專利名稱：一種含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的柴胡鼻腔給藥制劑，含有主藥柴胡揮發(fā)油和增溶劑和/或增稠劑；所述的鼻腔給藥制劑還可加入其它的醇類，如乙醇，甘油；或/和加入pH緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑中的一種或者幾種。
本發(fā)明涉及的柴胡鼻腔給藥制劑，主藥柴胡揮發(fā)油的含量為0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g；優(yōu)選為每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.0022-0.011g，相當于生藥柴胡5-25g。
所述的柴胡揮發(fā)油的提取方法可以根據(jù)中國藥典2000版記載的采用揮發(fā)油測定器收集。也可以采用水蒸汽蒸餾4-5h，得到初蒸液，再經(jīng)重蒸餾得到重蒸液，乙醚萃取。揮去乙醚后得到。或者采用超臨界萃取得到。
本發(fā)明采用水蒸汽蒸餾提取工藝，根據(jù)中國藥典2000版記載揮發(fā)油測定方法，測定揮發(fā)油含量。
本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑中，柴胡揮發(fā)油可提取于生藥北柴胡(Bupleurumchinense DC.)、狹葉柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三島柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxum Y.Li et S.L.Pan)、韭葉柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、瀘西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetiide Boiss)、麗江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹葉柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan etsheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan et Y.Li)、馬爾康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹葉柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小葉黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shan et Y.Li)、紅柴胡(B.scorzonerifolium Willa.)、青海柴胡(B.qinghaiense Y.Li et Guo sp.nov.)和線葉柴胡(B.angustissimum Ditagawa)中的一種或幾種的根或莖葉或全草。
本發(fā)明采用藥劑學技術，通過增溶劑復配，減少了吐溫80的用量，使之在增加溶解度的同時，不會引起鼻粘膜刺激性和鼻纖毛毒性。采用本發(fā)明的增溶劑的用量、組合及配比，能使每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于1-100g生藥柴胡所含的揮發(fā)油。
本發(fā)明所涉及的增溶劑可以是聚山梨酯類(包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85)、聚乙二醇類(包括PEG400和PEG600)、丙二醇、二乙二醇單乙基醚(商品名為TranscutolP)、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物(商品名為Labrasol)。
本發(fā)明涉及的聚山梨酯類增溶劑的含量不超過1.5％，不會引起鼻纖毛毒性。
本發(fā)明所述增溶劑的組合和配比如下 1、聚山梨酯類、丙二醇、TranscutolP和聚乙二醇類，其中聚山梨酯類是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；丙二醇用量為0-15％；TranscutolP用量為0-50％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％。上述四種增溶劑能夠增溶柴胡揮發(fā)油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述四種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑配方，能夠增溶柴胡揮發(fā)油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發(fā)油0.044g，相當于生藥柴胡100g；并且不會引起鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。從而說明，所述增溶劑在上述范圍內選擇的組合、配比及用量，所制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。
