專利名稱：皮膚外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善皮膚外用制劑，特別涉及改善鹽型藥劑混合系統(tǒng)的增粘性和使用感、高溫穩(wěn)定性等。
背景技術(shù)：
在皮膚外用制劑的領(lǐng)域中，為了提高使用性和穩(wěn)定性等，普遍使用增粘劑。例如羧乙烯基聚合物增粘性高，涂抹到皮膚上水嫩，易壓散、不發(fā)粘，使用感好，所以廣泛應(yīng)用于護(hù)膚制劑的基劑增粘方面。
但是，眾所周知羧乙烯基聚合物耐鹽性低，鹽混合量高時(shí)粘度就明顯降低。這一點(diǎn)被認(rèn)為是由于經(jīng)電離而帶負(fù)電的羧基之間的靜電推斥力被鹽阻擋而降低。
為了彌補(bǔ)這種因鹽而造成的粘度降低，在混合高濃度的羧乙烯基聚合物時(shí)，就會(huì)發(fā)粘、發(fā)皺(高分子的渣滓)，破壞了使用感。
因此，例如，如果在想要大量混合作為鹽型美白劑的抗壞血酸衍生物和烷氧基水楊酸衍生物等美白用化妝品時(shí)，設(shè)計(jì)以羧乙烯基聚合物增粘為主的制劑是困難的。
為了解決這樣的問題，以往使用了多糖類增粘劑黃原膠等，但因增粘性不太高，為了獲得希望的粘度而大量混合時(shí)，產(chǎn)生了使用時(shí)有粘滑感、發(fā)粘的問題。
這樣，對(duì)于以鹽型美白劑等藥劑為主劑的皮膚外用制劑，在可以使用的增粘劑的種類和混合量等方面有許多限制，所以制劑的變化受到了限制。特別是2,000～10,000mPa·s的中粘度香精和粘度為10,000mPa·s或以上的高粘度凝膠制劑缺少變化。
近年來，有報(bào)告(特開2001-342125號(hào)公報(bào))指出對(duì)于關(guān)于用瓊脂和結(jié)冷膠等形成的硬而脆的凝膠進(jìn)行機(jī)械粉碎得到的微凝膠，可具有作為耐鹽性高的增粘劑的功能。
但是，上述技術(shù)需要用于配制微凝膠的粉碎的工序，因而有工序煩雜，成本提高的問題。而且，由于有失水(水)等穩(wěn)定性方面的不足，需要和其它的增粘劑并用。
因此，在混合鹽型藥劑的組合物時(shí)，希望有不用這樣的粉碎工序等簡(jiǎn)便的方法能夠增粘，且具穩(wěn)定性、使用感也好的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是以過去的技術(shù)課題為借鑒的，其目的是提供一種鹽型藥劑混合系統(tǒng)中用簡(jiǎn)便的操作就能獲得足夠的粘度，且有經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性、使用感均優(yōu)良的皮膚外用制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了銳意研究，結(jié)果證實(shí)作為增粘劑黃原膠和愈創(chuàng)膠并用時(shí)，粘度和使用感有成倍地增加。而且，證實(shí)若把兩者應(yīng)用于特定的范圍，可以明顯抑制高溫保存條件下粘性的降低。另外，若把角叉菜膠，特別是ι型角叉菜膠作為增粘劑使用時(shí)，在低濃度下凝膠化，而且涂抹到皮膚上時(shí)凝膠容易壓散，水嫩而沒有發(fā)粘和不光滑的感覺。并且還發(fā)現(xiàn)了其有優(yōu)良的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，使本發(fā)明臻于完成。
也就是說，本發(fā)明所涉及的皮膚外用制劑的特征是把鹽型藥劑和作為增粘劑的(1)黃原膠及愈創(chuàng)膠、或(2)角叉菜膠混合在一起。
本發(fā)明的皮膚外用制劑，當(dāng)作為增粘劑混合黃原膠及愈創(chuàng)膠時(shí)，黃原膠和愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比優(yōu)選90∶10～10∶90，進(jìn)一步優(yōu)選50∶50～20∶80。并且優(yōu)選抗壞血酸系及/或烷氧基水楊酸系美白劑。
再者，本發(fā)明的皮膚外用制劑，當(dāng)混合增粘劑角叉菜膠時(shí)，鹽型藥劑是抗壞血酸系和/或烷氧基水楊酸系美白劑，粘度優(yōu)選為2,000～30,000mPa·s(30℃)。另外，角叉菜膠優(yōu)選ι型的。進(jìn)而，在皮膚外用制劑中，混合一種、兩種或兩種以上選自含1價(jià)陽離子的中性鹽或堿，相對(duì)于角叉菜膠的量，中性鹽或堿的量?jī)?yōu)選為其質(zhì)量的0.1～10倍。再有，上述中性鹽優(yōu)選氯化鈉及氯化鉀，上述堿優(yōu)選氫氧化鈉及氫氧化鉀。
實(shí)施發(fā)明的最佳形態(tài)鹽型藥劑本發(fā)明中所謂鹽型藥劑，是指其本身是鹽型的，或者是由堿劑中和而形成鹽的藥劑，特別優(yōu)選使用抗壞血酸系美白劑、烷氧基水楊酸系美白劑等的鹽型美白劑。本發(fā)明的皮膚外用制劑中含有選自它們中的至少一種或以上。
