專利名稱：治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛即痛經(jīng)的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痛經(jīng)為婦科臨床中極為常見的疾病，其病程日久，反復(fù)不愈，西醫(yī)目前尚無理想的治療藥物?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，導(dǎo)致痛經(jīng)的原因很多。痛經(jīng)機(jī)理有寒、熱、虛、實(shí)之分，但以實(shí)證為多，如氣滯血瘀、寒濕凝滯、濕熱壅阻等，皆因邪氣阻滯氣機(jī)，使血?dú)膺\(yùn)行不暢，經(jīng)血瀉而不暢，不通則痛。
目前，臨床應(yīng)用中常見的有田七痛經(jīng)膠囊、少腹逐瘀丸、月月舒痛經(jīng)寶顆粒等。田七痛經(jīng)膠囊所主氣滯血瘀及寒凝血瘀型痛經(jīng)；少腹逐瘀丸所主少腹積塊疼痛或有積塊但不疼痛；月月舒痛經(jīng)寶顆粒亦主寒凝血瘀型痛經(jīng)。以上中藥多為血瘀型痛經(jīng)所設(shè)，故此，多以化瘀止痛為主，或佐有破血逐瘀之品，一般療程較長(zhǎng)。臨床上對(duì)于寒濕凝滯型痛經(jīng)尚無對(duì)癥之藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是避免上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛的藥物。該藥物具體針對(duì)寒濕凝滯型痛經(jīng)，具有溫經(jīng)化瘀，調(diào)經(jīng)止痛的功效。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供該中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物主要是由下列重量份的原料藥制成制附子 1.5-4.0份紅花 1.5-4.0份五靈脂 1.0-3.0份蒲黃 1.0-3.0份荔枝核 1.5-4.0份針對(duì)這一組份，其制備方法包括下列步驟a、將所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y1；將藥液Y1三效濃縮，得濃縮液Y2；將濃縮液Y2加入乙醇使含醇量30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G1；b、將清膏G1，加以適量糖粉、糊精噴霧干燥一步制粒，得顆粒M1；即得藥物活性組成。
為了提高療效，其中的原料藥還可以有當(dāng)歸 1.5-4.0份香附 1.0-3.0份烏藥 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份郁金 1.0-3.0份沒藥 0.5-1.5份針對(duì)這一組分，其制備方法具有如下步驟a、將所述重量配比的當(dāng)歸、烏藥、小茴香、香附、沒藥、郁金共同用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，得揮發(fā)油Y11、蒸餾后的水溶液Y12、藥渣Y13；b、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2；c、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧干燥一步制粒，得顆粒M2；d、將揮發(fā)油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉淀物；將沉淀物在30-60℃低溫干燥，得包合物M3。
e、將顆粒M2和包合物M3混合，即得藥物活性組成。
本發(fā)明人認(rèn)為寒濕凝滯，客于胞宮，擾于沖任，阻于氣機(jī)，經(jīng)血行而不暢，不通則痛，此乃寒濕凝滯所致痛經(jīng)的病機(jī)所在。故此，本發(fā)明藥物組成立旨于溫經(jīng)化瘀，佐以活血調(diào)經(jīng)，理氣止痛，正滿足了臨床上治療寒濕凝滯型痛經(jīng)藥物的需求。
在本發(fā)明的藥物組成中，選用制附子回陽(yáng)救逆，散寒止痛，與當(dāng)歸同用乃《簡(jiǎn)易方論》小溫經(jīng)湯，主治經(jīng)候不調(diào)，血臟冷痛；五靈脂活血止痛，與蒲黃配伍乃《局方》失笑散，所主瘀血內(nèi)停，月候不調(diào)，小腹急痛等；沒藥亦為活血止痛之品，常用于經(jīng)閉、痛經(jīng)等癥；紅花活血祛瘀，通經(jīng)，常用于痛經(jīng)，血滯經(jīng)閉、產(chǎn)后瘀阻腹痛等癥，為婦科調(diào)經(jīng)之要藥；郁金行氣解郁，活血止痛，常用于肝氣郁滯所致的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)及徵瘕痞塊等；香附疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛，常與烏藥、小茴香配伍，主治寒疝腹痛，寒凝經(jīng)痛；烏藥辛開溫散，行氣止痛，《本草切要》以此與香附、當(dāng)歸、川芎配伍，主治胎前產(chǎn)后血?dú)獠缓?，腹脹痛；荔枝核祛寒散滯，理氣止痛，《本草備要》稱該品“入肝腎，散滯氣，辟寒邪，治胃脘痛，婦人血?dú)馔础?；小茴香溫腎散寒，疏肝理氣，而能止痛，常用于寒疝，少腹冷痛，《本草匯言》稱此“溫中散寒，主行諸氣，乃小腹少腹至陰之分之要品也”。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在1、本發(fā)明藥物具有溫經(jīng)化瘀，調(diào)經(jīng)止痛功效。主治寒濕凝滯所致的經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛，癥兼月經(jīng)退后，量少，色黯多塊，畏寒，手足欠溫，甚則冷汗淋漓，惡心嘔吐等。
2、在該藥的制備工藝研究中，根據(jù)方中各藥的理化性質(zhì)，分別采用了水提、醇沉、提油、一步制粒、β-環(huán)糊精包結(jié)等工藝，通過不斷的實(shí)驗(yàn)和深入的研究，篩選出最佳的工藝路線，使該工藝路線在保證療效和質(zhì)量的同時(shí)，又具有可重復(fù)性和易操作的特點(diǎn)。
3、本發(fā)明藥物的活性組分可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤(rùn)滑劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液等。