2、TranscutolP和Labrasol，其中TranscutolP的含量為2.5-35％；Labrasol的含量為2.5-20％。上述二種增溶劑能夠增溶柴胡揮發(fā)油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述二種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑配方，能夠增溶柴胡揮發(fā)油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發(fā)油0.044g，相當于生藥柴胡100g；并且顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。從而說明，所述增溶劑在上述范圍內選擇的組合、配比及用量，所制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。
3、在增溶劑的組合和配比2中，加入聚山梨酯類、聚乙二醇類和丙二醇增溶劑中的一種或幾種，進一步增加柴胡揮發(fā)油的溶解度。其中，聚山梨酯類增溶劑是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％；丙二醇為0-15％。將這三類增溶劑中的一種或幾種按照這一用量范圍加入以TranscutolP和Labrasol作為增溶劑的制劑中，仍能夠得到鼻纖毛毒性較低的制劑。
將上述增溶劑的組合和配比所制備的含有柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其中可加入增稠劑制備溶液型凝膠劑。通常選用纖維素類衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，此外，也可選用黃原膠、聚乙烯醇、卡波普、聚維酮、海藻酸鹽、阿拉伯膠、西黃芪膠、脫乙酰殼多糖等。增稠劑的用量為藥劑學所規(guī)定的常用量。
通過對制劑粘稠性的調節(jié)，可延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，提高生物利用度。其中，聚乙烯醇的分子量選擇可以是從10000-200000，用量為0.1-5％；卡波普的選擇可以是卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P、卡波普1342、卡波普1382，也可以是聚卡波菲，商品名為Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2，卡波普和聚卡波菲的用量為0.01-1.0％；羧甲基纖維素鈉的用量為0.1-10％；羥丙基甲基纖維素的用量為0.1-10％；聚維酮的分子量選擇可以是5000-70000，用量為0.5-25％；脫乙酰殼多糖的用量為0.1-10％。采用上述增稠劑的用量及配比，可以顯著延長柴胡鼻腔給藥制劑在鼻腔中的滯留時間，使得藥效持續(xù)時間延長，達到持續(xù)降溫的效果。
將上述增溶劑的組合和配比所制備的含有柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其中也可以加入其它的醇類，如乙醇，用量小于等于10％，優(yōu)選用量為5％、甘油，用量小于等于20％，優(yōu)選用量為5％等，以達到進一步增溶的目的。
本發(fā)明鼻腔給藥制劑為澄明、均一的溶液劑或溶液型凝膠劑，可以滴入或噴霧的形式通過鼻腔給藥。
本發(fā)明鼻腔給藥制劑也可以含有輔助劑，如pH緩沖劑、增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑等，其用量為藥劑學上所規(guī)定的常規(guī)用量。
其中pH緩沖劑，如檸檬酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽，調節(jié)制劑的pH在4.0-8.5的鼻腔生理pH范圍內，但也可以根據(jù)實際情況，使調節(jié)的pH超出該范圍。
防腐劑的選擇應在抑菌濃度范圍內對人體無害、無刺激性、無特殊嗅味、不影響制劑的理化性質。例如對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季銨化合物類陽離子表面活性劑等。但必須要求所使用的防腐劑的種類和使用濃度不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生較小的鼻纖毛刺激性。
本發(fā)明制劑中所加入的穩(wěn)定劑可以是抗氧化劑如焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。其它有螯合劑，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、酒石酸等。