抗壞血酸系美白劑可以舉出抗壞血酸及其衍生物構(gòu)成的抗壞血酸系化合物。作為具體例子，抗壞血酸可舉出L-抗壞血酸。作為抗壞血酸衍生物可舉出，如L-抗壞血酸單磷酸酯、L-抗壞血酸-2-硫酸酯、d1-α-生育酚、2-L-抗壞血酸磷酸二酯等抗壞血酸無機(jī)酸酯類；L-抗壞血酸單硬脂酸酯、L-抗壞血酸單棕櫚酸酯、L-抗壞血酸單油酸酯等抗壞血酸單烷基酯類；L-抗壞血酸二硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯、L-抗壞血酸二油酸酯等抗壞血酸二酯類；L-抗壞血酸三硬脂酸酯、L-抗壞血酸三棕櫚酸酯、L-抗壞血酸三油酸酯等抗壞血酸三酯類；2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-抗壞血酸(抗壞血酸-2-糖苷)等抗壞血酸糖苷；2-O-乙基抗壞血酸等乙基維生素C等，其中，作為優(yōu)選的可以舉出抗壞血酸、抗壞血酸無機(jī)酸酯類、抗壞血酸糖苷等水溶性物質(zhì)，特別優(yōu)選的可以舉出抗壞血酸-2-糖苷。另外，作為這些抗壞血酸及抗壞血酸衍生物的鹽，可以舉出堿金屬鹽(Na鹽、K鹽等)、堿土類金屬鹽(Ca鹽、Mg鹽等)、銨鹽、烷醇胺鹽、氨基酸鹽等。但在本發(fā)明中優(yōu)選堿金屬鹽。
另外，作為烷氧基水楊酸系美白劑的優(yōu)選例，可以舉出如特開平6-40886號(hào)所記載的下面通式(I)所示的 (式中R為烷氧基。)R優(yōu)選碳數(shù)為1～4的烷氧基。作為具體例子，可舉出3-甲氧基水楊酸、3-乙氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、4-乙氧基水楊酸、4-丙氧基水楊酸、4-異丙氧基水楊酸、4-丁氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸、5-乙氧基水楊酸、5-丙氧基水楊酸或它們的鹽。鹽可以舉出堿金屬鹽(Na鹽、K鹽等)、堿土類金屬鹽(Ca鹽、Mg鹽等)、銨鹽、烷醇胺鹽、氨基酸鹽等，但本發(fā)明中優(yōu)選的是堿金屬鹽。
在本明中，鹽型藥劑混合量，如果是在通?；瘖y品和醫(yī)藥品混合的范圍，則沒有特別的限制，通常在皮膚外用制劑中為0.01～10質(zhì)量％。在本發(fā)明中，如鹽型美白劑可以是1質(zhì)量％或以上，進(jìn)而還可以是2質(zhì)量％或以上的高混合量。
本發(fā)明的皮膚外用制劑中，上述鹽型藥劑可以在成為鹽的形式后混合，也可以用堿劑在組合物中中和。用于中和這樣的鹽型藥劑的堿劑，若是可以形成鹽的，沒有特別的限制?？梢耘e出，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物；單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等烷醇胺；檸檬酸鈉、蘋果酸鉀、乳酸鈉等有機(jī)酸鹽、賴氨酸等氨基酸等。其中，優(yōu)選的是氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物。
增粘劑(1)黃原膠及愈創(chuàng)膠利用本發(fā)明，在混合了鹽型藥劑的皮膚外用藥中，通過并用黃原膠和愈創(chuàng)膠，可以獲得增粘性、使用感成倍地提高，而且高溫穩(wěn)定性優(yōu)良的制劑。
關(guān)于本發(fā)明中用的黃原膠和愈創(chuàng)膠，若是在化妝品和醫(yī)藥品領(lǐng)域中通常使用的，則沒有特別的限制。
通過并用黃原膠和愈創(chuàng)膠，獲得比分別單獨(dú)使用時(shí)更高的粘度，而且涂抹在皮膚上時(shí)，使用感也有所提高。也沒有象羧基乙烯聚合物那樣因鹽型藥劑而使粘度明顯降低。
為了得到這樣的效果，黃原膠和愈創(chuàng)膠的比率，優(yōu)選90∶10～10∶90，更優(yōu)選20∶80～80∶20。黃原膠或愈創(chuàng)膠的任何一方過剩時(shí)，就不能充分獲得增粘性和使用感的協(xié)同效果。另外，當(dāng)在黃原膠和愈創(chuàng)膠的比率為50∶50～20∶80，特別是45∶55～30∶70的范圍使用時(shí)，可以成為高溫穩(wěn)定性非常好的制劑。黃原膠和愈創(chuàng)膠的混合量可以根據(jù)要達(dá)到的粘度等適當(dāng)決定，但作為黃原膠和愈創(chuàng)膠的合計(jì)量，通常在皮膚外用制劑中為0.1～3質(zhì)量％，優(yōu)選0.2～2質(zhì)量％的。
雖然這種協(xié)同效果的機(jī)制還不清楚，但認(rèn)為是由于各種增粘劑在溶劑中相互作用，成為某種復(fù)合構(gòu)造，而使增粘性和使用感提高的。
黃原膠和愈創(chuàng)膠在酸性～堿性廣范圍的pH領(lǐng)域中是穩(wěn)定的，可以參照使用的最佳pH進(jìn)行制劑的設(shè)計(jì)。因?yàn)?，例如在pH為5或以下的強(qiáng)酸性領(lǐng)域中穩(wěn)定的藥劑當(dāng)中，可適用于皮膚外用制劑的增粘劑中耐酸性強(qiáng)的少，所以難于對(duì)其進(jìn)行制劑。黃原膠和愈創(chuàng)膠耐酸性強(qiáng)，在這些低pH領(lǐng)域中，也可適用于穩(wěn)定的藥劑混合的皮膚外用制劑。
