，它通過(guò)在鞘5014中輻射方向的向外移動(dòng)試圖恢復(fù)到它的程序形狀。如隨后的詳細(xì)描述所述，鞘5014會(huì)抑制支架7000。在遠(yuǎn)端附著于軸5012上的載入的支架7000遠(yuǎn)端的是不透射線的標(biāo)記5044，它可以由鉑，銥涂覆的鉑，金鉭，不銹鋼，不透射線的聚合物或任何其它本領(lǐng)域公知的合適的材料制成。
如附圖36，37和44所示，軸5012的主體部分5022由柔韌的卷曲構(gòu)件5024制成，類似于閉合卷曲的或壓縮的彈簧。在支架7000展開(kāi)的過(guò)程中，從限制器5040到Luer準(zhǔn)繩套節(jié)5020之間的壓縮力的傳送對(duì)于展開(kāi)精確度來(lái)說(shuō)是非常重要的因素。軸5012的壓縮越大會(huì)導(dǎo)致展開(kāi)的精確度越小，因?yàn)楫?dāng)在熒光鏡顯像下對(duì)支架7000顯影時(shí)，并不考慮軸5012的壓縮。然而，壓縮越小的軸5012通常意味著柔韌性越小，它將降低設(shè)備5010定向穿過(guò)彎曲導(dǎo)管的能力。卷曲的部件既有柔韌性又可以抵抗壓縮。當(dāng)設(shè)備5010定向通過(guò)動(dòng)脈時(shí)，軸5012沒(méi)有壓縮因此卷曲的構(gòu)件5024隨遞送路徑自由彎曲。當(dāng)一個(gè)支架7000展開(kāi)時(shí)，壓力作用于鞘5014上，同時(shí)鞘5014在被囊化的支架7000上收縮。由于支架7000是自擴(kuò)的，它與鞘5014相互接觸并且力沿著支架7000轉(zhuǎn)移到軸5012的限制器5040上。這就導(dǎo)致軸5012處于壓縮力下。當(dāng)這些發(fā)生時(shí)，柔韌卷曲的構(gòu)件5024將壓力從一個(gè)線圈傳輸?shù)较乱粋€(gè)線圈，該卷曲構(gòu)件間沒(méi)有間隙。
柔韌的卷曲的構(gòu)件5024進(jìn)一步包括一個(gè)套罩5046，它適合套在柔韌卷曲的構(gòu)件5024上，從而在彎曲和加壓的模式下幫助抵抗卷曲構(gòu)件5024的皺曲。套罩5046是一種擠壓的聚合物管，它優(yōu)選是能夠輕微伸長(zhǎng)從而可以適應(yīng)柔韌卷曲的構(gòu)件5024的彎曲度的輕質(zhì)材料，但是不允許線圈彼此之間互相壓制。套罩5046可以由各種合適的材料制成，包括尼龍和高密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酰胺，聚四氟乙烯等等的共擠壓。這種擠壓也附著于限制器5040。柔韌卷曲的構(gòu)件5024可以由本領(lǐng)域公知的各種材料制成，包括不銹鋼，鎳鈦金屬互化物和剛性聚合物。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，柔韌卷曲的構(gòu)件5024由一種0.003英寸厚0.001英寸寬的不銹鋼帶絲制成。這種帶絲可以為圓形的或更優(yōu)選扁平的從而減小柔韌卷曲構(gòu)件5024的剖面。
鞘5014優(yōu)選是一種聚合物導(dǎo)管并有一個(gè)終結(jié)于鞘套節(jié)5050的近端5048(附圖35)。當(dāng)支架7000處于如附圖36所示的未展開(kāi)的位置時(shí)，鞘5014也具有一個(gè)遠(yuǎn)端5052，它終結(jié)于軸5012的遠(yuǎn)側(cè)頂5028的近端5030。鞘5014的遠(yuǎn)端5052包括一種不透射線的標(biāo)記帶5054，沿著它的外表面排列(附圖35)。如下所述，當(dāng)標(biāo)記帶5054接近于不透射線的限制器5040時(shí)，支架7000完全展開(kāi)，如此來(lái)指示醫(yī)師可從身體中安全移除遞送設(shè)備5010。
如附圖36詳細(xì)描述的，鞘5014的遠(yuǎn)端5052包括擴(kuò)大的區(qū)段5056。擴(kuò)大的區(qū)段5056的內(nèi)徑和外徑比具有比接近于于它的鞘5014的內(nèi)徑和外徑更大。擴(kuò)大的區(qū)段5056容納了預(yù)先載入的支架7000，限制器5040和支架床5042。外部的鞘5014向近端逐漸變細(xì)，在擴(kuò)展的區(qū)段5056的近端達(dá)到較小的直徑。這種設(shè)計(jì)圖樣完全記載在共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)09/243,750中，該專利的申請(qǐng)日為1999年2月3日，在此引入作為參考。減少接近于擴(kuò)大區(qū)段5056的鞘5014的外徑尺寸的特別的好處在于增加了遞送設(shè)備5010和引導(dǎo)管或鞘之間間隙，這里的遞送設(shè)備5010要穿過(guò)這種引導(dǎo)管或鞘。使用熒光鏡透視法，將遞送設(shè)備5010放置在引導(dǎo)管中，同時(shí)注射一種不透射線的溶液并使其穿過(guò)引導(dǎo)管或鞘，醫(yī)師將觀察到支架展開(kāi)之前和之后的導(dǎo)管中靶位點(diǎn)的圖像。由于通過(guò)逐漸變細(xì)或減少接近于大區(qū)段5056的鞘5014的外徑會(huì)使鞘5014和引導(dǎo)管之間的間隙增加，所以能夠獲得較高的注射率，從而導(dǎo)致醫(yī)師得到更好的靶位點(diǎn)圖像。不論在支架展開(kāi)之前還是之后，這種鞘5014的逐漸變細(xì)都會(huì)使不透射線流體注射率更高。
早期自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)遇到的問(wèn)題是支架嵌入鞘中，并在其中進(jìn)行排列。如附圖45所示，圖中描述了一種鞘結(jié)構(gòu)，它可以有效用于基本阻止支架變得嵌入鞘中，同時(shí)也提供了下面將詳細(xì)描述的其它好處。如圖所示，鞘5014包括一個(gè)混合結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)至少有兩層，優(yōu)選三層。外層5060可以由任何適合的生物相容的材料制成。優(yōu)選的，外層5060由便于鞘5014插入和去除的光滑材料制成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，外層5060包含一種聚合物材料例如尼龍。內(nèi)層5062也可以由任意適合的生物相容的材料制成。例如，內(nèi)層5062可以由各種聚合物制成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)層5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是光滑材料，它使支架遞送更容易，因此可以阻止對(duì)支架7000的損傷。內(nèi)層5062也可以用另一種材料涂覆從而增加它的光滑度從而更容易促進(jìn)支架展開(kāi)。各種合適的生物相容性材料均可使用。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案，使用了基于聚硅氧烷的涂層。重要地是，基于聚硅氧烷的涂層溶液可以注射穿過(guò)設(shè)備并可以在室溫下進(jìn)行熟化。所使用的基于聚硅氧烷的涂層的數(shù)量應(yīng)該降到最低從而阻止涂層遷移到支架7000。外層5060和內(nèi)層5062之間的夾心結(jié)構(gòu)是絲增力層(wire reinforcement layer)5064。絲增力層5064可以是各種構(gòu)型。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，絲增力層5064包含簡(jiǎn)單的紡織不足和過(guò)量或編織模式。形成絲增力層5064的絲可以包含任何適合的材料和任何適合的橫截面形狀。在圖解中的示例性的實(shí)施方案中，形成絲增力層5064的絲包含不銹鋼并且具有一種基本呈圓形的橫截面。如下面的詳細(xì)描述，為了達(dá)到預(yù)期的目的，這種絲的直徑應(yīng)為0.002英寸。
包含鞘5014的這三層5060，5062和5064共同促進(jìn)支架展開(kāi)。外層5060促進(jìn)整個(gè)設(shè)備5010的插入和去除。內(nèi)層5062和絲增力層5064用于阻止支架7000嵌入到鞘5014中。自擴(kuò)支架如本發(fā)明的支架7000傾向于擴(kuò)展到指定溫度下它們的程序設(shè)定的直徑。由于支架試圖展開(kāi)，因此它放射狀的向外施加定向力并且可以嵌入到鞘5014中從而遏制它的展開(kāi)。相應(yīng)地，絲增力層5064提供了作用于內(nèi)層5062的放射狀的或環(huán)向力，因此形成了對(duì)于鞘中的支架7000的放射狀的向外定向力的充分抵抗。如上所述，內(nèi)層5062提供了一種較低的表面摩擦系數(shù)從而減少需要用于展開(kāi)支架7000的力(一般范圍從約5到8磅)。絲增力層5064也提供了對(duì)鞘5014的拉力。換句話說(shuō)，絲增力層5064增強(qiáng)了鞘5014的可推進(jìn)能力，即，將醫(yī)師在鞘5014上最接近位置施加的力傳送到遠(yuǎn)側(cè)頂5028的能力，它對(duì)穿過(guò)維管結(jié)構(gòu)中緊密狹窄的損害起導(dǎo)向作用。絲增力層5064還增強(qiáng)了鞘5014對(duì)于支架展開(kāi)的鞘收縮過(guò)程中的拉伸負(fù)荷而引起的伸展和頸縮現(xiàn)象的抵抗力。
鞘5014可以沿其全長(zhǎng)或僅僅在部分區(qū)段包含全部三層，例如，沿全長(zhǎng)的支架7000。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鞘5014沿其全長(zhǎng)包含所有的三層。
現(xiàn)有技術(shù)中的自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)不使用絲增力層。因?yàn)榕c氣囊可擴(kuò)張的冠狀支架相比，一般的自擴(kuò)支架的尺寸相對(duì)較大，因此遞送設(shè)備的直徑或外形不得不也非常大。然而，使遞送設(shè)備盡可能的小總是有好處的。人們都期望設(shè)備能夠進(jìn)入更小的導(dǎo)管中并且對(duì)患者造成的創(chuàng)傷更小。然而，如上所述，支架遞送設(shè)備中的薄的增力層的優(yōu)點(diǎn)勝過(guò)了由于外形微小的增加帶來(lái)的缺點(diǎn)。
為了使絲增力層對(duì)于設(shè)備5010外形的影響最小化，絲增力層5064的結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步改進(jìn)。例如，這可以通過(guò)許多方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括改變交錯(cuò)編織的間距，改變絲的形狀，改變絲的直徑和/或改變所使用的絲的數(shù)量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備絲增力層所使用的絲包括一種附圖46所示的基本上為矩形橫截面的絲。在應(yīng)用一種基本上為矩形橫截面的絲時(shí)，可在顯著減小遞送設(shè)備的外形的情況下維持該增力層5064的強(qiáng)度特征。在該優(yōu)選實(shí)施方案中，矩形橫截面的絲的寬度為0.003英寸，其高度為0.001英寸。相應(yīng)地，用類似附圖45的方法編織這種絲，會(huì)導(dǎo)致絲增力層5064的厚度減少百分之五十，同時(shí)保持著和0.002的圓形絲相同的優(yōu)良特性。扁平的絲可以含有任何適合的材料，優(yōu)選含有不銹鋼。
在另一個(gè)可替代的示例性實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)的鞘可以包含一個(gè)內(nèi)層或其內(nèi)表面的涂層，該涂層基本阻止了支架嵌入其中同時(shí)增加表面的光滑度。這種內(nèi)層或涂層可以用在附圖45和46所示的鞘中或作為可選擇的方法用于降低支架的展開(kāi)力。如下面更詳細(xì)的描述，若使用薄的涂層，遞送系統(tǒng)的整個(gè)外形將受到最低限度的影響。除增加鞘的強(qiáng)度并使其更光滑之外，涂層要具有極度的生物相容是非常重要的，因?yàn)樗c血液接觸，雖然只是暫時(shí)的。