本發(fā)明中潤濕劑可以是山梨醇、甘油、丙二醇、礦物油、植物油中的一種或多種。
本鼻腔給藥制劑的促透劑有月桂醇硫酸鈉，膽酸衍生物，?；撬?、透明質酸，聚氧乙烯月桂醚等表面活性劑及桿菌肽等環(huán)形肽類，但必須要求所使用的促透劑的種類和使用濃度不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生較小的鼻纖毛刺激性。
芳香劑可以是桂皮醛、香草醛、薄荷油(腦)、食用香精中的一種或多種。食用香精可以是橘子、菠蘿、香蕉、楊梅、桃子、檸檬、香草香精等。



圖1是大鼠鼻粘膜纖毛掃描電鏡結果。
圖2顯示大鼠纖毛形態(tài)完整未見明顯纖毛脫落。
圖3顯示大鼠纖毛形態(tài)完整未見明顯纖毛脫落。

具體實施例方式 實施例1 以吐溫80、丙二醇、TranscutolP和PEG400作為增溶劑，吐溫80的可選擇用量為0-1.5％，丙二醇為0-15％，TranscutolP為0-50％，PEG400為0-20％。表1所列出的處方說明，這四種增溶劑在上述范圍內能夠增溶柴胡揮發(fā)油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑或溶液型凝膠劑。
表1.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑處方 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7 柴胡揮發(fā)油 1.1g 1.1g 4.4g 3.3g 2.2g 0.22g 0.044g 相當于生藥 2500g 2500g 10000g 7500g 5000g 500g 100g 生藥來源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 吐溫80 1.5ml 1.0ml 1.5ml 1.5ml 1.0ml 0.5ml - 丙二醇 10ml 10ml 15ml 10ml 10ml 5ml 5ml TranscutolP 15ml 20ml 50ml 25ml 15ml 10ml 15ml PEG 400 - - 20ml 10ml 10ml - - 其它輔料 菠蘿香 精1.0ml 卡波普 934P 0.01g 醋酸洗 必泰 0.1g 羧甲基 纖維素 鈉0.1g 羧甲基纖 維素鈉5g 抗壞血 酸0.5g 甘油 10g 焦亞硫 酸鈉 0.1g 1mol/L NaOH調 pH至7.0 - - - 乙二胺四 乙酸二鈉 0.01g - 苯甲醇 1.0ml - - - - - - 蒸餾水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 表1(續(xù)表) 處方8 處方9 處方10 處方11 處方12 處方13 對比處方 柴胡揮發(fā)油 1.9g 0.054g 0.27g 1.35g 1.09g 1.25g 1.1g 相當于生藥 2500g 100g 500g 2500g 2500g 2500g 2500g 生藥來源 狹葉柴 胡全草 狹葉柴 胡根 狹葉柴 胡根 狹葉柴 胡根 多枝柴 胡根 三島柴 胡根 北柴胡根 吐溫80 1.0ml - 1.0ml 1.0ml 1.0ml 0.5ml 2.0ml 丙二醇 - - 15ml 10ml - 10ml 30ml TranscutolP 25ml 15ml - - 50ml 15ml - PEG400 10ml 5ml - 20ml - 15ml - 其它輔料 苯甲醇 1.0ml 乙醇 10ml 山梨醇 5g 卡波普 934PNF 0.1g 卡波普 934P1g -檸檬香精 0.2ml 焦亞硫酸 鈉0.1g - - 1mol/L NaOH調 pH至7.0 1mol/L NaOH調 pH至7.0 - 苯甲醇 1.0ml 蒸餾水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 將上述處方1、3、6-10、13中的所有增溶劑和輔料溶解、攪拌，加入柴胡揮發(fā)油中，攪拌均勻，加蒸餾水至100ml，得淺黃至黃色澄明、均一的溶液。處方2、11、12的制備方法，將揮發(fā)油加入各種增溶劑中后攪拌、溶解，加入蒸餾水至適量；另取部分蒸餾水，加入卡波普934P，放置適當時間后攪拌溶解。將上述兩種溶液混合均勻，用1mol/L NaOH調pH至7.0，加蒸餾水至100ml，制成澄明、均一、粘稠的溶液(溶液型凝膠劑)。處方4、5的制備方法與處方2類似，制成澄明、均一、粘稠的溶液。上述處方及制備工藝表明，制劑中的柴胡揮發(fā)油已經(jīng)完全溶解，可用于滴鼻或鼻腔噴霧給藥。