通過實(shí)驗(yàn)例可進(jìn)一步說明本發(fā)明所述藥物的有益效果，包括本發(fā)明藥物的藥效學(xué)試驗(yàn)和臨床療效觀察試驗(yàn)。
本發(fā)明藥物對(duì)大鼠痛經(jīng)的治療作用1、抑制前列腺素F2α或縮宮素誘導(dǎo)的動(dòng)物痛經(jīng)反應(yīng)，抑制離體子宮收縮，并具有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛、改善血瘀證大鼠血液流變性作用。
2、具有對(duì)抗動(dòng)物類痛經(jīng)反應(yīng)的作用。13、6.5、3.25g/kg灌胃給藥能減少PGF2α誘發(fā)的大鼠痛經(jīng)反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)和扭體次數(shù)，降低血漿和子宮內(nèi)PGF2α含量。并能明顯拮抗縮宮素所致大鼠和小鼠子宮收縮(類似痛經(jīng)反應(yīng))，減少發(fā)生扭體的動(dòng)物數(shù)和扭體反應(yīng)次數(shù)。作用與痛經(jīng)寶相似。
3、具有抑制子宮收縮的作用。體外試驗(yàn)，3.33、6.66、13.3mg生藥/ml可濃度依賴性地抑制大鼠離體子宮收縮，降低子宮收縮的頻率、幅度和活動(dòng)力，并能濃度依賴性地拮抗催產(chǎn)素和PGF2α引起的大鼠離體子宮收縮活動(dòng)的增強(qiáng)。
4、具有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用。13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，26、13、6.5g/kg(小鼠)灌胃給藥能顯著抑制角叉菜膠所致大鼠足腫脹和二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)，減少扭體次數(shù)，但對(duì)熱板致小鼠疼痛反應(yīng)潛伏期的無明顯影響。
對(duì)幼年大鼠生長(zhǎng)發(fā)育無明顯影響，灌胃給藥，連續(xù)3周對(duì)幼年大鼠體重、子宮和卵巢重量以及血漿雌二醇含量無明顯影響。
5、有改善血瘀證大鼠的血液流變性的作用。鹽酸腎上腺素皮下注射+冰水浴可造成大鼠血瘀證模型。13、6.5g/kg灌胃給藥能明顯降低血瘀證大鼠全血比粘度和紅細(xì)胞壓積，改善血瘀證大鼠的血液流變性。
本發(fā)明顆粒藥物的作用與煎劑相似顆粒藥物26、13、6.5g/kg(小鼠)、13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，煎劑13g/kg(小鼠)或6.5g/kg(大鼠)灌胃給藥均能拮抗縮宮素所致小鼠、大鼠子宮收縮(類似痛經(jīng)反應(yīng))，減少發(fā)生扭體的大鼠數(shù)和扭體反應(yīng)次數(shù)，并能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)。
本發(fā)明藥物治療寒濕凝滯型痛經(jīng)臨床療效觀察一、一般資料臨床觀察病例共60例，其中治療組、對(duì)照組各30例、年齡為18-34歲的痛經(jīng)患者且符合中醫(yī)寒濕凝滯證分型標(biāo)準(zhǔn)。組間患者的年齡、病程以及經(jīng)痛程度基本一致，無顯著性差異，具有可比性。
二、治療方法采用隨機(jī)雙盲對(duì)照。治療組用本發(fā)明藥物顆粒，口服，一日二次，一次10克，十天為一個(gè)療程。對(duì)照組用月月舒痛經(jīng)寶顆粒，口服，一日二次，一次10克，十天為一個(gè)療程。兩組用藥在外觀、色澤、氣味、口感等方面基本相同。全部患者在治療期間停止使用與治療本病相關(guān)的藥物與其它治療方法。
三、診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)診斷婦女在月經(jīng)期間或經(jīng)前1周以內(nèi)，出現(xiàn)周期性下腹疼痛為主癥，伴有其它不適，以致影響工作及生活者。
中醫(yī)分型寒濕凝滯證經(jīng)前或經(jīng)期限小腹冷痛，得熱痛減，月經(jīng)后期，量少，經(jīng)色黯而有塊，或如黑豆汁樣，畏寒，手足欠溫，帶下量多，舌苔白或膩，脈弦或沉弦。
1、西醫(yī)診斷經(jīng)婦科檢查，生殖器官無明顯器質(zhì)性病變而出現(xiàn)周期性經(jīng)前或經(jīng)期小腹疼痛者。
A、痛經(jīng)臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)期或經(jīng)前小腹冷痛 5分、 腹痛難忍1分、腹痛明顯0.5分、月經(jīng)量少1分、經(jīng)色黯而有塊1分、 坐臥不寧1分、休克2分、 面色白 0.5分、冷汗淋漓1分、 四肢厥冷1分、需臥床休息 1分、 影響工作學(xué)習(xí)1分、用一般止痛措施疼痛不緩解1分、 伴腰部酸痛 0.5分、用一般止痛措施疼痛暫緩且0.5分、伴惡心嘔吐 0.5分、伴肛門墜脹 0.5分、疼痛在一天以內(nèi) 0.5分(每增加一天增加0.5分)B、疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)重度經(jīng)期或月經(jīng)前后小腹疼痛難忍，坐臥不寧，嚴(yán)重影響工作、學(xué)習(xí)和日常生活，必須臥床休息，伴腰部酸痛，面色白，冷汗淋漓，四肢厥冷，嘔吐腹瀉，或肛門墜脹，采用止痛措施無明顯緩解。臨床癥狀積分在14分以上。
表1 再生子勻漿對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響

**P＜0.01表1中按t檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺和再生子勻漿取0.6ml/20g、0.4ml/20g經(jīng)口灌胃給藥，其腫瘤抑制率分別達(dá)到52.43、46.34、30.49。t檢驗(yàn)表明腫瘤抑制率與空白對(duì)照組比均有顯著差異。本發(fā)明藥物在高劑量時(shí)的抑制率與陽(yáng)性對(duì)照組環(huán)磷酸胺抑制相似。給藥后小鼠體重與毛色均無明顯不良反應(yīng)。
表2 再生子勻漿對(duì)小鼠免疫器官的影響