在示例性的實(shí)施方案中，重要的是，堅(jiān)硬和光滑的涂層被用于或附著在自擴(kuò)遞送系統(tǒng)的鞘的內(nèi)表面。該涂層表現(xiàn)出許多優(yōu)點(diǎn)超過(guò)了目前所使用的自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)。例如，該涂層擁有堅(jiān)硬的表面，支架向該表面施加放射狀的向外的定向力。如上所述，當(dāng)載入到遞送系統(tǒng)時(shí)，自擴(kuò)支架具有一個(gè)持久的向外的擴(kuò)張力。這種持久的相對(duì)高的放射狀的向外的定向力能夠迫使包含遞送系統(tǒng)鞘的聚合物材料發(fā)生潛移并且允許支架嵌入聚合物表面。由于開(kāi)發(fā)了帶有更大直徑的支架以及隨后更高的放射狀向外的定向力的支架平臺(tái)，因此這種現(xiàn)象的發(fā)生會(huì)增加。結(jié)果，這種嵌入會(huì)增加支架展開(kāi)所需要的力，因?yàn)樗鼤?huì)引起遞送系統(tǒng)中支架移動(dòng)的機(jī)械阻力，進(jìn)而阻止精確展開(kāi)并引起支架的潛在性損傷。此外，該涂層是光滑的，即其具有低摩擦系數(shù)。如上所述，一種光滑涂層，進(jìn)一步減少支架展開(kāi)所需要的力，因此使支架更容易被醫(yī)師遞送和展開(kāi)。這對(duì)于更新的更大直徑的支架圖樣和/或藥物/聚合物涂覆的支架圖樣來(lái)說(shuō)是非常重要的該支架圖樣具有增加的放射狀的力、增加的外形或增加的總直徑。光滑涂層特別有利于將藥物/聚合物涂覆到支架上。相應(yīng)地，此涂層能夠阻止支架在展開(kāi)之前嵌入遞送系統(tǒng)的鞘中并且可以減少鞘和支架之間的摩擦，這兩者都將減少展開(kāi)力。
各種藥物，藥劑或化合物可以由醫(yī)療設(shè)備如支架局部遞送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通過(guò)支架遞送來(lái)減少再狹窄，發(fā)炎和凝固。各種將藥物，藥劑或化合物固定在支架上的技術(shù)是公知的；然而，在遞送和定位過(guò)程中將藥物，藥劑或化合物保持在支架上是操作或治療成功的關(guān)鍵。例如，在支架遞送的過(guò)程中除去藥物，藥劑或化合物能夠潛在地引起設(shè)備故障。對(duì)于自擴(kuò)支架來(lái)說(shuō)，約束鞘的收縮可能引起藥物，藥劑或化合物從支架擦除。因此，防止這種潛在問(wèn)題對(duì)于使用成功的治療學(xué)醫(yī)療設(shè)備是重要的，例如支架。
依照本發(fā)明示例性的實(shí)施方案，附圖47描述了支架遞送系統(tǒng)的軸和改良鞘的部分橫截面視圖。如圖所示，涂層或材料層5070附著或以別的方式附著在鞘5014的內(nèi)部圓周上。如上所述，此涂層或材料層5070包含堅(jiān)硬和光滑的物質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，此涂層5070包含熱解碳。熱解碳是一種公知的物質(zhì)，可用于各種可植入的醫(yī)療假體中，且由于它結(jié)合了高強(qiáng)度和很好的組織和血液相容性，因此它最普遍的用在心臟瓣膜中。
熱解碳在可植入醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域的用途是由于它獨(dú)一無(wú)二的物理和化學(xué)特性結(jié)合的結(jié)果，包括化學(xué)惰性，各向同性，重量小，緊密性和彈性。熱解碳屬于特殊的湍層碳家族，它們的結(jié)構(gòu)與石墨相似。在石墨中，碳原子以平面六邊形陣列共價(jià)結(jié)合，這種陣列以相對(duì)較弱的層間結(jié)合堆積成層。在湍層碳中，層疊的順序是混亂的并且在每層內(nèi)都存在變形。這些層內(nèi)的結(jié)構(gòu)變形是形成熱解碳優(yōu)良的延展性和耐久性的原因。重要的是，熱解碳的顯微結(jié)構(gòu)使材料更加耐久，堅(jiān)固和耐磨。此外，熱解碳是高度抗血栓的并且具有固有的對(duì)血液和軟組織的細(xì)胞生物相容性。
如附圖36和37所示，熱解碳層5070沿鞘5014的全長(zhǎng)放置或僅僅放置在接近支架床5042的地方。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，熱解碳層5070附著在支架床5042區(qū)域中的鞘5014上。熱解碳層5070可以利用許多公知的技術(shù)放置或附著在內(nèi)部圓固上，這些技術(shù)適合或適用于包含鞘5014的聚合物材料。選擇熱解碳層5070的厚度以便阻止或基本減少支架嵌入鞘5014的可能性，但是并不減少鞘5014的彈性或增加自擴(kuò)支架遞送系統(tǒng)的外形。如上所述，鞘既有彈性又具備在體內(nèi)穿過(guò)彎曲路徑中的可推進(jìn)能力是重要的。此外，還希望減少經(jīng)皮遞送設(shè)備的外形。
如上所述，熱解碳表面被公認(rèn)具有生物相容性，特別是在血液接觸應(yīng)用方面。然而，這僅僅只是應(yīng)用支架遞送較小的好處，因?yàn)闊峤馓紝?070在鞘5014中的位置僅僅最低限度的暴露于血液并且僅僅在體內(nèi)持續(xù)足于遞送支架的時(shí)間。
熱解碳層5070可以按照上述的許多方法附著在鞘的腔體上。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，熱解碳層5070可以直接附著于鞘5014的腔體。在另一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，熱解碳層5070可以通過(guò)首先將其涂覆到各種基底物上的方法間接施用于鞘5014的內(nèi)腔中，也可以利用許多公知的技術(shù)來(lái)完成。不管熱解碳層5070是直接放置在鞘5014上還是首先涂覆在基底物上，都可以利用許多公知的技術(shù)，例如，化學(xué)蒸汽沉積。在化學(xué)蒸汽沉積中，碳材料從氣態(tài)碳?xì)浠衔锍练e在合適的基底物上，例如碳材料，金屬，陶瓷以及其它材料，溫度范圍從約1000K到約2500K。在這些溫度下，人們可以理解可能利用基底物的需要?？梢允褂萌魏魏线m的生物相容性的，耐用的和柔韌的基底物，然后利用公知的技術(shù)附著在鞘5014的腔體上，如粘合技術(shù)。如上所述，外形和彈性是很重要的圖樣特性；因此，基底材料的類型選擇和/或它的厚度必須仔細(xì)考慮。值得提到的是，大范圍的顯微結(jié)構(gòu)，例如各向同性的，薄層狀的(lamellor)，有基底物核的和各種剩余氫的內(nèi)容物可以出現(xiàn)在熱解碳中，這要依賴于沉積條件，包括溫度，類型，濃度和源氣體的流速以及下面的基底物的表面積。
其它的可用于將熱解碳層5070直接附著在鞘5014或基底物上的技術(shù)包括脈沖激光消融沉積，射頻等離子體修飾，物理蒸汽沉積以及其它公知的技術(shù)。除熱解碳之外，其它的有利地可以提供相似特性的材料包括類金剛石碳涂層，類硅烷/硅玻璃表面和薄陶瓷涂層，如鋁，羥基磷灰石和二氧化鈦。
在一個(gè)可替代的示例性的實(shí)施方案中，依照上面的簡(jiǎn)要描述，使用的熱解碳涂層應(yīng)具備可控制的有限的孔隙度。這種受控的有限的孔隙度帶來(lái)兩種不同的好處。首先，孔隙度可用于減少支架與熱解碳涂層5070的接觸面積，因此減少支架和鞘5014內(nèi)腔之間的摩擦。第二，光滑材料如生物相容的油脂，蠟和粉末能夠注入或浸漬在涂層多孔的表面中，從而提供一種光滑材料的容器進(jìn)一步減少摩擦系數(shù)。
附圖35和36顯示支架7000處于完全未展開(kāi)的狀態(tài)。當(dāng)設(shè)備5010插入到維管結(jié)構(gòu)中并且它的遠(yuǎn)端引入到靶位點(diǎn)時(shí)，支架就處于這種狀態(tài)。支架7000沿支架床5042排列并且處在鞘5014的遠(yuǎn)端5052上。軸5012的遠(yuǎn)側(cè)頂5028遠(yuǎn)離鞘5014的遠(yuǎn)端5052。支架7000處于壓縮狀態(tài)并且與鞘5014的內(nèi)表面存在摩擦接觸。
當(dāng)插入患者體內(nèi)時(shí)，鞘5014和軸5012通過(guò)Tuohy Borst閥5058將它們的近端鎖在一起。這就阻止了在軸5012和鞘5014之間的任何滑動(dòng)，該滑動(dòng)能夠?qū)е轮Ъ?000過(guò)早或部分展開(kāi)。當(dāng)支架100到達(dá)它的靶位點(diǎn)并準(zhǔn)備展開(kāi)時(shí)，Tuohy Borst閥5058打開(kāi)使鞘5014和軸5012不再鎖在一起。
附圖39-43中最好地描述了遞送設(shè)備5010展開(kāi)支架7000的方法。在附圖39中，遞送設(shè)備5010已經(jīng)插入到導(dǎo)管9000中以便使支架床5042位于患病的靶位點(diǎn)上。一旦醫(yī)師確定軸5012上指示支架7000末端的不透射線的標(biāo)記帶5054和限制器5040被充分放置到患病靶位點(diǎn)，醫(yī)師就會(huì)開(kāi)啟Tuohy Borst閥5058。然后，醫(yī)師將抓住軸5012上的Luer準(zhǔn)繩套節(jié)5020以便將軸5012維持在固定位置。之后，醫(yī)師經(jīng)抓住在近處連接在鞘5014上的Tuohy Borst閥5058，并使其相對(duì)接近軸5012滑動(dòng)，如附圖40和41所示。限制器5040阻止支架7000隨鞘5014滑回來(lái)，以至于當(dāng)鞘5014移動(dòng)回來(lái)的時(shí)候，支架7000有效地“被推擠”出鞘5014的遠(yuǎn)端5052，或被固定在與靶位點(diǎn)相關(guān)的位置。支架7000應(yīng)該在近側(cè)方向的遠(yuǎn)端展開(kāi)從而將患病導(dǎo)管9000形成栓塞的可能性降到最低。如附圖42所示，當(dāng)鞘5014上的不透射線的帶5040接近不透射線的限制器5040時(shí)，支架展開(kāi)完成?，F(xiàn)在，設(shè)備5010能夠從支架7000中退出并且離開(kāi)患者。
附圖36和43顯示了支架7000優(yōu)選的實(shí)施方案，它可以用于本發(fā)明的連接。在附圖36中，支架7000處于其展開(kāi)前的未擴(kuò)張的壓縮狀態(tài)。支架7000優(yōu)選由超彈性合金如鎳鈦金屬互化物制成。最優(yōu)選的支架7000由含有約50.5％的鎳(在此使用的百分率為原子百分率)到約60％的鎳的合金制成，最有選約為55％的鎳，剩余的為合金鈦。優(yōu)選的支架7000在體溫下具有超彈性，并且優(yōu)選在從約21攝氏度到約37攝氏度的范圍內(nèi)，具有一種Af。如上所述，支架的超彈性設(shè)計(jì)使其擠壓后可恢復(fù)，它可以作為支架或框架用于具有不同應(yīng)用的各種血管設(shè)備中。
支架7000是一種具有前后開(kāi)口端的管狀構(gòu)件，一根縱向軸延伸到開(kāi)口端之間。管狀構(gòu)件具有第一較小直徑，如圖30，用于插入到患者體內(nèi)并穿過(guò)導(dǎo)管，和第二較大直徑，用于展開(kāi)進(jìn)入導(dǎo)管靶點(diǎn)區(qū)域。管狀構(gòu)件由大量延伸到前后端之間的相鄰箍7002構(gòu)成。這些箍7002包括大量縱向支柱7004和大量與相鄰的支柱相連接的環(huán)7006，其中為了基本上形成S或Z形，相鄰的支柱反向連接。支架7000進(jìn)一步包含大量彎曲的橋7008，它們與鄰近的箍7002相連。橋7008與鄰近的支柱在橋與環(huán)的接點(diǎn)上連接在一起，此接點(diǎn)偏移了環(huán)的中心。
上述的幾何形狀有助于更好的分配穿過(guò)支架的張力，阻止當(dāng)支架彎曲時(shí)金屬與金屬的接觸，并且將部件，支柱，環(huán)和橋之間的開(kāi)口尺寸減到最小。當(dāng)確定支架的操作性質(zhì)和疲勞壽命時(shí)，支柱，環(huán)和橋的數(shù)量和性質(zhì)是非常重要的因素。優(yōu)選每一個(gè)箍具有24到36個(gè)或更多的支柱。優(yōu)選的支架具有大于200的每箍支柱數(shù)與支柱長(zhǎng)度(以英寸計(jì)算)的比例。此支柱的長(zhǎng)度是在它平行于支架縱軸的壓縮狀態(tài)下測(cè)定的。
為了將部件經(jīng)歷的最大張力減到最小，該支架采用如下幾何結(jié)構(gòu)，它可以將張力分配到支架上與其它部分相比對(duì)故障不敏感的區(qū)域。例如，相連的環(huán)的內(nèi)半徑是支架的一個(gè)易損區(qū)域。相連的環(huán)經(jīng)受了所有支架部件最大的變形。環(huán)的內(nèi)半徑通常是具有支架上最高張力水平的區(qū)域。這個(gè)區(qū)域也是很關(guān)鍵的因?yàn)樗ǔＪ侵Ъ苌献钚〉陌霃?。?yīng)力集中通常可以通過(guò)保持可能的最大半徑從而控制將其減到最小。類似的，我們也希望將橋上以及橋與環(huán)接點(diǎn)上的局部應(yīng)力集中減到最小。完成此任務(wù)的一個(gè)方法是利用可能的最大半徑同時(shí)保持部件的寬度，它要與應(yīng)用的力一致。另外的方法就是將支架的最大開(kāi)放區(qū)域減到最小。有效地應(yīng)用最初的導(dǎo)管可以增加支架的強(qiáng)度及其捕獲栓塞材料的能力，支架就是從這些導(dǎo)管上被截?cái)嗟摹?br> 如上所述，在支架展開(kāi)的過(guò)程中，涂覆了聚合物和藥物，藥劑和/或化合物的組合的支架可以潛在地增加作用于支架上的力。這種力的增加可以反過(guò)來(lái)破壞支架。例如，如上所述，在展開(kāi)過(guò)程中，支架被迫靠在限制器上從而克服使外部鞘向后滑動(dòng)的力。應(yīng)用更長(zhǎng)的支架，例如大于200mm，在鞘收縮的過(guò)程中，作用于支架末端的力可能過(guò)度并且能夠潛在地引起對(duì)支架末端或?qū)τ谥Ъ芷渌课坏膿p害。相應(yīng)地，一種將力分配到支架更大區(qū)域的支架遞送設(shè)備是非常有益的。