對于上述制劑，采用離體蟾蜍上顎模型評價纖毛毒性(蔣新國，崔景斌，方曉玲等，藥物的鼻粘膜纖毛毒性及評價方法，藥學學報1995，30(11)848)。通常認為試驗組的蟾蜍上顎粘膜纖毛持續(xù)運動時間為生理鹽水對照組的70％以上，試驗制劑的纖毛毒性較小，在臨床可能接受的范圍之內。由對比處方試驗結果可知，該制劑給藥30min后蟾蜍上顎粘膜纖毛平均持續(xù)運動時間是生理鹽水對照組的71.8±7.0％，剛達到上述指標的下限。與之相比較，本發(fā)明實施例1的處方制劑，給藥30min后蟾蜍上顎粘膜纖毛相對平均持續(xù)運動時間均在80％以上，存在顯著性差異(p＜0.05)。結果證實本發(fā)明制劑能顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，臨床用藥安全性更有保障。表2是柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥溶液劑各處方對蟾蜍上顎粘膜纖毛運動實驗結果的比較。
本發(fā)明還采用大鼠鼻纖毛模型考察了制劑的纖毛毒性(張奕，蔣新國，鼻腔給藥系統(tǒng)的鼻粘膜毒性及解決途徑，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32(7)323～327)。大鼠隨機分成4組，①陰性對照組生理鹽水；②陽性對照組1％去氧膽酸鈉溶液；③制劑組本專利實施例1的處方；④對比處方。具體方法如下每天于大鼠的同一側鼻孔滴加試驗藥液60μL，連續(xù)給藥7天后，將大鼠處死，取下鼻粘膜，用生理鹽水沖洗，經(jīng)戊二醛固定后，再用磷酸鹽緩沖液沖洗，脫水、干燥后離子濺射儀噴金，最后于掃描電鏡觀察大鼠鼻粘膜纖毛形態(tài)學的完整性。
掃描電鏡結果表明，陰性對照組大鼠鼻纖毛完整、濃密、排列整齊(圖1A)；陽性對照組纖毛基本上完全脫落，僅見極少數(shù)稀疏的纖毛(圖1B)；制劑組纖毛形態(tài)完整未見明顯纖毛脫落，與陰性對照組比較無顯著性差異(處方3中的增溶劑和揮發(fā)油含量最高，其結果見圖1C；處方1-2、4-13的結果與圖1C相似，圖略)；對照公開處方纖毛存在一定程度的損傷，有局部纖毛脫落(圖1D)。大鼠鼻纖毛形態(tài)學考察結果表明，實施例1的處方較對比處方顯著降低了鼻纖毛毒性。 表2.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑鼻纖毛毒性評價 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7蟾蜍上顎粘膜纖毛相對持續(xù)運動時間 85.5±3.6％ 88.4±6.4％ 80.2±1.3％ 82.3±2.4％ 85.7±4.1％ 89.4±5.7％93.0±5.1 ％大鼠鼻纖毛形態(tài)學觀察 纖毛形態(tài)完整，未見明顯纖毛脫落，與陰性對照組比較無顯著性差異 處方8 處方9 處方10 處方11 處方12 處方13 對比處方蟾蜍上顎粘膜纖毛相對持續(xù)運動時間 87.2±5.3％ 93.3±4.2％ 90.2±4.3％ 86.4±2.2％ 83.1±6.5％ 88.6±4.8％71.8±7.0 ％大鼠鼻纖毛形態(tài)學觀察纖毛形態(tài)完整，未見明顯纖毛脫落，與陰性對照組比較無顯著性差異纖毛存在一定程度的損傷，有局部纖毛脫落 綜上所述，離體蟾蜍上顎模型和大鼠鼻纖毛形態(tài)學評價結果顯示，本發(fā)明實施例1處方在增加柴胡揮發(fā)油溶解度的同時，能夠顯著降低制劑的鼻粘膜刺激性和鼻纖毛毒性。處方3為上述四種增溶劑用量選擇范圍的上限，能夠增溶柴胡揮發(fā)油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發(fā)油0.044g，相當于生藥柴胡100g，其對柴胡揮發(fā)油的增溶量顯著高于公開專利的對照處方，同時，也顯著降低了制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效的用藥要求。上述結果說明，這四種增溶劑在上述范圍內所選擇配比及用量，制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。
上述處方制劑通過動物試驗觀察其降溫效果。家兔皮下注射0.15ml/kg松節(jié)油建立發(fā)熱模型后，按照發(fā)熱體溫平均隨機分組，每組4只家兔，鼻腔給予上述制劑。給藥后，每隔1h測量家兔肛溫，連續(xù)測定5h，觀察體溫下降情況。陰性對照組采用家兔鼻腔給予處方3的配方但不含柴胡揮發(fā)油。結果表明，每個處方組家兔體溫均顯著下降，且兩組體溫下降的程度與對比處方組和柴胡注射液組相比較無顯著性差異，但與陰性對照組相比較存在顯著性差異。表3是柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥后家兔體溫變化情況。