作為增粘劑，用黃原膠和愈創(chuàng)膠混合的本發(fā)明的皮膚外用制劑的制造方法，沒有特別的限制，但優(yōu)選利用包含以下工序的方法進(jìn)行制造。
(A)把黃原膠和愈創(chuàng)膠添加在含水的水性溶液中，在70～80℃條件下，使其溶解，得到增粘劑水溶液。
(B)在(A)的增粘劑水溶液中，優(yōu)選在50～60℃的溫度條件下，添加鹽型藥劑及根據(jù)需要添加堿劑及其它的成分，并攪拌混合。因?yàn)槿魷囟冗^低，凝膠化的速度就快，這樣要使藥劑溶解均勻就需要時(shí)間。另外，若溫度過高，就會(huì)導(dǎo)致鹽型藥劑等的熱分解。
(C)把(B)的混合液放冷，或者攪拌冷卻。
只要沒有特別的問題，其它的成分也可以添加于(A)水溶液中。
(2)角叉菜膠利用本發(fā)明，在鹽型美白劑等的鹽型藥劑為主劑的皮膚外用制劑中，由于把角叉菜膠，特別是ι型角叉菜膠作為增粘劑使用，在2000～30000mPa·s/30℃的中～高粘度條件下，涂抹到皮膚上時(shí)，能夠均勻涂抹開，使用起來水嫩嫩的柔柔滑滑的，不發(fā)粘，而且沒有失水和粘度降低這種穩(wěn)定性的問題，可以作為皮膚外用制劑。
把角叉菜膠作為增粘劑使用時(shí)，從角叉菜膠的穩(wěn)定性考慮，皮膚外用制劑的pH優(yōu)選5～8，特別優(yōu)選6～7.5。在該pH范圍，從對(duì)皮膚的適宜性和鹽型美白劑的穩(wěn)定性方面考慮也是優(yōu)選的。因?yàn)閴A劑的過?；旌蠒?huì)增大pH值，所以要注意不要超過這個(gè)pH范圍。
角叉菜膠是在紅藻類中含有很多的多糖類，是在半乳聚糖中具有硫酸基的一種。角叉菜膠因其原料、提取方法的不同，硫酸基的含量也不同，分為ι型、κ型、λ型，其增粘性和形成的凝膠的性狀因類型而異。
作為本發(fā)明中采用的角叉菜膠，特別優(yōu)選ι型，作為市場(chǎng)銷售的角叉菜膠，優(yōu)選水凝膠I-2(新田明膠公司制)、ソアギ-ナMV-201(MRC多糖公司制)、角叉藻膠CSI-1(三榮源F·F·I公司制)等。
ι型角叉菜膠形成的凝膠比較柔軟，不用粉碎也可以使用。而且凝膠的透明度高，在保存中幾乎不會(huì)失去水分。相反，因?yàn)棣市徒遣娌四z，凝膠化能力非常強(qiáng)，凝膠很硬，使用時(shí)，很難在皮膚上涂抹均勻，結(jié)冷膠和瓊脂同樣需要粉碎后使用。另外，在透明度和穩(wěn)定性(失水)方面也比ι型差。λ型角叉菜膠凝膠化能力非常弱，作為本發(fā)明的增粘劑，不能充分發(fā)揮其能力。
但是，在本發(fā)明中，ι型角叉菜膠作為增粘劑主劑使用，在不影響本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，也可以少量并用κ型、λ型。
ι型角叉菜膠的混合量，可根據(jù)希望達(dá)到的粘度適當(dāng)決定，但在本發(fā)明中，在外用劑中優(yōu)選0.1～3質(zhì)量％，更優(yōu)選0.5～2質(zhì)量％。若是混合量過少，就不能充分發(fā)揮增粘效果，若是過多則凝膠變硬，涂抹時(shí)，凝膠不容易壓碎，延展性差。
以混合角叉菜膠為增粘劑的本發(fā)明的皮膚外用制劑的制造方法，沒有特別的限定，優(yōu)選利用包含以下工序的方法進(jìn)行制造。
(A)把角叉菜膠添加到含水的水性溶液中，使其在70～80℃的條件下溶解，得到角叉菜膠水溶液。
(B)優(yōu)選在50～60℃的條件下，把鹽型藥劑及根據(jù)需要把堿劑及其它成分添加到(A)的角叉菜膠水溶液中，并進(jìn)行攪拌混合。因?yàn)闇囟冗^時(shí)低凝膠化速度就快，所以使藥劑均勻溶解就需要時(shí)間。另外，溫度過高時(shí)則有可能導(dǎo)致鹽型藥劑等的熱分解。
(C)把(B)的混合液放冷，或者攪拌冷卻。
這樣配制的角叉菜膠是微微顫動(dòng)，比較有彈力的凝膠，屈服值高，不容易流動(dòng)。但當(dāng)占有率(share)比屈服值大時(shí)，就明顯變形。因此，涂抹到皮膚上時(shí)，凝膠壓碎成水靈靈的，延展性非常好。另外，沒有粘液、不發(fā)粘。而且，即使在抗壞血酸系/烷氧基水楊酸系鹽型美白劑那樣的鹽型藥劑混合系統(tǒng)中，也不會(huì)引起象羧乙烯基聚合物那樣的粘度降低，少量就可以獲得高粘度。并且獲得的凝膠透明度高，在凝膠狀制劑中，觀賞價(jià)值非常高。
在本發(fā)明的皮膚外用制劑中，把角叉菜膠(特別是ι型)作為增粘劑混合時(shí)，從利于涂抹和穩(wěn)定性考慮，皮膚外用制劑的粘度，優(yōu)選2,000～30,000mPa·s/30℃。
在上述必要成分的基礎(chǔ)上，再混合水溶性鹽類的時(shí)候，還可以使粘度再提高。