附圖48顯示了一種支架遞送設(shè)備部分改良的5012。在這個(gè)示例性的實(shí)施方案中，軸5012包含許多凸起的部分5200。這些凸起部分5200可以包括各種合適的尺寸和幾何形狀并可以通過(guò)任何合適的方法成形。凸起部分5200可以包含任何合適的材料，包括形成軸5012的材料。凸起部分5200的數(shù)量也可以變化。重要的是，凸起部分5200可以占據(jù)支架7000零件之間的開(kāi)放空隙。所有的空隙可以被填滿或選擇空隙填滿。換句話說(shuō)，凸起部分5200的形狀和數(shù)量?jī)?yōu)選由支架的圖樣來(lái)決定。在圖解的實(shí)施方案中，凸起部分或突出部分5200被安排占據(jù)了相鄰箍7002上的相鄰環(huán)7006之間和橋7008之間形成的空隙。
凸起部分5200可以通過(guò)任何合適的方法成形。例如，可以利用加熱的蛤殼模子或?qū)﹂_(kāi)式鐵心加熱的模具的方法來(lái)制備凸起部分5200。兩種方法都使得能低成本大量生產(chǎn)含有突出部分的內(nèi)軸。
凸起部分5200的尺寸，形狀和模式可以進(jìn)行修改以適合任何支架圖樣。每一個(gè)凸起部分5200的高度優(yōu)選足夠大從而抵補(bǔ)存在于內(nèi)軸5012和外鞘5014之間的微小的間隙。軸5012上的凸起部分或突出部分5200的高度，H，應(yīng)該優(yōu)選至少大于軸5012的外徑，IM(r)，和鞘5014的內(nèi)徑，OM(r)，的半徑差，再減去設(shè)備或支架7000的壁厚，WT。下面給出了表示這種關(guān)系的方程式，H＞(OM(r)-IM(r))-WT.
例如，假如軸5012的外徑為0.08英寸，鞘5014的內(nèi)徑為0.1英寸，支架7000的壁厚為0.008英寸，那么凸起部分或突出部分5200的高度就是H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或H＞0.002英寸值得提到的是凸起部分5200的高度優(yōu)選應(yīng)該小于鞘半徑和軸半徑的差，除非突出部分5200是可壓縮的。
盡管每一個(gè)凸起部分5200都很小，但是凸起部分5200的數(shù)量卻可能很大并且每一個(gè)凸起部分5200都對(duì)支架7002的不同部位施加了少量的力，從而分配力去展開(kāi)支架7000并且阻止對(duì)支架7000的損害，特別是在它的近端。在支架7000載入遞送系統(tǒng)的過(guò)程中，這種凸起部分5200也對(duì)支架7000起保護(hù)作用。重要的是，展開(kāi)過(guò)程中作用于支架7000上的相同的力也作用在載入過(guò)程中的支架7000上。支架的縱向柔韌性需要盡可能少的力作用在支架上，因?yàn)樗会尫呕蛘归_(kāi)從而確?？芍貜?fù)的縮短和精確定位。重要的是，在展開(kāi)過(guò)程中優(yōu)選支架7000的縱向移動(dòng)被消除或基本減少，從而消除或基本減少支架的壓縮。若沒(méi)有凸起部分5200，當(dāng)支架正在被展開(kāi)的時(shí)候，壓力將壓縮遞送系統(tǒng)和支架7000。這種壓縮能量將在展開(kāi)時(shí)被釋放，從而減少了支架7000精確定位的機(jī)會(huì)并促成支架“跳動(dòng)”的可能性。如果有凸起部分5200，那么支架7000就幾乎不可能移動(dòng)，因此消除或基本減少壓縮。
在可替代的示例性的實(shí)施方案中，一旦支架被放置在遞送設(shè)備的軸上，支架就可能被加熱并且外部被加壓從而在遞送系統(tǒng)的內(nèi)軸里留下鏡樣的印痕。這種印痕提供了一個(gè)三維空間，它允許支架在鞘收縮的時(shí)候保持自己的位置。這個(gè)三維的印痕可以利用單獨(dú)加熱，單獨(dú)加壓或利用分離設(shè)備制成。
上述的任何醫(yī)療設(shè)備可用于局部遞送藥物，藥劑和/或化合物到其它的部位，而不僅僅是圍繞設(shè)備本身。為了避免潛在的與全身性藥物遞送有關(guān)的并發(fā)癥，本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備可用于遞送治療劑到鄰近醫(yī)療設(shè)備的部位。例如，用雷帕霉素涂覆支架可以將雷帕霉素傳送到支架周圍的組織以及支架上游和下游的區(qū)域。組織穿透力的程度依賴于多種因素，包括藥物，藥劑或化合物，藥物的濃度和藥劑的釋放速度。同樣也適用于被涂覆的吻合器。
上述藥物，藥劑和/或化合物或載體組合物可以通過(guò)多種方法制得。例如，它們可以利用添加成分或組分制成，包括各種賦形劑和/或制劑成分從而影響可制造性，涂覆完整性，可滅菌性，藥物穩(wěn)定性和藥物釋放率。在本發(fā)明示例性的實(shí)施方案中，賦形劑和/或制劑成分可加入從而獲得快速釋放和持續(xù)釋放的藥物洗脫圖。這種賦形劑可以包括鹽和/或無(wú)機(jī)化合物如酸/堿或緩沖液成分，抗氧化劑，表面活性劑，多肽，糖類包括蔗糖，葡萄糖或右旋糖，螯合劑如EDTA，谷胱甘肽或其它賦形劑或藥劑。
值得提到的是，任何上述的醫(yī)療設(shè)備可以被涂層涂覆，這些涂層中含有藥物，藥劑或化合物或僅僅只是不含藥物，藥劑或化合物的涂層。此外，整個(gè)醫(yī)療設(shè)備可以被涂覆或僅有部分設(shè)備被涂覆。該涂層可以是均勻的或不均勻的。該涂層可以是不連續(xù)的。
如上所述，許多藥物，藥劑和/化合物可以通過(guò)許多醫(yī)療設(shè)備局部遞送。例如支架和吻合器可以與含有藥物，藥劑和/或化合物的涂層結(jié)合從而治療各種疾病狀態(tài)和上文詳述的身體反應(yīng)。其它涂覆了或以其它方式結(jié)合治療劑量藥物，藥劑和/或化合物的設(shè)備包括如上概述的支架移植物，和利用支架移植物的設(shè)備，如用于治療腹主動(dòng)脈瘤以及其它動(dòng)脈瘤如胸主動(dòng)脈瘤的設(shè)備。
如名字所暗示的，支架移植物包含一種支架和連接在那里的移植物材料。附圖24顯示了一種示例性的支架移植物800。支架移植物800可以包含如隨后詳細(xì)描述的任何類型的支架和任何類型的移植物材料。在圖示的示例性的實(shí)施方案中，該支架802是一種自擴(kuò)設(shè)備。一般的自擴(kuò)支架包含一種可張開(kāi)的網(wǎng)格或互連支柱的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種網(wǎng)格是從材料的整個(gè)導(dǎo)管制成的，例如激光切割。
依照本發(fā)明，支架可以是各種不同的配置。例如，支架可以配置形成重復(fù)幾何形狀的支柱等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于認(rèn)識(shí)到支架可以配置或適合包含某些特征和/或執(zhí)行某些功能，并且可替代的設(shè)計(jì)可用于促進(jìn)這些特征或功能。
在附圖24顯示的本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，支架802的基質(zhì)或支柱可以被配置到至少兩個(gè)箍804中，每一個(gè)箍804包含許多形成菱形的支柱806，具有約9個(gè)菱形。支架802可以進(jìn)一步包含用于相互連接相鄰的箍的鋸齒形環(huán)808。鋸齒形環(huán)808由許多交替的支柱810構(gòu)成，其中每一個(gè)環(huán)具有54個(gè)支柱。
支架802的內(nèi)或外表面被一種移植物材料涂覆或支持該材料。移植物材料812可以由任意量的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的材料制成，包括編織的或其它構(gòu)型的聚酯，滌綸，特氟隆，聚氨基甲酸酯，多孔聚氨基甲酸酯，聚硅氧烷，聚乙烯，對(duì)苯二酸酯，展開(kāi)的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的混合物。
移植物材料812可不同地配置，優(yōu)選以獲得預(yù)定的機(jī)械性能。例如，移植物材料可包括單個(gè)或多個(gè)編織和/或褶狀圖案，或者可打褶或不打褶。例如，移植物材料可被配置為平面織物、經(jīng)緞織物，包括經(jīng)向褶、間斷褶、環(huán)狀或螺旋狀褶、徑向定位褶或它們的組合?？蛇x地，移植物材料可被編結(jié)或編織。在其中移植物材料打褶的發(fā)明實(shí)施方案中，褶可以連續(xù)或不連續(xù)。而且，褶可以經(jīng)向地、周向地或二者組合地進(jìn)行定位。
如圖24所示，移植物材料812可包括多個(gè)經(jīng)向褶814，其沿著移植物材料的表面延伸，且通常平行于支架-移植物800的縱軸。褶814使得支架-移植物800可以繞其中心進(jìn)行萎陷，就像當(dāng)其輸入患者體內(nèi)時(shí)那樣。這提供了一個(gè)較低外形的遞送系統(tǒng)，并由此提供了受控且一致的展開(kāi)?？梢韵嘈牛藰?gòu)型將皺紋及其它的幾何不規(guī)則度減為最少。在后續(xù)擴(kuò)張后，支架-移植物800恢復(fù)其自然的圓柱體形狀，且褶814均勻并對(duì)稱地打開(kāi)。
另外，褶814有助于支架-移植物800的制造，因?yàn)樗鼈冎甘境銎叫杏诳v軸的方向，從而使得可以沿著這些線進(jìn)行支架與移植物的附著，并因此防止了附著之后移植物相對(duì)于支架的意外扭轉(zhuǎn)?？赡苓€需要減小將支架一移植物800推出遞送系統(tǒng)所需的動(dòng)力，因?yàn)閮H支架的打褶邊緣與遞送系統(tǒng)內(nèi)表面之間產(chǎn)生摩擦接觸。褶814的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是血液趨向于在褶814的槽內(nèi)總體上均勻地凝結(jié)，這不利于在移植物表面上形成不對(duì)稱的或大的凝塊，從而減少了栓塞危險(xiǎn)。
如圖24所示，移植物材料812也可包括一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選多個(gè)徑向定位的褶間斷816。該褶間斷816一般為基本上環(huán)狀，且垂直于縱軸定位。褶間斷816使移植物和支架在選定點(diǎn)處更好地彎曲。這一設(shè)計(jì)為移植物材料提供了良好的彎曲能力和提高的耐扭結(jié)性。
前述移植物材料可以是編織、編結(jié)或紡織的，而且可以是經(jīng)線編織或緯線編結(jié)的。如果該材料是經(jīng)線編結(jié)的，則具有絲絨狀或毛巾狀表面；該表面據(jù)信能夠加速血凝塊的形成，從而促進(jìn)支架-移植物或支架-移植物元件整合入周圍的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中。
移植物材料可附著到一個(gè)支架、或另一個(gè)移植物材料上，這可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多結(jié)構(gòu)或方法進(jìn)行，包括粘合劑如聚氨基甲酸酯膠；聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、滌綸或任何其它適當(dāng)材料的多種常規(guī)縫合線；超聲波焊接；機(jī)械干涉配合；和吻合器等。
支架802和/或移植物材料812上可涂覆任何上述藥物、藥劑和/或化合物。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可利用上述任何材料或方法將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一部分上。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一個(gè)部分上，而將肝素或其它抗血栓劑附著在支架802的至少一個(gè)部分上。在該構(gòu)型下，涂覆了雷帕霉素的移植物材料812可用于最小化或基本上消除平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖，而涂覆有肝素的支架可顯著減少血栓形成的可能性。
所用的特定聚合物取決于其所要附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物也影響聚合物選擇。如上所述，可用上述聚合物和方法將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一個(gè)部分上。在另一個(gè)可選示例性實(shí)施方案中，可利用多種已知技術(shù)而將雷帕霉素或任何其它藥物、藥劑和/或化合物直接浸漬入移植物材料812中。