表3.柴胡揮發(fā)油制劑對家兔發(fā)熱模型的退熱效果比較(肛溫℃) 鼻腔給藥 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7 柴胡揮發(fā)油 1.1g 1.1g 4.4g 3.3g 2.2g 0.22g 0.044g 相當于生藥 2500g 2500g 10000g 7500g 5000g 500g 100g 給藥體積 0.2ml 0.2ml 0.05ml 0.07ml 0.1ml 0.6ml 1.0ml 給藥次數(shù) 2次 2次 1次 1次 1次 6次(2次 /5min) 10次(2次 /5min) 給藥后5h內 體溫下降 0.8±0.2 0.9±0.3 0.8±0.4 0.7±0.4 0.8±0.3 0.7±0.2 0.6±0.3 表3(肛溫℃，續(xù)表) 鼻腔給藥 處方8 處方9 處方10 處方11 處方12 處方13 對比處方 柴胡揮發(fā)油 1.9g 0.054g 0.27g 1.35g 1.09g 1.25g 1.1g 相當于生藥 2500g 100g 500g 2500g 2500g 2500g 2500g 給藥體積 0.2ml 1.0ml 0.6ml 0.2ml 0.2ml 0.2ml 0.2ml 給藥次數(shù) 2次 10次(2次 /5min) 6次(2次 /5min) 2次 2次 2次 2次 給藥后5h內 體溫下降 0.9±0.3 0.7±0.4 0.7±0.3 0.8±0.2 0.8±0.3 0.7±0.2 0.8±0.3 表3(肛溫℃，續(xù)表) 處方3但不含柴胡揮發(fā)油柴胡注射液 柴胡揮發(fā)油相當于生藥 -2.5g/ml給藥途徑鼻腔給藥肌肉注射給藥體積0.2ml2.0ml給藥次數(shù)2次1次給藥后5h內體溫下降0±0.20.7±0.2 上述結果證實，按照本發(fā)明實施例1所公開的，以吐溫80、丙二醇、TranscutolP和PEG400作為增溶劑，吐溫80的可選擇用量為0-1.5％，丙二醇為0-15％，TranscutolP為0-50％，PEG400為0-20％，在上述范圍內所制備的每1ml含柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g制劑，相當于生藥柴胡1-100g，能夠產(chǎn)生顯著降溫的治療效果，與目前臨床使用的柴胡肌內注射劑效果相仿。
處方1、3、6-10、13的制劑持續(xù)降溫時間為5h左右，處方2、4的制劑持續(xù)降溫時間在6h左右，處方11的制劑持續(xù)降溫時間在7h左右，處方5、12的制劑持續(xù)降溫時間在8h左右。說明制劑中的增稠劑能夠顯著延長柴胡鼻腔給藥制劑在鼻腔中的滯留時間，使得降溫持續(xù)時間延長；并且，作用時間隨增稠劑用量的增加而延長。
實施例2 采用吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85的一種或幾種，總用量為0-1.5％；采用PEG400和PEG600中的一種或兩種，總用量為0-20％；丙二醇的用量為0-15％；TranscutolP的用量為0-50％。這四種增溶劑在上述范圍內能夠增溶柴胡揮發(fā)油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述四種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑處方(見表4處方14-21)，能夠增溶柴胡揮發(fā)油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發(fā)油0.044g，相當于生藥柴胡100g。 表4.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑典型處方 處方14 處方15 處方16 處方17 處方18 處方19 處方20 處方21柴胡揮發(fā)油 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g相當于生藥 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g生藥來源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根吐溫20 1.0ml - - - 1.5ml - - -吐溫40 - 1.5ml - - - 1.5ml - -吐溫60 - - 1.5ml - - - 1.5ml -吐溫85 0.5ml - - 1.5ml - - - 1.5ml丙二醇 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15mlTranscutolP 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50mlPEG400 10ml 20ml 20ml 20ml - - - -PEG600 10ml - - - 20ml 20ml 20ml 20ml蒸餾水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 按照實施例1中所述的方法，對處方14-21進行離體蟾蜍上顎模型和大鼠鼻纖毛形態(tài)學評價，表5是柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑鼻纖毛毒性評價結果。圖2顯示，處方17的大鼠纖毛形態(tài)完整未見明顯纖毛脫落，與實施例1中陰性對照組比較無顯著性差異；處方14-16、18-21的結果與圖2相似，圖略。