這樣的鹽可舉出，有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、無機(jī)酸鹽。有機(jī)酸鹽以檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸等的堿金屬鹽、銨鹽、烷醇胺鹽等為例。氨基酸鹽以乙氨酸、丙氨酸、脯氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的鹽酸鹽、金屬鹽、銨鹽、烷醇胺鹽等為例。無機(jī)鹽可以舉出，鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸、硫酸、亞硫酸、鹵化物、氫氧化物。其中，在本發(fā)明中，優(yōu)選含1價(jià)陽離子的中性鹽或堿，特別優(yōu)選氯化鈉、氯化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。而在考慮對(duì)pH值的影響等情況下，特別優(yōu)選氯化鈉和氯化鉀等中性鹽。
這樣的中性鹽和堿的添加量，在外用劑中，優(yōu)選0.1～2質(zhì)量％，更優(yōu)選0.5～1.5質(zhì)量％，相對(duì)于角叉菜膠的質(zhì)量，優(yōu)選0.1～10倍，更優(yōu)選0.2～2倍。添加量過少時(shí)，不能充分發(fā)揮其效果，另一方面，即使過?；旌希膊荒塬@得相應(yīng)的提高增粘性的效果。
在本發(fā)明的皮膚外用制劑中，上述(1)和(2)的任意一種情況下，都是在無損于本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以適當(dāng)混合通常能夠在皮膚外用制劑中混合的成分。例如可以油分、表面活性劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、粉體、色素、香料、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、其它的藥效成分等為例。
本發(fā)明的皮膚外用制劑的劑型，沒有特別限制，可以是可溶系、乳化系、分散系等各種各樣的劑型。具體的制劑，除了水性凝膠以外，可以舉出O/W乳化凝膠、O/W乳液、O/W乳油(cream)等。
下面，列舉具體例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限定于這些?；旌狭?，只要沒有特別指定，就是質(zhì)量％。
(1)黃原膠/愈創(chuàng)膠/鹽型藥劑混合系試驗(yàn)例1-1 增粘性方面的復(fù)合效果首先，本發(fā)明者等就并用多糖類增粘劑的情況下的相互作用進(jìn)行了調(diào)查。試料的組成、制法如下(組成)增粘劑水溶液(1)增粘劑0.5(2)二丙二醇 5(3)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.15(4)離子交換水殘余鹽型藥劑等水溶液
(5)抗壞血酸-2-糖苷(AA-2G) 2.0(6)檸檬酸鈉 0.01(7)檸檬酸 0.09(8)KOH 0.38(9)離子交換水 適量(制法)不混合鹽型藥劑的情況下把溶解在(2)中的(3)加進(jìn)(4)中，混合后，在70℃的條件下，再添加(1)，充分混合后，放冷。
混合鹽型藥劑的情況下把溶解在(2)中的(3)加進(jìn)(4)中，混合后，在70℃的條件下，再添加(1)，充分混合。把獲得的增粘劑水溶液放冷至50℃，把在(9)中溶解的(5)～(8)混合在這里面之后，放冷。
就各個(gè)試料，按下面的方法進(jìn)行了試驗(yàn)。
(粘度)用芝浦系統(tǒng)公司制的旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，測(cè)定旋轉(zhuǎn)翼的旋轉(zhuǎn)數(shù)為10rpm時(shí)，旋轉(zhuǎn)翼旋轉(zhuǎn)1分鐘后的粘度(mPa·s/30℃)。
(pH)用HORIBA公司制的pH計(jì)及電極，測(cè)定25±2℃的pH。
(使用感)由10名參與者根據(jù)實(shí)際使用試驗(yàn)，對(duì)試料涂于皮膚時(shí)的粘液、光滑程度、粘性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
○有5人以上回答不粘滑(ぬめらない)、柔滑(なめらか)、不發(fā)粘(ベたつかない)△有3-4人回答不粘滑、柔滑、不發(fā)粘×有2人以下回答不粘滑、柔滑、不發(fā)粘表1-1試料增粘劑1-11-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7λ角叉菜膠0.5 0.25刺槐豆膠 0.5 0.250.25黃原膠0.5 0.25 0.25愈創(chuàng)膠0.5 0.25粘度[沒有混合鹽型藥 160 320 200080 130 180004600劑][混合鹽型藥劑]80 270 280060 190 2500 3200從表1-1得知，在λ角叉菜膠/刺槐豆膠并用的系統(tǒng)中，全都粘度低，無論是否混合鹽型藥劑，都沒有獲得比單獨(dú)的λ角叉菜膠和單獨(dú)的刺槐豆膠的情況下都高的粘度。
在黃原膠/刺槐豆膠并用的系統(tǒng)中，沒有混合鹽型藥劑的情況下，比各個(gè)增粘劑單獨(dú)的情況下粘度顯著增高，但混合了鹽型藥劑的情況下的粘度，比單獨(dú)的刺槐豆膠的情況下低，對(duì)鹽型藥劑的粘度影響極其顯著。