從表2可知，0.6ml/20g、0.4ml/20g劑量的本發(fā)明藥物組(C組、D組)，小鼠的免疫器官脾和胸腺都有增重，說明本發(fā)明藥物能提高細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異性免疫功能。
4、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧干燥一步制粒，得顆粒M2；5、將揮發(fā)油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉淀物；將沉淀物在30-60℃低溫干燥，得包合物M3。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包合物M3混合，壓制成袋，制成顆粒劑。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包結(jié)物M3混合，裝入膠囊，制成膠囊劑。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包結(jié)物M3混合，并加入適量輔料，經(jīng)壓制即可成為片劑。
將由步驟3所得清膏G2經(jīng)稀釋后加入步驟5所得揮發(fā)油Y11，灌裝即可成為口服液。
實(shí)施例2顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液制備另一實(shí)施方式針對(duì)實(shí)施例1中所述配方及其具體制備，本實(shí)施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為40％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2；實(shí)施例3顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液制備另一實(shí)施方式針對(duì)實(shí)施例1中所述配方及其具體制備，本實(shí)施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為50％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2。
實(shí)施例4顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液制備的另一實(shí)施方式針對(duì)實(shí)施例1中所述配方及其具體制備，本實(shí)施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為60％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2。
實(shí)施例5顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液制備的另一實(shí)施方式針對(duì)實(shí)施例1中所述配方及其具體制備，本實(shí)施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2。
權(quán)利要求
1.一種治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛的藥物，其特征在于主要是由下列重量份的原料藥制成制附子 1.5-4.0份 紅 花 1.5-4.0份 五靈脂 1.0-3.0份蒲 黃 1.0-3.0份 荔枝核 1.5-4.0份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛的藥物，其特征在于，其中的原料藥按重量份還有當(dāng) 歸 1.5-4.0份 香 附 1.0-3.0份烏 藥 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份 郁 金 1.0-3.0份沒 藥 0.5-1.5份
3.一種權(quán)利要求1所述藥物的制備方法，其特征是包括下列步驟a、將所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y1；將藥液Y1三效濃縮，得濃縮液Y2；將濃縮液Y2加入乙醇使含醇量在30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G1；b、將清膏G1，加以適量糖粉、糊精噴霧干燥一步制粒，得顆粒M1；即得藥物活性組成。
4.一種權(quán)利要求2所述藥物的制備方法，其特征是包括下列步驟a、所述重量配比的當(dāng)歸、烏藥、小茴香、香附、沒藥、郁金共同用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，得揮發(fā)油Y11、蒸餾后的水溶液Y12和藥渣Y13；b、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合并兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏G2；c、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧干燥一步制粒，得顆粒M2；d、將揮發(fā)油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉淀物；將沉淀物在30-60℃低溫干燥，得包合物M3。e、將顆粒M2和包合物M3混合，即得藥物活性組成。
全文摘要
治療婦女經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛的藥物及其制備方法，其特征是原料藥主要組成為當(dāng)歸、香附、烏藥、小茴香、郁金、沒藥。本發(fā)明藥物可以被制備成任何一種常用的口服劑型。具有溫經(jīng)化淤，調(diào)經(jīng)止痛之功效，用于寒濕凝滯所致的經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛，癥兼月經(jīng)退后，量少，色黯多塊，畏寒，手足欠溫，甚則冷汗淋漓，惡心嘔吐等。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1583119SQ20041004498
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月3日
發(fā)明者楊曉生, 高美華, 李靜華, 張慧 申請(qǐng)人:楊曉生, 高美華