結果顯示，當上述四種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑處方，在增加柴胡揮發(fā)油溶解度的同時，顯著降低了制劑的鼻纖毛毒性。從而說明，這四種增溶劑在上述范圍內所制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。表5.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑鼻纖毛毒性評價 處方14 處方15 處方16 處方17 處方18 處方19 處方20處方21蟾蜍上顎粘膜纖毛相對持續(xù)運動時間 80.5±2.6％ 81.4±5.4％ 82.2±2.3％ 83.3±1.4％ 80.7±3.1％ 81.4±4.7％ 93.0±4.1％85.1±2.6 ％大鼠鼻纖毛形態(tài)學觀察纖毛形態(tài)完整，未見明顯纖毛脫落，與實施例1中陰性對照組比較無顯著性差異 實施例3 以TranscutolP和Labrasol作為增溶劑時，TranscutolP可選擇的含量為2.5-35％，Labrasol為2.5-20％。這兩種增溶劑在上述范圍內能夠增溶柴胡揮發(fā)油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述兩種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑處方，能夠增溶柴胡揮發(fā)油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發(fā)油0.044g，相當于生藥柴胡100g。制劑中也可以同時加入聚山梨酯類(包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85)、聚乙二醇類(包括PEG400和PEG600)和丙二醇增溶劑中的一種或幾種以進一步提高柴胡揮發(fā)油在制劑中的溶解度。其中，聚山梨酯類增溶劑的總用量為0-1.5％；聚乙二醇類的總用量0-20％；丙二醇為0-15％。將這三類增溶劑中的一種或幾種按照這一用量范圍加入以TranscutolP和Labrasol作為增溶劑的制劑中，處方見表6。表6.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑典型處方 處方22 處方23 處方24 處方25 處方26 處方27柴胡揮發(fā)油 4.4g 0.044g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g相當于生藥 10000g 100g 10000g 10000g 10000g 10000g生藥來源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根TranscutolP 35ml 2.5ml 35ml 35ml 35ml 35mlLabrasol 20ml 2.5ml 20ml 20ml 20ml 20ml吐溫80 - - 1.5ml - - 0.5ml吐溫85 - - - - - 0.5ml丙二醇 - - - 15ml - 10mlPEG400 - - - - 10ml -PEG600 - - - - 10ml -蒸餾水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 按照實施例1中所述的方法，對處方22-27進行離體蟾蜍上顎模型和大鼠鼻纖毛形態(tài)學評價，結果見表7。圖3顯示，處方27的大鼠纖毛形態(tài)完整未見明顯纖毛脫落，與實施例1中陰性對照組比較無顯著性差異；處方22-26的結果與圖3相似，圖略。結果顯示，當上述增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑處方，在增加柴胡揮發(fā)油溶解度的同時，顯著降低了制劑的鼻纖毛毒性。從而說明，上述增溶劑在上述范圍內制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。 表7.柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑鼻纖毛毒性評價 處方22 處方23 處方24 處方25 處方26 處方27 蟾蜍上顎粘膜 纖毛相對持續(xù) 運動時間 80.2±5.3 ％ 90.3±3.2 ％ 81.2±4.1 ％ 81.4±2.3 ％ 81.1±2.5 ％ 80.6±2.8 ％ 大鼠鼻纖毛形 態(tài)學觀察纖毛形態(tài)完整，未見明顯纖毛脫落，與實施例1中陰性對照組比較無顯著性差異 本發(fā)明通過以上描述和實施例進行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權利要求范圍。
權利要求