在另一個(gè)可選示例性實(shí)施方案中，可以由兩個(gè)支架和夾在它們中間的移植物材料形成支架-移植物。圖25是由內(nèi)支架902、外支架904和夾在它們中間的移植物材料906所形成的支架-移植物900的簡(jiǎn)略圖。支架902、904和移植物材料906可由上述相同的材料形成。如前所述，內(nèi)支架902可涂覆抗血栓或抗凝劑如肝素，而外支架904可涂覆抗增殖劑如雷帕霉素?？蛇x地，移植物材料906可涂覆任何上述藥物、藥劑和/或化合物，以及它們的混合物，或者，全部三個(gè)元件都可涂覆相同或不同的藥物、藥劑和/或化合物。
在另一個(gè)可選的示例性實(shí)施方案中，支架-移植物的設(shè)計(jì)可以進(jìn)行修改以包括一個(gè)移植物封套。如圖26所示，移植物材料906可繞外支架904折疊，形成封套908。在這一示例性實(shí)施方案中，封套908可裝有包括雷帕霉素和肝素在內(nèi)的各種藥物、藥劑和/或化合物?？赏ㄟ^(guò)上述方法和材料或其它方法而將藥物、藥劑和/或化合物附著在封套908上。例如，藥物、藥劑和/或化合物可捕集在封套908中，其中移植物材料906充當(dāng)擴(kuò)散的屏障層，藥物、藥劑和/或化合物通過(guò)該擴(kuò)散屏障層進(jìn)行洗脫。所選的特定材料及其物理性質(zhì)將決定洗脫速率?？蛇x地，可在形成封套908的移植物材料906上涂覆一種或多種聚合物，以控制上述的洗脫速率。
支架-移植物可用于治療動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈瘤是動(dòng)脈壁的一層或多層的異常擴(kuò)張，通常由全身性膠原的合成缺陷或結(jié)構(gòu)缺陷引起。腹主動(dòng)脈瘤是位于主動(dòng)脈腹部部分的動(dòng)脈瘤，其通常位于兩個(gè)髂動(dòng)脈之一或二者內(nèi)或在其附近，或位于腎動(dòng)脈附近。動(dòng)脈瘤常出現(xiàn)在患病主動(dòng)脈的腎下(infrarenal)部分，例如在腎的下方。胸主動(dòng)脈瘤是位于主動(dòng)脈胸部部分的動(dòng)脈瘤。如果留置而不加以治療，則動(dòng)脈瘤將破裂，通常導(dǎo)致快而致命的出血。
動(dòng)脈瘤可根據(jù)它們的位置和簇中動(dòng)脈瘤的數(shù)量而進(jìn)行分類或分型。一般地，腹主動(dòng)脈瘤可分為五類。類型I的動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈之間的單個(gè)擴(kuò)張；一般地，在類型I的動(dòng)脈瘤中，腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間、以及動(dòng)脈瘤和髂動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈是健康的。
類型IIA的動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈之間的單個(gè)擴(kuò)張。在類型IIA的動(dòng)脈瘤中，腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間的主動(dòng)脈是健康的，而動(dòng)脈瘤和髂動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈不健康。換言之，擴(kuò)張延伸至主動(dòng)脈的分支點(diǎn)處。類型IIB的動(dòng)脈瘤包括三種擴(kuò)張。一種擴(kuò)張位于腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈之間。如同類型IIA的動(dòng)脈瘤一樣，動(dòng)脈瘤和腎動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈是健康的，而動(dòng)脈瘤和髂動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈不健康。其它的兩種擴(kuò)張位于主動(dòng)脈的分支點(diǎn)以及髂外動(dòng)脈和髂內(nèi)動(dòng)脈中間的分支點(diǎn)二者之間的髂動(dòng)脈上。在髂分支點(diǎn)和動(dòng)脈瘤之間的主動(dòng)脈是健康的。類型IIC的動(dòng)脈瘤也包括三種擴(kuò)張。但在類型IIC的動(dòng)脈瘤中，髂動(dòng)脈中的擴(kuò)張延伸至髂分支點(diǎn)。
類型III的動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈之間的單個(gè)擴(kuò)張。在類型III的動(dòng)脈瘤中，腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間的主動(dòng)脈是不健康的。換言之，擴(kuò)張延伸至腎動(dòng)脈。
破裂的腹主動(dòng)脈瘤目前是美國(guó)第13位的導(dǎo)致死亡原因。對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的常規(guī)處理是手術(shù)旁路，將移植物放置在所涉及的或擴(kuò)張的部分。盡管通過(guò)經(jīng)腹膜的或腹膜后的方法的合成移植物的切除術(shù)已經(jīng)是一種標(biāo)準(zhǔn)治療，但它有著顯著的危險(xiǎn)。例如，并發(fā)癥包括手術(shù)期間的心肌缺血、腎衰竭、陽(yáng)痿，腸缺血、感染、下肢缺血、伴隨麻痹的脊髓傷害、主動(dòng)脈腸瘺和死亡。腹主動(dòng)脈瘤的手術(shù)處理涉及無(wú)癥狀患者的5％總死亡率，有癥狀患者的16～19％總死亡率，在有破裂腹主動(dòng)脈瘤的患者中該比例高達(dá)50％。
與常規(guī)手術(shù)相關(guān)的缺點(diǎn)除了高死亡率之外，還包括與大手術(shù)切口和腹腔開(kāi)口相關(guān)的長(zhǎng)恢復(fù)期、將移植物縫合到主動(dòng)脈的難度、用于支持和增強(qiáng)移植物的現(xiàn)有血栓形成的損失、手術(shù)對(duì)于很多腹主動(dòng)脈瘤患者的不適配性，以及關(guān)于在動(dòng)脈瘤破裂后的緊急基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)的問(wèn)題。此外，一般的恢復(fù)期為醫(yī)院內(nèi)一至兩周，如果發(fā)生并發(fā)癥的話還有家中的二至三個(gè)月或更長(zhǎng)的康復(fù)期。由于患有腹主動(dòng)脈瘤的很多患者都有其它慢性病，如心臟、肺、肝和/或腎病，而且事實(shí)上這些患者的很多人是老年人，因此他們并不是手術(shù)的理想人選。
動(dòng)脈瘤的發(fā)生并不限于腹部區(qū)域。雖然腹主動(dòng)脈瘤是通常最常見(jiàn)的，但主動(dòng)脈的其它區(qū)域或其眾多分支之一中的動(dòng)脈瘤也是可能的。例如，動(dòng)脈瘤可能發(fā)生在胸主動(dòng)脈中。如腹主動(dòng)脈瘤的情況一樣，治療胸部主動(dòng)脈中的動(dòng)脈瘤的廣泛接受方法是手術(shù)修復(fù)，包括用假體器具替換發(fā)生動(dòng)脈瘤的部分。如上所述，該手術(shù)是一項(xiàng)較大的任務(wù)，涉及高危險(xiǎn)性和相當(dāng)?shù)乃劳雎屎桶l(fā)病率。
在過(guò)去的五年間，針對(duì)動(dòng)脈瘤、特別是腹主動(dòng)脈瘤的治療已經(jīng)進(jìn)行了大量的努力，旨在開(kāi)發(fā)較小侵入性的、經(jīng)皮的例如導(dǎo)管引導(dǎo)的技術(shù)。血管支架的開(kāi)發(fā)方便了這一點(diǎn)，該血管支架能夠且已經(jīng)與標(biāo)準(zhǔn)的或薄壁的移植物材料結(jié)合應(yīng)用，以創(chuàng)建一種支架-移植物或內(nèi)移植物。較小侵入性治療的潛在優(yōu)點(diǎn)包括降低的手術(shù)發(fā)病率和死亡率，以及較短的醫(yī)院和強(qiáng)化護(hù)理期。
支架-移植物或內(nèi)移植物目前為FDA批準(zhǔn)，且商業(yè)上可行。遞送過(guò)程一般包括先進(jìn)的血管造影技術(shù)，其通過(guò)由手術(shù)切除遠(yuǎn)端動(dòng)脈如股或肱總動(dòng)脈而獲得的血管入口進(jìn)行。在準(zhǔn)繩上放置適當(dāng)尺寸的插管器。使導(dǎo)管和準(zhǔn)繩通過(guò)該動(dòng)脈瘤，并在該適當(dāng)尺寸能夠容納支架的情況下，支架-移植物沿著準(zhǔn)繩推至適當(dāng)位置。支架-移植物的一般展開(kāi)需要除去外部的鞘，同時(shí)用一個(gè)內(nèi)穩(wěn)定器具保持支架-移植物的位置。大多數(shù)支架-移植物是自擴(kuò)張的，但是，為確保支架-移植物的位置，可需要一個(gè)附加的血管成形術(shù)過(guò)程，例如氣囊血管成形術(shù)。放置了支架-移植物之后，即可獲得標(biāo)準(zhǔn)的血管造影視圖。
由于上述器具一般大于20French(3F＝1mm)的大直徑，因此動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的封閉需要外科的修補(bǔ)。某些過(guò)程將需要諸如下腹動(dòng)脈栓塞形成、導(dǎo)管結(jié)扎或手術(shù)旁路的附加外科技術(shù)，以適當(dāng)?shù)刂委焺?dòng)脈瘤，或者保持向兩下肢的流動(dòng)。類似地，某些過(guò)程將需要諸如血管成形術(shù)、放置支架及栓塞形成的附加先進(jìn)導(dǎo)管引導(dǎo)術(shù)，以成功排除動(dòng)脈瘤并有效控制滲漏。
雖然上述內(nèi)用假體代表了一種較常規(guī)外科術(shù)更顯著的改進(jìn)，但是仍需要改善內(nèi)用假體、其使用方法及其對(duì)各種生物學(xué)條件的適用性。因此，為了提供一種用于治療包括腹主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈瘤在內(nèi)的動(dòng)脈瘤的安全且有的可選方法，就必須克服與目前已知的內(nèi)用假體及其遞送系統(tǒng)有關(guān)的大量困難。關(guān)于內(nèi)用假體使用的一個(gè)關(guān)注在于防止內(nèi)漏和維管結(jié)構(gòu)正常流體動(dòng)力學(xué)的中斷。采用任何技術(shù)的器具都優(yōu)選應(yīng)易于定位和必要時(shí)的重定位，優(yōu)選應(yīng)提供短期的不滲流體的密封，并優(yōu)選應(yīng)能夠錨定以防止遷移，同時(shí)還應(yīng)不干擾動(dòng)脈瘤導(dǎo)管和分支導(dǎo)管內(nèi)的正常血液流動(dòng)。另外，采用此項(xiàng)技術(shù)的器具應(yīng)優(yōu)選能夠被錨定、密封，并保持在分支導(dǎo)管、彎曲導(dǎo)管、高度有角導(dǎo)管、部分患病導(dǎo)管、鈣化導(dǎo)管、畸形導(dǎo)管、短導(dǎo)管和長(zhǎng)導(dǎo)管內(nèi)。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，內(nèi)用假體應(yīng)優(yōu)選是可擴(kuò)展并可重新構(gòu)型的，同時(shí)還能夠保持短期和長(zhǎng)期不滲流體密封和錨定位置。
內(nèi)還優(yōu)選能夠利用導(dǎo)管、準(zhǔn)繩和其它基本上不需要開(kāi)放性手術(shù)干預(yù)的器具而經(jīng)皮遞送。因此，導(dǎo)管中的內(nèi)用假體直徑是一個(gè)重要的參數(shù)。其對(duì)較大導(dǎo)管如胸主動(dòng)脈中的動(dòng)脈瘤而言尤為正確。
如上所述，一個(gè)或多個(gè)支架-移植物可用于治療動(dòng)脈瘤。這些支架-移植物或內(nèi)用假體可包括許多材料和構(gòu)型。圖27示出用于治療腹主動(dòng)脈瘤的示例性系統(tǒng)。該系統(tǒng)1000包括相結(jié)合的第一假體1002和兩個(gè)第二假體1004和1006，它們繞過(guò)動(dòng)脈瘤1008。在所示的示例性實(shí)施方案中，系統(tǒng)1000的近部可定位在動(dòng)脈瘤1008的動(dòng)脈上游的部分1010處，而系統(tǒng)1000的遠(yuǎn)部可定位在動(dòng)脈或諸如髂1012和1014的不同動(dòng)脈的下游部分。