相反，在黃原膠/愈創(chuàng)膠并用的系統(tǒng)中，不論是否混合了鹽型藥劑，都比各個(gè)增粘劑單獨(dú)的情況下粘度高，對(duì)因鹽型藥劑的混合引起的粘度變化影響不太大。
因此，改變了表1-1的黃原膠/愈創(chuàng)膠并用系統(tǒng)的混合比，進(jìn)行了研究。結(jié)果如表1-2所示。
表1-2試料增粘劑 1-3 1-81-9 1-101-7 1-111-121-131-4黃原膠 0.5 0.45 0.4 0.3 0.250.2 0.1 0.050愈創(chuàng)膠 0 0.05 0.1 0.2 0.250.3 0.4 0.450.5粘度[不混合鹽型藥劑] 20002000 29004000460059005800240080[混合鹽型藥劑] 28003200 36004300320023002100200060
從表1-2得知，并用黃原膠和愈創(chuàng)膠，為了使增粘性成倍提高，黃原膠和愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比，優(yōu)選90∶10～10∶90，更優(yōu)選80∶20～20∶80。
試驗(yàn)例1-2 穩(wěn)定性就試驗(yàn)例1-1中使用的黃原膠/剌槐豆膠/鹽型藥劑混合系統(tǒng)和黃原膠/愈創(chuàng)膠/鹽型藥劑混合系統(tǒng)的試料，對(duì)分別在0℃、室溫、50℃保存1個(gè)月后的粘度進(jìn)行了比較。
表1-3試料增粘劑 1-141-6 1-9 1-101-7 1-111-12刺槐豆膠0.3 0.25黃原膠 0.2 0.250.4 0.3 0.250.2 0.1愈創(chuàng)膠 0.1 0.2 0.250.3 0.4粘度剛制造后23002500360043003200230021000℃ 2000250036004300320023002100室溫200024003600430032002400210050℃(凝聚) (凝聚) 23002800240023001600如表1-3所示的那樣，在黃原膠/刺槐豆膠并用的系統(tǒng)中，在50℃保存的條件下，產(chǎn)生了凝聚塊。
相反，在黃原膠/愈創(chuàng)膠并用的系統(tǒng)中，在任何混合比的情況下都不大受保存溫度的影響，沒有發(fā)現(xiàn)象在黃原膠/刺槐豆膠并用的系統(tǒng)中那樣的凝聚塊。而且，黃原膠∶愈創(chuàng)膠在50∶50～20∶80，進(jìn)而在45∶55～30∶70的范圍時(shí)，粘度的高溫穩(wěn)定性特別高。
試驗(yàn)例1-3使用感再就試驗(yàn)例1-2的黃原膠/愈創(chuàng)膠/鹽型藥劑混合系統(tǒng)的試料，進(jìn)行使用感的調(diào)查。
表1-4

從表1-4中可以理解，通過并用黃原膠和愈創(chuàng)膠，比分別單獨(dú)使用的情況下柔滑感增強(qiáng)，制劑的粘滑感降低。為了達(dá)到這樣的效果，黃原膠和愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比，優(yōu)選90∶10～10∶90，更優(yōu)選80∶20～20∶80。
混合例1-1 O/W香精(1)離子交換水 殘余(2)甘油 2(3)二丙二醇 5(4)黃原膠 0.2(5)愈創(chuàng)膠 0.3(6)異硬脂酸 0.3(7)硬脂酸 0.2(8)二十二烷酸 0.3(9)自乳化型單硬脂酸甘油酯 1.1(10)單硬脂酸POE甘油酯 0.75(11)α烯烴低聚物 2(12)三2-乙基己酸甘油酯3.5(13)甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化學(xué)工業(yè)(株))2(14)三十碳烷 1(15)二十二烷醇0.5(16)BHT 0.1
(17)抗壞血酸-2-糖苷 2(18)檸檬酸 0.01(19)檸檬酸鈉0.09(20)羥基苯甲酸酯0.3(21)依地酸3鈉 0.1(22甲基?；撬徕c(AA-2G中和用)2.05(制法)混合(1)～(5)的成分，配制水相部分。再把(6)～(15)的成分在80～90℃條件下加熱溶解，配制油相部分。把兩部分在70℃條件下混合后，添加(17)～(22)的藥劑、(16)的穩(wěn)定劑等部分，經(jīng)乳化機(jī)處理后，將它冷卻至30℃。
混合例1-1的O/W香精，粘度為6,930mPa·s/30℃，具有良好的使用感、穩(wěn)定性。
混合例1-2 O/W乳液離子交換水殘余甘油 2二丙二醇 5黃原膠0.12愈創(chuàng)膠0.18異硬脂酸POE甘油酯 0.45單硬脂酸甘油酯0.7自乳化型硬脂酸丙二醇酯0.4硬脂醇0.5二十二烷醇0.7甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化學(xué)工業(yè)(株))0.6加水棕櫚硬化油12-乙基己酸十六烷酯1.2α烯烴低聚物 1.2抗壞血酸-2-糖苷 2氫氧化鈉(AA-2G中和用) 0.385檸檬酸0.01檸檬酸鈉 0.09