1、一種含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是含有主藥柴胡揮發(fā)油和增溶劑和/或增稠劑，其中，柴胡揮發(fā)油的含量為0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g；增溶劑是聚山梨酯類包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85、聚乙二醇類包括PEG400和PEG600、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物中的一種或幾種，所述的鼻腔給藥制劑還可加入其它的醇類，如乙醇，其用量小于等于10％；甘油，其用量小于等于20％；或/和加入pH緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑中的一種或幾種。
2、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中柴胡揮發(fā)油含量為每1ml制劑溶解柴胡揮發(fā)油0.0022-0.011g，相當于生藥柴胡5-25g。
3、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中柴胡揮發(fā)油提取于生藥柴胡中的北柴胡、狹葉柴胡、三島柴胡、多枝柴胡、韭葉柴胡、瀘西柴胡、空心柴胡、麗江柴胡、窄竹葉柴胡、小柴胡、柴首柴胡、汶川柴胡、馬爾康柴胡、大苞柴胡、竹葉柴胡、黑柴胡、小葉黑柴胡、紅柴胡、青海柴胡和線葉柴胡的一種或幾種的根或莖葉或全草。
4、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中增溶劑的組合配比是聚山梨酯類、丙二醇、二乙二醇單乙基醚和聚乙二醇類，其中聚山梨酯類是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；丙二醇用量為0-15％；二乙二醇單乙基醚用量為0-50％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％。
5、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中增溶劑其組合和配比是二乙二醇單乙基醚和甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物，其中二乙二醇單乙基醚的用量為2.5-35％；聚乙二醇脂肪酸酯的混合物的用量為2.5-20％。
6、按權利要求5所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的增溶劑中加入聚山梨酯類、聚乙二醇類和丙二醇增溶劑中的一種或幾種，其中，聚山梨酯類增溶劑是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％；丙二醇用量為0-15％。
7、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的增稠劑是纖維素類衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素，或選用黃原膠、聚乙烯醇、卡波普、聚維酮、海藻酸鹽、阿拉伯膠、西黃芪膠、脫乙酰殼多糖。
8、按權利要求7所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其中所述的增稠劑聚乙烯醇的分子量選擇可以是10000-200000，用量為0.1-5％；卡波普的選擇可以是卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P、卡波普1342、卡波普1382，用量為0.01-1.0％；聚卡波菲的用量為0.01-1.0％；羧甲基纖維素鈉的用量為0.1-10％；羥丙基甲基纖維素的用量為0.1-10％；聚維酮的分子量選擇可以是5000-70000，用量為0.5-25％；脫乙酰殼多糖的用量為0.1-10％。
9、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中乙醇用量為5％，甘油用量為5％。
10、按權利要求1所述的含柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的鼻腔給藥制劑為溶液劑或溶液型凝膠劑，可以滴入或噴霧形式通過鼻腔給藥。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑領域，涉及一種含有柴胡揮發(fā)油的鼻腔給藥制劑。本發(fā)明采用藥劑學合適的輔料、按適當?shù)呐浔龋茱@著增加柴胡揮發(fā)油在水性介質中的溶解度，但又不產(chǎn)生鼻粘膜刺激性和鼻纖毛毒性。本發(fā)明制備的柴胡揮發(fā)油鼻腔給藥制劑，具有顯著增加柴胡揮發(fā)油溶解度和顯著降低制劑鼻纖毛刺激性的特點。
文檔編號A61P29/00GK1615996SQ20041006631
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月13日 優(yōu)先權日2004年9月13日
發(fā)明者蔣新國, 陸偉, 謝月玲, 李明虎, 徐廣慶, 左慶友 申請人:復旦大學, 南陽利欣藥業(yè)有限公司