用在本發(fā)明的系統(tǒng)中的假體一般包括一個(gè)支撐體，支架或互連支柱的網(wǎng)格，限定出具有開(kāi)放近端和開(kāi)放遠(yuǎn)端的一個(gè)內(nèi)部空隙或一個(gè)腔。網(wǎng)格還限定出一個(gè)內(nèi)表面和一個(gè)外表面。網(wǎng)格的內(nèi)表面和/或外表面、或者網(wǎng)格的一部分可被至少一種墊片材料或移植物材料所覆蓋或支撐。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，假體可以在展開(kāi)或擴(kuò)張位置與未擴(kuò)張或縮小位置之間、以及它們之間的任何位置中移動(dòng)。在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施方案中，理想的是提供一種僅從全萎陷移動(dòng)到全展開(kāi)的假體。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，理想的是先擴(kuò)張假體，然后再萎陷或部分地萎陷該假體。這樣的能力有利于外科醫(yī)生正確地定位或重定位假體。根據(jù)本發(fā)明，假體可以自擴(kuò)張，或者可以利用可膨脹設(shè)備如氣囊等進(jìn)行擴(kuò)張。
再次參見(jiàn)圖27，系統(tǒng)1000在腹主動(dòng)脈的腎下頸1010內(nèi)展開(kāi)，在其上游處，動(dòng)脈分成第一和第二髂總動(dòng)脈1012、1014。圖27示出第一假體或支架的墊片1002，其位于腎下頸1010中；兩個(gè)第二假體1004、1006，它們的近端配套地伸入支架的墊片1002的近部，其遠(yuǎn)端延伸進(jìn)入髂總動(dòng)脈1012或1014中。如圖所示，每個(gè)第二假體的主體形成通過(guò)動(dòng)脈瘤1008位置的一個(gè)導(dǎo)管或流體流動(dòng)路徑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，系統(tǒng)1000的元件限定出一個(gè)流體流動(dòng)路徑，繞過(guò)了有動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈部分。
第一假體包括用于支撐密封材料或泡沫的一個(gè)支撐基質(zhì)或支架，其至少一部分位于生物流體的流動(dòng)路徑如血液流動(dòng)路徑中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一假體、支架和密封材料可徑向地?cái)U(kuò)張，限定出位于假體近部和假體遠(yuǎn)部之間的一個(gè)中空間隙。第一假體還可包括一個(gè)或多個(gè)用于將假體定位和錨定在動(dòng)脈中的結(jié)構(gòu)，以及一個(gè)或多個(gè)用于結(jié)合和固定適當(dāng)位置的至少一個(gè)第二假體如旁路假體的結(jié)構(gòu)。
第一假體的支撐基質(zhì)或支架可由多種材料制成，且可構(gòu)型為多種形狀，而且它們的形狀和用途是本領(lǐng)域公知的。示例性的現(xiàn)有技術(shù)支架公開(kāi)在美國(guó)專利4,733,665(Palmaz)、美國(guó)專利4,739,762(Palmaz)和美國(guó)專利4,776,337(Palmaz)中，各前述專利都在此引入作為參考。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第一假體的支架是萎陷的、柔韌性的、且可自擴(kuò)張的網(wǎng)格或基質(zhì)，由金屬或金屬合金如鎳鈦金屬互化物或不銹鋼制成。由不銹鋼制造的結(jié)構(gòu)可通過(guò)以預(yù)定的方式構(gòu)型不銹鋼如將其扭轉(zhuǎn)成編織構(gòu)型而制成自擴(kuò)張的。更優(yōu)選地，支架是支撐著密封材料的一種管狀支架。此處所用術(shù)語(yǔ)“管狀”是指具有在其中間限定出中空間隙或腔的側(cè)壁或多個(gè)側(cè)壁的任何形狀；橫截面的形狀可通常為圓柱形、橢圓形、卵形、矩形、三角形或任何其它形狀。進(jìn)一步地，形狀可因壓在支架或假體上的不同外力而發(fā)生改變或變形。
由支架支撐的密封材料或墊片構(gòu)件可由多種材料形成，可構(gòu)型為多種形狀，且其形狀和用途為本領(lǐng)域已知。用于本發(fā)明此方面的示例性材料公開(kāi)在美國(guó)專利4,739,762(Palmaz)和美國(guó)專利4,776,337(Palmaz)中，該專利均在此引入作為參考。
密封材料或墊片構(gòu)件可包括任何適當(dāng)材料。示例性的材料優(yōu)選包括生物耐久性且與生物相容的材料，包括但不限于開(kāi)孔泡沫材料和閉孔泡沫材料。示例性的材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；以及能夠提供柔韌性結(jié)構(gòu)的其它多種聚合物材料，優(yōu)選紡織或編結(jié)的材料如滌綸。高度可壓縮的泡沫特別優(yōu)選，優(yōu)選以將有褶外形保持得盡可能低以更好地遞送。優(yōu)選密封材料或泡沫當(dāng)其位于壓縮狀態(tài)時(shí)基本上不透血液。
密封材料可覆蓋支架的一個(gè)或多個(gè)表面，即可以沿著內(nèi)壁或外壁或同時(shí)沿著內(nèi)外壁布置，并優(yōu)選沿著支架的近端或近部延伸。密封材料有助于防止任何血液繞著第一假體流動(dòng)，例如在第一假體和動(dòng)脈壁之間流動(dòng)，以及在第一假體的腔內(nèi)展開(kāi)后繞著一個(gè)或多個(gè)旁路假體流動(dòng)(下面將詳細(xì)描述)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，密封材料延伸至或者覆蓋了支架近端的一部分，并沿著支架外壁的至少一部分延伸或覆蓋。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，理想的是使覆蓋了支架近部的密封材料部分包括一個(gè)或多個(gè)孔、縫隙、點(diǎn)、裂縫、套管、瓣、削弱點(diǎn)、導(dǎo)桿定位準(zhǔn)繩，以定位系統(tǒng)元件如第二假體，以及/或者結(jié)合、優(yōu)選匹配地結(jié)合一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)元件如第二假體。例如，構(gòu)型為蓋等且有孔的一種密封材料可部分地閉塞支架的腔體。
這些開(kāi)孔可主要根據(jù)其用途而進(jìn)行多種構(gòu)型。這些結(jié)構(gòu)促進(jìn)了一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選多個(gè)的假體在第一假體內(nèi)的正確并排放置，而且在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，密封材料可構(gòu)型或調(diào)節(jié)，以輔助保持全展開(kāi)系統(tǒng)或元件的某一形狀。此外，這些開(kāi)孔可存在于假體展開(kāi)之前，或者可作為展開(kāi)步驟的一部分而形成在假體中。開(kāi)孔的多種功能將由下面的描述顯而易見(jiàn)。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，密封材料是一個(gè)具有單孔的泡沫蓋。
密封材料可通過(guò)任何連接器而附著在支架上，連接器包括聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、滌綸或任何適當(dāng)材料的多個(gè)常規(guī)縫合線，并附著到支架上。將密封材料附著到支架上的其它方法包括膠粘劑、超聲波焊接、機(jī)械干涉及配合和吻合器。
可選地在支架中、或者在支架的近端和遠(yuǎn)端之間放置一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。優(yōu)選地，將兩個(gè)或多個(gè)標(biāo)記依大小排列或定位，以確定在假體上的位置，或確定假體或其部分關(guān)于解剖學(xué)特征或其它系統(tǒng)元件的位置。
第一假體一般在動(dòng)脈瘤上游的動(dòng)脈通道處展開(kāi)，起到打開(kāi)和/或擴(kuò)張動(dòng)脈的作用，以正確地定位和錨定各種系統(tǒng)元件，并和其它元件一起密封系統(tǒng)或系統(tǒng)的部分以免流體滲漏。例如，密封假體可在患者的腎下頸內(nèi)、腹主動(dòng)脈瘤和腎主動(dòng)脈之間展開(kāi)，以輔助修補(bǔ)腹主動(dòng)脈瘤。
圖27-29示出本發(fā)明的示例性密封假體。密封假體1002包括一個(gè)圓柱形或卵形的一般由多個(gè)互連支柱1018制成的自擴(kuò)張網(wǎng)格、支撐體、或支架1016。支架1016限定出一個(gè)內(nèi)部間隙或腔體1020，該內(nèi)部間隙或腔體1020具有兩個(gè)開(kāi)放端，即近端1022和遠(yuǎn)端1024。可選地將一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記1026放置在近端1022和遠(yuǎn)端1024間的支架之內(nèi)或之上。
支架1016可進(jìn)一步包括至少兩個(gè)、但優(yōu)選八個(gè)(如圖28所示)間隔放置的縱向腿1028。優(yōu)選地，一個(gè)腿從以柱1018所形成菱形的各頂點(diǎn)1030延伸。至少一個(gè)腿、優(yōu)選每個(gè)腿都包括一個(gè)在其遠(yuǎn)端附近的凸緣1032，該凸緣使得能夠在支架1016部分或全部展開(kāi)之后將該支架收回到遞送設(shè)備中，從而可以翻轉(zhuǎn)或重新定位支架以正確排列。
圖29示出覆蓋了支架墊片1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示的示例性實(shí)施方案中，密封假體1002包括密封材料1034，該材料具有第一開(kāi)孔或孔1036和第二開(kāi)孔或裂縫1038。墊片材料覆蓋了支架的內(nèi)部或外部的至少一部分，而且最優(yōu)選墊片材料覆蓋了基本上全部的支架外部。例如，墊片材料1034可進(jìn)行構(gòu)型以從近端1022到遠(yuǎn)端1024覆蓋支架1016，但優(yōu)選其不覆蓋縱向腿1028。
密封材料1034有助于阻止任何血液在旁路假體1004和1006展開(kāi)之后繞過(guò)該旁路假體流動(dòng)(如圖27所示)，并防止血液繞著支架墊片1002本身流動(dòng)。在這一實(shí)施方案中，密封材料1034是一個(gè)可壓縮構(gòu)件或墊片，沿著支架1016的外部和支架1016內(nèi)部的至少一部分放置。
第二假體1004和1006可包括如圖24所述的支架-移植物，而且可以涂覆上述的任何藥物、藥劑和/或化合物。換言之，支架和/或移植物材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆上任何的上述藥物、藥劑和/或化合物。支架墊片1002還可涂覆有任何上述的藥物、藥劑和/或化合物。換言之，支架和/或密封材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆任何上述的藥物、藥劑和/或化合物。特別地，雷帕霉素和肝素對(duì)防止平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖和血栓形成而言很重要。也可采用其它的藥物、藥劑和/或化合物。例如，可采用能夠促進(jìn)再次內(nèi)皮化的藥物、藥劑和/或化合物，以便于將假體整合在活有機(jī)體中。而且，可將栓塞材料整合在支架-移植物中以減少內(nèi)漏的可能性。
重要的是應(yīng)注意到，用于修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的上述系統(tǒng)是此類系統(tǒng)的一個(gè)例子。包括支架-移植物的許多動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)都可涂覆適當(dāng)?shù)乃幬铩⑺巹┖?或化合物、及它們的混合物。例如，可以用類似的方法修復(fù)胸主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤。不管動(dòng)脈瘤的類型如何，或者其在活有機(jī)體內(nèi)的位置如何，包括修復(fù)系統(tǒng)在內(nèi)的元件都可涂覆與支架-移植物有關(guān)的上述適當(dāng)藥物、藥劑和/或化合物。
與動(dòng)脈瘤、尤其是腹主動(dòng)脈瘤治療相關(guān)的一個(gè)困難是內(nèi)漏。內(nèi)漏通常定義為血液在支架-移植物的腔體外部但在用支架-移植物治療后的動(dòng)脈瘤囊內(nèi)或臨近血管部分的內(nèi)部之間流動(dòng)的狀態(tài)。從本質(zhì)上說(shuō)，內(nèi)漏是由兩個(gè)主要機(jī)理之一導(dǎo)致的，該兩機(jī)理中的每一個(gè)都具有大量的可能形態(tài)。第一種機(jī)理包括動(dòng)脈瘤囊或?qū)Ч懿糠值牟煌耆芊饣蚺懦狻５诙N機(jī)理包括倒流。在這一類型的內(nèi)漏中，流入動(dòng)脈瘤囊的血流因倒流而從展開(kāi)的側(cè)枝導(dǎo)管中倒流，特別是腰動(dòng)脈或腸系膜下動(dòng)脈中。甚至當(dāng)已經(jīng)圍繞支架-移植物進(jìn)行了完全密封的情況下，也可能發(fā)生此類型的內(nèi)漏。還有一種可能，即，因?yàn)橹Ъ?移植物的失敗例如移植物結(jié)構(gòu)的撕破而發(fā)生內(nèi)漏。