依地酸3鈉0.1BHT 0.1對(duì)苯0.3香料 0.05(制法)以混合例1-1為基準(zhǔn)，混合水性成分，配制水相部分。再把油性成分在80～90℃條件下加熱溶解，配制油相部分。把兩部分在70℃條件下混合后，添加藥劑、穩(wěn)定劑等部分，用乳化機(jī)處理后，將它冷卻至30℃。
混合例1-2的O/W乳液，粘度為2,580mPa·s/30℃，具有良好的使用感、穩(wěn)定性。
混合例1-3 O/W乳液離子交換水殘余甘油 2二丙二醇 5黃原膠0.12愈創(chuàng)膠0.18異硬脂酸POE甘油酯 0.44單硬脂酸甘油酯0.72自乳化型硬脂酸丙二醇酯0.4硬脂醇0.5二十二烷醇0.7甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化學(xué)工業(yè)(株))0.6加水棕櫚硬化油12-乙基己酸十六烷酯1.2白芒花籽油1.0α烯烴低聚物 1.0維生素A乙酸鹽150萬單位0.24-甲氧基水楊酸鉀 33-O-乙基抗壞血酸 1檸檬酸0.12檸檬酸鈉 0.08
依地酸3鈉0.1BHT 0.1對(duì)苯0.3香料 0.05(制法)以混合例1-1為基準(zhǔn)，混合水性成分，配制水相部分。再把油性成分在80～90℃條件下加熱溶解，配制油相部分。把兩部分在70℃條件下混合后，添加藥劑、穩(wěn)定劑等部分，用乳化機(jī)處理后，將它冷卻至30℃。
混合例1-3的O/W乳液，粘度為2,250mPa·s/30℃，具有良好的使用感、穩(wěn)定性。
(2)角叉菜膠/鹽型藥劑混合系統(tǒng)試驗(yàn)例2-1 增粘劑的種類用下面表2-1的組成配制凝膠。另外，不混合抗壞血酸-2-糖苷(AA-2G)、KOH及緩沖劑的也同樣進(jìn)行配制，進(jìn)行粘度測(cè)定。再就pH、透明度、失水、使用感，進(jìn)行調(diào)查。試驗(yàn)方法如下。
(粘度)用芝浦系統(tǒng)公司制的旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，測(cè)定旋轉(zhuǎn)翼轉(zhuǎn)數(shù)為10rpm，旋轉(zhuǎn)1分鐘后的粘度(mPa·s/30℃)。
(pH)用HORIBA公司制的pH計(jì)及電極，測(cè)定25℃±2℃的pH。
(透明性)把配制的試樣填充到透明的玻璃容器中，用目視判定。
○透明度高。
△略有混濁的半透明狀態(tài)。
×混濁的半透明狀態(tài)。
(失水)在-20℃～0℃的較低溫的恒溫槽內(nèi)放置1個(gè)月，觀察其后恢復(fù)到室溫時(shí)的狀態(tài)。
(使用感)根據(jù)10名參與者的實(shí)際使用試驗(yàn)，進(jìn)行把化妝品涂于皮膚時(shí)的延展、粘滑等的評(píng)價(jià)。
○回答延展性好、不粘滑的人數(shù)是5名以上△回答延展性好、不粘滑的人數(shù)是3～4名×回答延展性好、不粘滑的人數(shù)是2名以下表2-1試料成分 2-12-2 2-32-42-5增粘劑水溶液(1)ι角叉菜膠*1 1(2)結(jié)冷膠1(3)瓊脂 1(4)黃原膠 1(5)羧基乙烯聚合物0.5(6)離子交換水 殘余 殘余 殘余 殘余 殘余鹽型藥劑等(7)AA-2G 2 2 2 2 2(8)檸檬酸鈉 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01(9)檸檬酸 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09(10)KOH 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39合計(jì) 100100100100100粘度[(7)～(10)混合] 14300 7100 22000 10700 2500[(7)～(10)不混合] 30040023000 7500 68000透明性○ △ × × ○延展性○ × × ○ -粘滑性無 無 無 有 -穩(wěn)定性(失水) ○ × × ○ -*1水凝膠I-2(新田明膠)(配制方法)試料2-1～2-4把增粘劑和離子交換水混合，在80℃條件下加熱溶解，獲得增粘劑水溶液。冷卻至50℃后，把(7)～(10)添加到這里面，溶解，放冷。
試料2-5
把增粘劑和離子交換水混合，把(7)～(9)添加到這里面，溶解后再添加混合(10)。
從表2-1得知，在羧基乙烯聚合物(試料2-5)中，抗壞血酸鹽的混合系統(tǒng)中，和不混合的情形比較，粘度明顯下降。
其它的增粘劑，在抗壞血酸鹽的混合系統(tǒng)中，雖然凝膠化了，但因?yàn)榻Y(jié)冷膠和瓊脂(試料2-2～2-3)中，凝膠沒有流動(dòng)性所以硬，如果不把凝膠粉碎，涂抹時(shí)，就很難均勻地延展開。另外，這些增粘劑，長(zhǎng)期保存后有時(shí)產(chǎn)生失水。黃原膠(試料2-4)中，凝膠的透明度低，且有發(fā)粘的感覺和拉絲現(xiàn)象。