內(nèi)漏可根據(jù)類型進(jìn)行分類。類型I的內(nèi)漏是在支架-移植物的近的或遠(yuǎn)的附著點(diǎn)處的移植物周圍滲漏。從本質(zhì)上說(shuō)，當(dāng)因支架-移植物端部的無(wú)效或不充分密封，產(chǎn)生了移植物周圍的血液流動(dòng)的持續(xù)通道時(shí)，將發(fā)生此類型的內(nèi)漏。類型I的內(nèi)漏有很多可能原因，包括支架-移植物的不正確調(diào)整大小、支架-移植物的遷移、支架-移植物的不完全擴(kuò)張、以及動(dòng)脈腔體的無(wú)規(guī)則形狀。類型II的內(nèi)漏是從展開(kāi)的主動(dòng)脈分支到動(dòng)脈瘤囊的持續(xù)旁側(cè)的血液流動(dòng)。從本質(zhì)上說(shuō)，動(dòng)脈瘤囊的壓力低于旁側(cè)分支，因此導(dǎo)致倒退的血液流動(dòng)。類型II的內(nèi)漏的來(lái)源包括附屬腎動(dòng)脈、睪丸動(dòng)脈、腰動(dòng)脈、骶中動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈和脊動(dòng)脈。類型III的內(nèi)漏可能由腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或其元件如支架-移植物的結(jié)構(gòu)失敗引起。類型III的內(nèi)漏也可能由應(yīng)用調(diào)節(jié)元件的系統(tǒng)中的連接失敗引起。類型III內(nèi)漏的來(lái)源包括支架-移植物結(jié)構(gòu)中的撕破、裂口或孔，調(diào)節(jié)元件的不當(dāng)調(diào)節(jié)大小、以及調(diào)節(jié)元件的有限交迭。類型IV的內(nèi)漏是通過(guò)移植物材料自身的血液流動(dòng)。血液流過(guò)移植物材料的孔，或者流過(guò)由將移植物材料連接到支架上所用的吻合器或縫合線導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)內(nèi)的小孔。高度多孔的移植物結(jié)構(gòu)一般發(fā)生通過(guò)孔的血液流動(dòng)。類型V的內(nèi)漏或內(nèi)壓是不具有任何可放射性探測(cè)的內(nèi)漏的持續(xù)或周期性加壓。類型V內(nèi)漏的可能原因包括血栓導(dǎo)致的壓力傳輸、高度多孔的移植物材料、或者附近的主動(dòng)脈腔體。
對(duì)上述每種類型的內(nèi)漏而言，都有很多可能的治療選項(xiàng)。特定的治療選項(xiàng)主要取決于引起內(nèi)漏的原因，而且選項(xiàng)并非總是成功。本發(fā)明旨在提供對(duì)現(xiàn)存血管內(nèi)腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或器具(如上述示例性器具)的改型，目的在于消除或基本減少內(nèi)漏的發(fā)生。
改型包括用如下所述能促進(jìn)傷口愈合的藥物、藥劑和/或化合物涂覆包括腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)在內(nèi)的多種元件的至少一個(gè)部分。例如，如圖27所示的示例性系統(tǒng)1000的部分可涂覆一種或多種能誘發(fā)或促進(jìn)傷口愈合過(guò)程、從而減少或基本減少內(nèi)漏危險(xiǎn)的藥物、藥劑和/或化合物。特別有利的是涂覆在兩個(gè)第二假體1004和1006的端部，以及整個(gè)第一假體1002上，因?yàn)樗鼈兪莾?nèi)漏的最可能區(qū)域。但是，依賴于內(nèi)漏的類型，可證明涂覆整個(gè)支架-移植物，即涂覆移植物材料和支架是有利的。因?yàn)槔矛F(xiàn)有可行的方法并不總是能阻止內(nèi)漏，因此根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用局部遞送的傷口愈合劑可起到有效阻止或防止急性或慢性內(nèi)漏的作用。重要的是應(yīng)注意到，本發(fā)明可與任何腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)，或者與滲漏為其潛在問(wèn)題的任何其它類型移植物元件結(jié)合使用。本發(fā)明可與類型I、III、IV、V的內(nèi)漏結(jié)合使用。
正常的傷口愈合基本上發(fā)生三個(gè)階段或期，這些階段或期之間有一定程度的重疊。第一期是細(xì)胞遷移和發(fā)炎。該期持續(xù)數(shù)天。第二期是成纖維細(xì)胞的增殖，持續(xù)2～4周，同時(shí)伴有新的膠原合成。第三期是疤痕的重構(gòu)，一般持續(xù)1月～1年。該第三期包括膠原的交叉聯(lián)接和活性膠原的更新。
如上所述，某些藥物、藥劑和/或化合物可經(jīng)由修復(fù)系統(tǒng)而局部遞送到修復(fù)位置上，該系統(tǒng)促進(jìn)了傷口的愈合，而傷口的愈合反過(guò)來(lái)又消除或基本減少了內(nèi)漏的發(fā)生。例如，在傷口愈合早期所增加的膠原產(chǎn)生導(dǎo)致了更大的傷口強(qiáng)度。因此，膠原可以和修復(fù)系統(tǒng)一起增加傷口的強(qiáng)度，并促進(jìn)血小板的聚集和纖維蛋白的形成。此外，某些生長(zhǎng)因子可與修復(fù)系統(tǒng)一起促進(jìn)血小板的聚集和纖維蛋白的形成，并增加傷口強(qiáng)度。
血小板衍生生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)有絲分裂，而且是血清中用于結(jié)締組織生長(zhǎng)的主要有絲分裂原。血小板因子4是血小板釋放的蛋白質(zhì)，它通過(guò)中和肝素而促進(jìn)血液的凝固。血小板衍生生長(zhǎng)因子和血小板因子4在炎癥和修復(fù)中是重要的。它們對(duì)人類的單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞具有活性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是多肽激素或生物因子大家族的一部分，它由身體產(chǎn)生，控制通過(guò)骨髓的血細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和成熟。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可發(fā)現(xiàn)位于組織和血小板中，已知可刺激體內(nèi)植入的傷口腔室內(nèi)的總蛋白質(zhì)、膠原和DNA含量。已經(jīng)證明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和膠原一起對(duì)傷口愈合極為有效。
每當(dāng)開(kāi)始形成血凝塊時(shí)，身體中發(fā)生一系列反應(yīng)。這些反應(yīng)的一個(gè)主要的引發(fā)劑就是稱為組織因子/VIIa復(fù)合體的酶系統(tǒng)。因此，組織因子/VIIa可用于促進(jìn)血凝塊的形成，并因此加快傷口愈合。已知可引發(fā)血栓形成的其它藥劑包括凝血酶、纖維蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、腺苷二磷酸和膠原。
這些藥物、藥劑和/或化合物和修復(fù)系統(tǒng)的多種元件的組合應(yīng)用可通過(guò)形成血凝塊和傷口愈合而用于消除或基本減少內(nèi)漏的發(fā)生率。
包括系統(tǒng)1000元件的支架和/或移植物材料可涂覆任何的上述藥物、藥劑和/或化合物。上述藥物、藥劑和/或化合物可利用任何前述的材料和方法而附著在元件的一部分或全部上。例如，藥物、藥劑和/或化合物可整合在聚合基質(zhì)中，或者直接附著到系統(tǒng)元件的多個(gè)部分上。
所用特定聚合物取決于在其上附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物還可影響聚合物的選擇。
如上所述，可涂覆多種藥物、藥劑和/或化合物的其它可植入醫(yī)療器具包括外科吻合器和縫合線。這些醫(yī)療器具可涂覆任何上述的藥物、藥劑和/或化合物，以治療多種狀況，和/或?qū)⒂袡C(jī)體對(duì)器具植入的反應(yīng)減至最小或基本上消除。
圖30示出未涂覆的或裸的外科吻合器3000。該吻合器3000可由具有給定應(yīng)用所需強(qiáng)度的任何適當(dāng)生物相容性材料制造。通常，外科吻合器包括不銹鋼。圖31示出外科吻合器3000的一個(gè)示例性實(shí)施方案，包括多個(gè)通孔3002，該通孔優(yōu)選含有如上所述的一種或多種藥物、藥劑和/或化合物。該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可與聚合化合物一起或不一起地注射入通孔3002中。例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，通孔3002可如此確定尺寸，以使得一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接注射入該通孔中，并以基于通孔3002尺寸的具體速率進(jìn)行洗脫。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可與控制洗脫速率的適當(dāng)聚合物相混合，并注射入或裝入通孔3002中。在另一個(gè)可選的實(shí)施方案中，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可注射入或裝入通孔3002中，然后蓋以聚合物以控制洗脫速率。
圖32示出外科吻合器3000的一個(gè)示例性實(shí)施方案，包括一個(gè)基本上覆蓋其全部表面的涂層3006。在該實(shí)施方案中，一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可通過(guò)包括噴射、浸漬在內(nèi)的任何已知技術(shù)而直接附著在外科吻合器3000上，或者，一種和多種藥物、藥劑和/或化合物可與聚合基質(zhì)混合或整合入聚合基質(zhì)中，然后再附著在吻合器3000上?？蛇x地，一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接附著在吻合器3000的表面上，然后再在一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的層上涂覆擴(kuò)散屏障。
盡管可以與外科吻合器3000結(jié)合應(yīng)用許多藥物、藥劑和/或化合物，以治療多種狀況和/或?qū)⒂袡C(jī)體對(duì)吻合器3000植入的反應(yīng)減為最小或基本上消除，但是在優(yōu)選實(shí)施方案中，外科吻合器3000涂覆了一種抗增殖劑。這一器具的優(yōu)點(diǎn)在于該抗增殖劑涂層能夠充當(dāng)防止新內(nèi)膜超常增殖的預(yù)防劑。如上所述，新內(nèi)膜超常增殖的預(yù)防劑常出現(xiàn)在機(jī)體感覺(jué)到傷害的位點(diǎn)，例如吻合位點(diǎn)、任何組織到組織或組織到植入體之間，這些都是超常增殖常發(fā)生的部位。通過(guò)采用包括抗增殖劑的吻合器，新內(nèi)膜超常增殖的發(fā)生就得以顯著減少或消除。
雷帕霉素是一種已知的抗增殖劑，可用于外科吻合器3000上或其中，并可整合在任何上述的聚合材料中。采用雷帕霉素的一個(gè)附加優(yōu)點(diǎn)在于其作為抗炎劑的效果。雙重效果不僅起到減少新內(nèi)膜超常增殖的作用，而且同時(shí)消炎。如此處所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司(everolimus)及結(jié)合FKBP12和其他親免素且與雷帕霉素具有包括MTOR抑制在內(nèi)的同樣藥理學(xué)功能的所有類似物衍生物和綴合物。
在另一個(gè)可選的示例性實(shí)施方案中，外科吻合器3000可由諸如整合一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的聚合物材料在內(nèi)的材料制造。不管特定實(shí)施方案如何，都可以如上所述地控制一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的洗脫速率。