相反，使用ι型角叉菜膠的情況下(試料2-1)，獲得了高粘度的透明凝膠，涂抹時(shí)，延展性好，使用感不粘滑、水嫩。也沒有發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期保存后失水的現(xiàn)象。
試驗(yàn)例2-2 角叉菜膠的種類在試料1中，改變角叉菜膠的種類，進(jìn)行同樣的配制。結(jié)果如表2-2所示。
表2-2試料角叉菜膠2-1 2-6 2-7ι角叉菜膠*11κ角叉菜膠*21λ角叉菜膠*3 1凝膠性狀軟 硬液狀有彈力的凝膠脆的凝膠 沒有凝膠化增粘劑*4○ ○×透明性 ○ △○延展性 ○ ×○粘性○ ○×穩(wěn)定性(失水)○ ×○*1水凝膠I-2(新田明膠公司制)*2角叉藻膠CSK-1(三榮源公司制)*3ソアギナLX22(MRC多糖公司制)*4○表示有增粘性，×表示沒有增粘性。
如表2所示的那樣，κ角叉菜膠，凝膠硬，使用時(shí)需要粉碎。凝膠的透明性和穩(wěn)定性也都比ι型低。λ型角叉菜膠，在混合抗壞血酸鹽的系統(tǒng)中沒有凝膠化。
因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選使用ι型角叉菜膠。
試驗(yàn)2-3 鹽的添加就在試料2-1中，作為鹽，進(jìn)一步添加了NaCl、CaCl2，對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行粘度的調(diào)查。由于NaCl和CaCl而增加的量，用減少離子交換水進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果如表2-3所示。
表2-3試料陽離子 2-1 2-8 2-9 2-10 2-112-12NaCl - 0.5 11.5 - -CaCl2- --- 0.5 1粘度 14300 180002000020000 20000 1000象在表2-3中看到的那樣，在ι型角叉菜膠+AA-2G混合系統(tǒng)中，通過添加NaCl，可以提高粘度。而且獲得的凝膠使用感良好，穩(wěn)定性也好。還可以用NaOH和KOH等堿性劑代替NaCl得到同樣的效果。
另一方面，用CaCl2取代NaCl的情況下，雖然可以增高粘度，但混合量過多，則粘度明顯降低，其混合量范圍非常狹窄。使用性差。
這種增粘性的提高，被認(rèn)為是鹽中所含有的陽離子的影響。
因此，最好在本發(fā)明中進(jìn)一步混合含1價(jià)陽離子的中性鹽、堿，其混合量，相對(duì)于角叉菜膠的質(zhì)量，優(yōu)選0.1～10倍，更優(yōu)選0.2～2倍。
混合例2-1 凝膠(1)ι型角叉菜膠 1(2)離子交換水至100(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG1000 1(6)NaCl 1(7)檸檬酸0.01(8)檸檬酸鈉 0.09(9)EDTA-3Na·2H2O 0.1
(10)抗壞血酸2-糖苷 2(11)KOH0.385(12)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.15(13)乙醇 5(14)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)混合(1)～(9)的成分，加熱到80℃，配制水相部分。然后在水相部分中添加(10)、(11)的藥劑及堿。再把它冷卻至40℃，再添加混合有(12)～(14)的乙醇部分。
混合例2-1的凝膠是透明的，粘度為23300mPa·s/30℃。涂于皮膚上時(shí)，水嫩，容易延展，保存穩(wěn)定性也好。
混合例2-2 凝膠(1)離子交換水 至100(2)ι型角叉菜膠 1(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG10001(6)NaCl 1(7)檸檬酸 0.01(8)檸檬酸鈉 0.09(9)EDTA-3Na·2H2O0.1(10)4-甲氧基水楊酸鉀 3(11)乙醇 5(12)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.15(13)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)以混合例2-1為基準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。
混合例2-2的凝膠是透明的，粘度為11800mPa·s/30℃。涂于皮膚上時(shí)，水嫩，容易延展，保存穩(wěn)定性也好。
混合例2-3 香精(1)離子交換水 至100(2)ι型角叉菜膠 0.5
(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG1000 1(6)NaCl 1(7)EDTA-3Na·2H2O 0.1(8)檸檬酸 0.01(9)檸檬酸鈉 0.09(10)抗壞血酸2-糖苷 2(11)KOH 0.385(12)乙醇5(13)對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15(14)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)以混合例2-1為基準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。
混合例2-3的香精是透明的，粘度為5700mPa·s/30℃。涂于皮膚上時(shí)，水嫩，容易延展，保存穩(wěn)定性也好。
混合例2-4 乳液(1)離子交換水 至100(2)ι型角叉菜膠 1(3)甘油 2(4)KCl 0.375(5)檸檬酸 0.01(6)檸檬酸鈉 0.09(7)HEDTA-3Na0.02(8)抗壞血酸2-糖苷 2(9)KOH 0.385(10)二嗎啉代噠嗪酮(ジモルホリノピリダジノン)0.05(11)苯氧乙醇0.15(12)乙醇5(13)二丙二醇5(14)POE(60)硬化蓖麻籽油 0.35(15)二異硬脂酸聚甘油酯 0.2
(16)三2-乙基己酸甘油酯 0.7(17)香料 適量(制法)混合(1)～(7)的水溶性成分，加熱到80℃，配制水相部分。然后在70℃的條件下添加(8)～(9)的藥劑、堿。再把它冷卻至40℃，再添加在70℃的條件下混合有(10)～(17)的乳化部分。
混合例2-4的乳液粘度為14600mPa·s/30℃。涂于皮膚上時(shí)，水嫩，容易延展，保存穩(wěn)定性也好。
權(quán)利要求
1.一種皮膚外用制劑，其特征在于將鹽型藥劑與作為增粘劑的(1)黃原膠及愈創(chuàng)膠、或(2)角叉菜膠相混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用制劑，其中，混合了作為增粘劑的黃原膠及愈創(chuàng)膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的皮膚外用制劑，其中，黃原膠及愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比為90∶10～10∶90。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的皮膚外用制劑，其中，黃原膠及愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比為50∶50～20∶80。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的皮膚外用制劑，其中，鹽型藥劑是抗壞血酸系和/或烷氧基水楊酸系美白劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用制劑，其中，鹽型藥劑是抗壞血酸系和/或烷氧基水楊酸系美白劑，混合了角叉菜膠作為增粘劑，粘度為2,000～30,000mPa·s(30℃)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的皮膚外用制劑，其中，角叉菜膠是ι型的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的皮膚外用制劑，其中，組合物中，進(jìn)一步混合了選自含1價(jià)陽離子的中性鹽或堿中的一種、兩種或兩種以上，相對(duì)于角叉菜膠的量，中性鹽或堿的量為其質(zhì)量的0.1～10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的皮膚外用制劑，其中，上述中性鹽是氯化鈉及氯化鉀，上述堿是氫氧化鈉及氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明的皮膚外用制劑的特征在于將鹽型藥劑與作為增粘劑的(1)黃原膠及愈創(chuàng)膠，或(2)角叉菜膠相混合。作為增粘劑，并用黃原膠和愈創(chuàng)膠時(shí)，可以獲得增粘性、使用感成倍提高，并且高溫穩(wěn)定性優(yōu)良的制劑。黃原膠和愈創(chuàng)膠的質(zhì)量比優(yōu)選90∶10～10∶90，進(jìn)一步優(yōu)選50∶50～20∶80。角叉菜膠，尤其ι型角叉菜膠作為增粘劑使用時(shí)，為2,000～30,000mPa·s/30℃的中～高粘度，涂抹到皮膚上時(shí)，能延展均勻，使用感也水嫩、光滑、不發(fā)粘，而且可以獲得沒有失水和粘度降低這種穩(wěn)定性問題的皮膚外用制劑。鹽型藥劑，可以舉出抗壞血酸系和/或烷氧基水楊酸系美白劑。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1636600SQ20041008693
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2004年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月20日
發(fā)明者佐倉徹, 中村忠司 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