現(xiàn)在參見(jiàn)圖33，它示出了縫合線材料4000的一個(gè)切面。該縫合線4000可包括在吸收性或非吸收性縫合線制造中常見(jiàn)的任何合適材料。如圖所示，縫合線4000包括一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的涂層4002。就像在外科吻合器3000的涂層中那樣，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接涂覆在縫合線4000上，或者可以與聚合基質(zhì)混合或整合入聚合基質(zhì)中，然后再附著在縫合線4000上。同樣如上所述，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可附著在縫合線4000上，然后再在該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物上附著擴(kuò)散屏障或表層涂層，以控制洗脫或釋放速率。
圖34示出浸漬了一種或多種藥物、藥劑和/或化合物4004的縫合線材料4000的一個(gè)切面。該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接浸漬入縫合線材料4000中，或者先整合在聚合基質(zhì)內(nèi)然后再浸漬入縫合線材料4000中?？蛇x地，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可浸漬入縫合線材料4000中，然后覆蓋上一種聚合材料。
在另一個(gè)可選實(shí)施方案中，縫合線4000可由例如整合了一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的聚合材料的材料形成。例如，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可混合在聚合基質(zhì)內(nèi)，然后擠出和/或通過(guò)浸入法形成，以形成縫合線材料。
所用特定聚合物取決于在其上附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以和聚偏1，1-二氟乙烯/六氟丙烯一同使用。
將醫(yī)療器具引入活有機(jī)體中，更具體地是引入活有機(jī)體的維管結(jié)構(gòu)中，激發(fā)了活有機(jī)體的響應(yīng)。一般，通過(guò)醫(yī)療器具提供的益處遠(yuǎn)超出了和活有機(jī)體響應(yīng)相關(guān)的任何并發(fā)癥。內(nèi)皮化是從更血液相容性的合成材料制造器具的一種優(yōu)選方式或方法。內(nèi)皮是形成所有血管襯里的單層內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮調(diào)節(jié)著血液和周圍組織之間的交換，并被基板包圍，基板即細(xì)胞外的基質(zhì)，其將上皮層和包括來(lái)自結(jié)締組織的脂肪和肌肉細(xì)胞的其他細(xì)胞類型區(qū)分開(kāi)來(lái)。
內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋著或者襯著包括心臟、動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)管和它們之間任何物質(zhì)在內(nèi)的整個(gè)血管系統(tǒng)的內(nèi)表面。內(nèi)皮細(xì)胞控制材料的通道，以及白細(xì)胞進(jìn)入和離開(kāi)血流的傳遞。雖然大的血管包括多個(gè)不同的組織層，但是最小的血管基本上由內(nèi)皮細(xì)胞和基板構(gòu)成。內(nèi)皮細(xì)胞具有改變或調(diào)節(jié)其數(shù)量和排列以適應(yīng)局部要求的高能力。從本質(zhì)上說(shuō)，如果不是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和重構(gòu)、血管/組織生長(zhǎng)的網(wǎng)絡(luò)以及修復(fù)都將是不可能的。
即使在成年的活有機(jī)體中，遍布血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞仍存有細(xì)胞分裂和運(yùn)動(dòng)的能力。例如，如果靜脈或動(dòng)脈的一部分因傷害或疾病而失去了內(nèi)皮細(xì)胞，那么鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞將增殖并遷移到受影響的區(qū)域，以覆蓋暴露的表面。內(nèi)皮細(xì)胞不僅修復(fù)損失內(nèi)皮細(xì)胞的區(qū)域，而且它們能夠創(chuàng)建新的血管。此外，直接與本發(fā)明相關(guān)地，新形成的內(nèi)皮細(xì)胞將覆蓋包括支架和其它類似器具的可植入醫(yī)療器具。
如上所述，內(nèi)皮化是用于從更血液相容性的合成材料制造因此更易于被活有機(jī)體接受的器具的方法。關(guān)于將某種醫(yī)療器具引入維管結(jié)構(gòu)內(nèi)的任何位置，一個(gè)目的就是減少醫(yī)療器具的血栓形成性。這是特定的器具，例如，某些醫(yī)療器具將需要形成血栓以用于愈合和附著。因此，這些特定醫(yī)療器具的內(nèi)皮化是優(yōu)選的。自體固有的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源是至關(guān)重要的，因此不管醫(yī)療器具的設(shè)計(jì)復(fù)雜度如何，都優(yōu)選一個(gè)放大步驟以獲得足夠多的細(xì)胞來(lái)覆蓋醫(yī)療器具的整個(gè)暴露表面。因此，優(yōu)選的是涂覆醫(yī)療器具，或者提供用于引入化學(xué)物質(zhì)、藥劑、藥物、化合物和/或生物元件的某種局部器件，以用于植入位置處內(nèi)皮細(xì)胞的促進(jìn)或增殖。
根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方案，可植入的腔內(nèi)醫(yī)療器具如支架可以以任何上述方式而附著在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF上，該因子在內(nèi)皮細(xì)胞上選擇性地發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其多種相關(guān)的同種型可通過(guò)此處所述的任何方式直接附著在此處示例和描述的任何醫(yī)療器具上。例如，VEGF可整合入聚合物基質(zhì)上或直接附著到醫(yī)療器具上。
其它促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞刺激的因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的成員。促進(jìn)細(xì)胞遷移的多種藥劑可增加內(nèi)皮化，包括上調(diào)整聯(lián)蛋白的藥劑。一氧化氮可促進(jìn)內(nèi)皮化。此外，血管形成劑原可刺激內(nèi)皮化。
可選地，醫(yī)療器具可由物理材料性質(zhì)能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向器具遷移的材料制造。從本質(zhì)上說(shuō)，由于活有機(jī)體產(chǎn)生了內(nèi)皮細(xì)胞，所以吸引內(nèi)皮細(xì)胞的任何材料或涂層都是優(yōu)選的。
現(xiàn)有技術(shù)中通常已知的是，可以用諸如聚合物的生物相容性材料的表層涂層來(lái)控制治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物或其組合從醫(yī)療器具底層涂層如支架底層涂層的洗脫?；鶎油ǔ０ㄒ环N或多種藥物、藥劑和/或化合物的基質(zhì)，以及諸如聚合物的生物相容性材料。對(duì)洗脫的控制由表層涂層材料提供的物理屏障、或化學(xué)屏障、或者物理化學(xué)屏障的結(jié)合引起。當(dāng)表層涂層材料充當(dāng)物理屏障時(shí)，通過(guò)改變表層涂層的厚度從而改變藥物、藥劑和/或化合物擴(kuò)散出基層基質(zhì)的擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度，來(lái)控制洗脫。從本質(zhì)上說(shuō)，基層基質(zhì)內(nèi)的藥物、藥劑和/或化合物擴(kuò)散通過(guò)表層涂層內(nèi)的胞間隙。因此，表層涂層越厚，擴(kuò)散路徑越長(zhǎng)；相反地，表層涂層越薄，擴(kuò)散路徑就越短。重要的是應(yīng)注意到，底層涂層和表層涂層厚度都受到醫(yī)療器具的理想整體外形限制。對(duì)充當(dāng)化學(xué)屏障而言，表層涂層優(yōu)選包括與藥物、藥劑和/和化合物較少相容性的材料，以基本上防止或者減緩擴(kuò)散；或是與底層涂層基質(zhì)較少相容性的材料，以提供藥物、藥劑和/或化合物在被釋放之前必須通過(guò)的一個(gè)化學(xué)屏障。重要的是應(yīng)注意到，藥物、藥劑和/或化合物的濃度能夠影響擴(kuò)散速率；但是，藥物、藥劑和/或化合物的濃度在某種程度上受上述所需治療劑量的制約。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，諸如支架的醫(yī)療器具可采用一種聚合材料，該材料主要作為一種化學(xué)屏障以控制雷帕霉素從支架的洗脫。如此處所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司及結(jié)合FKBP12和其他親免素皿與雷帕霉素具有包括MTOR抑制在內(nèi)的同樣藥理學(xué)功能的所有類似物、衍生物和綴合物。在該示例性實(shí)施方案中，涂層包括底層涂層藥物、藥劑和/或化合物和聚合物的基質(zhì)，其中表層涂層只包括聚合物。表層涂層聚合物和底層涂層聚合物是互不混合或不相容的，從而產(chǎn)生化學(xué)屏障。但是，比較了包括完全相同的聚合物，或者以不同比例含有相同成分的聚合物的底層涂層和表層涂層。盡管主要的控制機(jī)理是化學(xué)屏障，但正如下面將要討論的，表層涂層也提供了有限的物理屏障。
在該示例性實(shí)施方案中，底層涂層可包括任何適當(dāng)?shù)暮酆衔?，表層涂層可包括任何適當(dāng)?shù)谋┧狨セ蚣谆┧狨?。在?yōu)選實(shí)施方案中，底層涂層藥物、藥劑和/或化合物/聚合物基質(zhì)包括聚偏1，1-二氟乙烯與六氟丙烯的共聚物(PVDF/HFP)，如上文詳細(xì)所述。此示例性的底層涂層實(shí)施方案中所用共聚物包括以60重量百分比1，1-二氟乙烯和40重量百分比六氟丙烯的比例與六氟丙烯共聚的1，1-二氟乙烯。表層涂層聚合物如上述可包括任何適當(dāng)?shù)谋┧狨セ蚣谆┧狨ァＴ趦?yōu)選實(shí)施方案中，表層涂層包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是互相不混合或不相容的聚合物，當(dāng)用常規(guī)的技術(shù)將它們混合在一起并從溶液中沉淀時(shí)，將發(fā)生相分離。正是此不相容性使得丙烯酸聚合物的表層涂層能夠在藥物、藥劑和/或化合物如雷帕霉素從底層涂層基質(zhì)的釋放過(guò)程中，充當(dāng)化學(xué)屏障(主要機(jī)理)和物理屏障(次要機(jī)理)。
PVDF/HFP底層涂層和BMA表層涂層的組合提供了優(yōu)于其它組合的很多優(yōu)點(diǎn)，包括增加的耐受性、增加的光滑性、以及增加的洗脫速率控制。PVDF/HFP是一種柔韌性聚合物。柔韌性聚合物將產(chǎn)生更加耐久的醫(yī)療器具涂層，因?yàn)樗鼈冓呄蛴谠谥Ъ芑蚱渌骶呓?jīng)歷變形時(shí)移動(dòng)或讓步。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是一個(gè)更熱塑性的聚合物，而非更彈性聚合物，因此比PVDF/HFP更堅(jiān)硬。一個(gè)更堅(jiān)硬的聚合物等同于一個(gè)更堅(jiān)硬的表面，而更硬的表面就是更滑的表面。聚合物表層涂層的光滑性在下面所述的器具遞送和展開(kāi)過(guò)程中是很重要的。在一般需要收回遞送鞘的自擴(kuò)展支架的遞送中，光滑的涂層尤為有利。如果涂層不光滑，則遞送鞘的收回將去除一部分包括藥物、藥劑和/或化合物在內(nèi)的涂層的位置。光滑涂層也對(duì)氣囊可擴(kuò)張支架也有利，該支架展開(kāi)期間的支架/氣囊的分離也去除涂層。和含氟聚合物的結(jié)合應(yīng)用的丙烯酸聚合物如上所述優(yōu)越的化學(xué)和物理屏障，因此提供了增加的洗脫速率控制。
盡管此示例性實(shí)施方案中的涂層可用在許多上述可植入醫(yī)療器具上，但是下面所述的示例性涂層實(shí)施方案可與鎳-鈦?zhàn)詳U(kuò)張支架結(jié)合使用。
現(xiàn)在參見(jiàn)圖49，該圖示出一定量的含氟聚合物/含氟聚合物以及含氟聚合物/丙烯酸涂層制劑的體內(nèi)藥物釋放曲線。該體內(nèi)過(guò)程包括以用于底層涂層和表層涂層的大量的聚合物涂層制劑，來(lái)評(píng)價(jià)雷帕霉素洗脫支架的洗脫特性。以豬作為用于血管內(nèi)支架研究的既定動(dòng)物物種，并通過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)來(lái)批準(zhǔn)此研究。此體內(nèi)研究采用物種豬(Sus Scrofa)品系Yoorkshire的公豬。將S.M.A R.T.TM支架(購(gòu)自Cordis公司)放入髂和股動(dòng)脈中，將PALMAZGENESISTM支架(購(gòu)自Cordis公司)放入腎動(dòng)脈中，將CYPHERTM支架(購(gòu)自Cordis公司)放入冠狀動(dòng)脈中。在第2、4和8天各對(duì)三分之一的豬施以無(wú)痛致死術(shù)，移植出支架和其周圍的導(dǎo)管，進(jìn)行藥物含量分析。
圖49的數(shù)據(jù)表明了雷帕霉素在體內(nèi)從涂覆的S.M.A.R.T.TM支架的釋放，該支架如此處所述為鎳鈦支架，20mm長(zhǎng)。雷帕霉素與聚合物的重量比對(duì)每PVDF/HFP底層涂層而言為30/70，對(duì)聚乙烯和乙酸乙酯的共聚物/聚(甲基丙烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底層涂層而言為33/77。曲線4902表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及167μgPVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4904表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及350μg PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為85/15)的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4906表示涂覆了EVA/BMA和雷帕霉素(33％的EVA，33％的BMA和33％的雷帕霉素)的底層涂層以及350μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4908表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及150μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4910表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及350μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4912表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及490μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。
圖49的數(shù)據(jù)提供了對(duì)雷帕霉素從多種涂層的組合洗脫速率的理解。PVDF/HFP底層涂層和PVDF/HFP表層涂層提供了洗脫藥物的較少物理屏障和較少化學(xué)屏障，這是因?yàn)榈讓油繉雍捅韺油繉踊瘜W(xué)相似。EVA/BMA底層涂層上的BMA表層涂層因EVA/BMA藥物基質(zhì)和BMA表層涂層化學(xué)性質(zhì)之間的相容性而產(chǎn)生物理屏障。BMA表層涂層提供了對(duì)洗脫略為更有效的屏障，這是因?yàn)榈讓油繉踊|(zhì)(EVA/BMA)和表層涂層(僅EMA)化學(xué)性質(zhì)之間的差異。但是，對(duì)雷帕霉素洗脫的最顯著屏障是當(dāng)PVDF/HFT為底層涂層基質(zhì)、BMA為表層涂層時(shí)觀察到的，這是因?yàn)橛捎诓幌嗳菥酆匣瘜W(xué)性質(zhì)所導(dǎo)致的化學(xué)屏障。但是，即使在化學(xué)屏障中，表層涂層厚度或密度的變化仍給洗脫藥物提供了更多的物理屏障，從而產(chǎn)生既能提供化學(xué)屏障又能提供物理屏障的涂層系統(tǒng)以控制藥物化合物的釋放，如曲線4908、4910和4912所示。
本發(fā)明利用不相容聚合化學(xué)性質(zhì)與不同厚度表層涂層聯(lián)用的構(gòu)想，利用了通常認(rèn)為是化學(xué)不相容性的不利方面，達(dá)到了預(yù)期效果。如曲線4912所示，三天的峰洗脫釋放大體上少于50％，而PVDF/HFP底層涂層和PVDF/HFP表層涂層組合在三天的峰洗脫釋放大體上高于75％，如曲線4902所示。
盡管這里已經(jīng)用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60-40)共聚物和BMA聚合物的特定例子進(jìn)行了驗(yàn)證，這一構(gòu)思可應(yīng)用于含氟聚合物家族的任意聚合物聯(lián)合丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)甲基丙烯酸酯)家族的任意聚合物。
圖50所涉及的是，與上述圖49相同的含氟聚合物/丙烯酸涂層制劑的體外藥物釋放曲線。在體外測(cè)試過(guò)程中，支架暴露于連續(xù)流動(dòng)的表面活性劑介質(zhì)中24小時(shí)。對(duì)介質(zhì)暴露導(dǎo)致藥物、藥劑和/或化合物(此例中為雷帕霉素)自支架上洗脫。介質(zhì)流過(guò)紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)，從支架洗脫的雷帕霉素的濃度確定為時(shí)間的函數(shù)。計(jì)算基于所釋放雷帕霉素占總藥物含量的份數(shù)，該份數(shù)是在同一批支架的藥物含量測(cè)試中確定的。
體外測(cè)試的結(jié)果與體內(nèi)測(cè)試的結(jié)果類似?；旧希C述5002、5004、5006、5008、5010和5012再次表明了，對(duì)雷帕霉素洗脫的最主要屏障是在PVDF/HFP為底層涂層基質(zhì)、BMA為表層涂層時(shí)觀察到的，這是因?yàn)橛胁幌嗳菥酆匣瘜W(xué)性質(zhì)提供的化學(xué)屏障，以及由增厚表層涂層所提供的物理屏障，如曲線5012所示。
同樣有趣的是應(yīng)注意到，較之涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)底層涂層基質(zhì)和PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)表層涂層的支架，涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)底層涂層基質(zhì)和BMA表層涂層的支架更加耐久。
設(shè)計(jì)洗脫治療藥物、藥劑和/或化合物的帶有涂層的可植入醫(yī)療設(shè)備需要平衡很多設(shè)計(jì)因素。例如，向可植入醫(yī)療器具中加入涂層改變?cè)O(shè)備的外形，而設(shè)備外形的改變反過(guò)來(lái)又對(duì)設(shè)備遞送產(chǎn)生影響。更具體地說(shuō)，在支架上添加涂層增加了支架的直徑，這又使得遞送更加困難。因此優(yōu)選的是，將涂層厚度減至最小，同時(shí)增加治療藥物、藥劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、藥劑和/或化合物的濃度將增加其進(jìn)入周圍組織或血流的洗脫速率。增加洗脫速率反過(guò)來(lái)可能過(guò)早地耗盡藥物、藥劑和/或化合物。因此，本發(fā)明提供了一種可以增加藥物、藥劑和/或化合物的濃度、同時(shí)保持對(duì)洗脫速率的控制并保持較小外形的機(jī)制。從本質(zhì)上說(shuō)，由兩層方式里的表層涂層所提供的化學(xué)和物理屏障提供了一種用于增加藥物、藥劑和/或化合物濃度、優(yōu)選可以保持較小外形、優(yōu)選還可以保持對(duì)洗脫速率的更精確控制的方法。
此外，需要著重強(qiáng)調(diào)的是多層、多聚合物方式提供了單層技術(shù)所不能提供的耐久性、柔韌性和光滑性的優(yōu)點(diǎn)。
盡管所展示的和所描述的是我們認(rèn)為最切實(shí)際和最優(yōu)選的實(shí)施方案，但顯而易見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以從所述和所示的具體設(shè)計(jì)和方法中獲得啟示，而且可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行應(yīng)用。本發(fā)明并不局限于所描述和所圖示的具體結(jié)構(gòu)，而應(yīng)理解為和落入所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有改型相一致。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療設(shè)備，其中包括可植入的結(jié)構(gòu)；和治療劑量的組蛋白脫乙?；敢种苿?，其可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)中以治療血管損傷后的再狹窄。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
4.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的組蛋白脫乙?；敢种苿┌ㄖ频尉谹。
5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其中還包括聚合物涂層，所述的組蛋白脫乙?；敢种苿┱显谠摼酆衔锿繉又小?br> 6.一種醫(yī)療設(shè)備，包含可植入的結(jié)構(gòu)；治療劑量的組蛋白脫乙?；敢种苿?，其可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)中以治療血管損傷后的再狹窄；和治療劑量的抗增殖劑，其可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)以治療血管損傷后的再狹窄。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
8.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
9.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的組蛋白脫乙?；敢种苿┌ㄖ频尉谹。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)療設(shè)備，其中的抗增殖劑包括雷帕霉素。
11.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)療設(shè)備，還包括聚合物涂層，所述的組蛋白脫乙?；敢种苿┖涂乖鲋硠┱显谠摼酆衔锿繉又小?br> 12.一種醫(yī)療設(shè)備，包含遞送結(jié)構(gòu)；和治療劑量的組蛋白脫乙?；敢种苿?，其與遞送結(jié)構(gòu)可操作地結(jié)合以治療血管損傷后的再狹窄。
13.一種醫(yī)療設(shè)備，包含遞送結(jié)構(gòu)；治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其與遞送結(jié)構(gòu)可操作地結(jié)合以治療血管損傷后的再狹窄；和治療劑量的抗增殖劑，與遞送結(jié)構(gòu)可操作地結(jié)合以治療血管損傷后的再狹窄。
14.一種治療再狹窄的方法，包括治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的局部給藥。
全文摘要
醫(yī)療設(shè)備特別是可植入醫(yī)療設(shè)備，可以帶有涂層以最小化或基本消除醫(yī)療設(shè)備植入有機(jī)體所產(chǎn)生的生物有機(jī)體反應(yīng)。該醫(yī)療設(shè)備可以用許多生物相容的材料進(jìn)行涂覆。治療藥物、藥劑或化合物可以與生物相容材料混合，并至少附著于醫(yī)療設(shè)備的某一部分。這些治療藥物、藥劑或化合物也可以進(jìn)一步減少醫(yī)療設(shè)備植入有機(jī)體所產(chǎn)生的生物有機(jī)體反應(yīng)。此外，這些治療藥物、藥劑和/或化合物可用于促進(jìn)愈合，包括血凝塊的形成。同時(shí)，該設(shè)備可以通過(guò)修飾以促進(jìn)內(nèi)皮化?？梢允褂酶鞣N材料和涂覆方法將藥品、藥劑或化合物保持在醫(yī)療設(shè)備上直到被遞送和定位為止。此外，用于遞送可植入醫(yī)療設(shè)備的設(shè)備可通過(guò)修飾以減小展開(kāi)過(guò)程中損壞可植入醫(yī)療設(shè)備的可能性。醫(yī)療設(shè)備包括支架、移植物、吻合器、血管周圍包裹物，縫合線和肘釘。此外，各種聚合物組合可用于控制可植入醫(yī)療設(shè)備中的治療藥物、藥劑和/或化合物洗脫的速率。
文檔編號(hào)A61L31/10GK1669537SQ20041009424
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者R·法羅蒂科, T·J·佩里, J·Z·趙 申請(qǐng)人:科迪斯公司