專利名稱：一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體講涉及一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物。
背景技術(shù)：
中風(fēng)病(腦血管疾病)是人類的三大死因之一，以發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高為特點。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計，隨著人們生活方式的改變，我國已成為這類疾病的高發(fā)地區(qū)，目前全國腦血管疾病患者已高達1000萬人以上，死亡人數(shù)近100萬人，每年另有約150人新發(fā)此病，嚴(yán)重危害著人類的健康和生命。其防治工作的研究一直是醫(yī)學(xué)界重點攻關(guān)的課題。
西醫(yī)多采用溶栓療法和抗凝療法等治療手段，這些方法有一定療效，但卻存在著療效弱、見效慢、療期長等缺點，而且還可引起皮下出血、胃腸道出血、腦出血等副作用。
近年來，我國醫(yī)學(xué)界充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合之優(yōu)勢，對中風(fēng)病進行了深入的基礎(chǔ)研究和臨床研究，在降低“四率”方面，取得了一定的成績。目前已有的治療中風(fēng)病的中醫(yī)藥物在臨床應(yīng)用中均取得了較好的效果，受到患者的普遍歡迎。但也不難看出，目前治療中風(fēng)病的口服制劑普遍存在生藥含量偏低，吸收慢，起效也慢的缺點。因此，開發(fā)生藥含量高、起效快的藥物以適應(yīng)臨床需要，具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了避免和克服已有技術(shù)的缺點和不足而提供一種生藥含量高，口服方便，吸收迅速，起效快，作用持久，療效高、副作用小的治療中風(fēng)病的中醫(yī)口服藥物。
本發(fā)明所涉及的一種治療中風(fēng)病的中醫(yī)口服藥物，它主要是由原料藥黃芪、當(dāng)歸、川芎制成。
為達到更好的療效，本發(fā)明藥物還與原料藥葛根相組合。
為獲得最佳的治療效果，本發(fā)明藥物在上述藥物組合基礎(chǔ)上，還與原料藥升麻、羌活相組合。
本發(fā)明選擇上述原料藥進行組合，使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而有效治療中風(fēng)病。
本發(fā)明技術(shù)方案中君藥為黃芪。黃芪甘溫，入脾肺二經(jīng)，具升發(fā)之性?！侗静萸笳妗氛f“黃芪，……為補氣諸藥之最，是以有芪之稱”?！侗静輦湟费员酒纺堋耙嬖獨?，溫三焦，壯脾胃”?！侗窘?jīng)逢原》則認(rèn)為“黃芪，能助氣壯筋骨，長肉補血”。故方中重用黃芪以補元氣而起痿廢，令氣旺血行為君藥。
本發(fā)明技術(shù)方案中臣藥為當(dāng)歸、川芎。當(dāng)歸甘補辛散，苦泄溫通，既能補血，又可活血，且兼行氣止痛。《本草正》言當(dāng)歸“佐之以補則補，故能養(yǎng)營養(yǎng)血，補氣生精，安五臟，強形體，益神志，凡有形虛損之病，無所不宜。佐之以攻則通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘攣、癱燥、澀等證”。川芎辛溫香竄，走而不守，能上行頭巔，下達血海，外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥。《藥性論》載川芎能治“腰腳軟弱，半身不遂，……”《日華子本草》說川芎“治一切風(fēng)，一切氣，一切勞損，一切血，補五勞，壯筋骨，調(diào)眾脈”。二藥相伍，養(yǎng)血活血，化瘀通脈而為之臣藥。如《本草求真》所指出“……氣郁于血，是當(dāng)行氣以散血，血郁于氣，則當(dāng)活血以通氣。行氣必用芎歸(川芎、當(dāng)歸)，以血得歸則補，而血可活，且血之氣又更得芎而助也”。
本發(fā)明技術(shù)方案中佐使藥為葛根、升麻、羌活。葛根苦辛性平，氣質(zhì)輕揚；升麻苦辛微寒，體質(zhì)空松，二均具有升散之特性?！侗静菡x》認(rèn)為“葛根，氣味皆薄，最能升發(fā)脾胃清陽之氣……”。李東垣評價升麻“……又引甘溫之藥上升，……故元氣不足者，用此于陰中升陽”。又說“人參、黃芪，非此行這，不能上行”。葛根、升麻相伍而用，升舉清陽，使氣血之力上行而貫注腦府。羌活辛苦性溫，氣味雄烈，力專而性走，入肝腎經(jīng)又可通利關(guān)節(jié)而止疼痛，《本草匯言》“羌活功能條達肢體，通暢血脈，……”。三味藥物合用，使藥力既可升舉清陽而達局部，又可通經(jīng)活絡(luò)遍及全身，合而為之佐使藥。
本發(fā)明益氣養(yǎng)血，祛瘀通絡(luò)。用于動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞(中風(fēng)病)，癥見半身不遂、音喑失語、口舌歪斜、偏身麻木、氣短乏力、心悸、面色 白、自汗出、手足腫脹、便溏、口流涎、舌質(zhì)暗淡、舌苔白膩或有齒痕、脈沉細者。
本發(fā)明的中藥組合物其藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進行大量摸索總結(jié)得出的，各組分重量份為在下述重量份范圍都具有較好療效黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份。
本發(fā)明藥物組分重量份還可以是黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份。
本發(fā)明藥物進一步各組分的重量份為黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份、升麻5-10份、羌活5-10份。
優(yōu)選的重量份范圍為黃芪35-45份、當(dāng)歸8-15份、川芎8-15份、葛根25-35份、升麻5-8份、羌活5-8份。
更為優(yōu)選的重量份范圍為黃芪38-40份、當(dāng)歸9-10份、川芎9-10份、葛根28-30份、升麻5-6份、羌活5-6份。
總之，本發(fā)明組成君、臣、佐、使俱全，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，相輔相成，共奏益氣養(yǎng)血，祛瘀通絡(luò)之功。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑，如丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液等。
具體實施例方式
以下通過實施例、藥效學(xué)實驗和臨床試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。
實施例處方黃芪1333g、當(dāng)歸333g、川芎333g、葛根1000g、升麻200g、羌活200g。
制法以上六味，當(dāng)歸、川芎、羌活提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油用適量β-環(huán)糊精包結(jié)，水溶液另器收集。藥渣與剩余黃芪等三味合并，煎煮兩次，第一次加水9倍，煎煮1小時，第二次加水5倍，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.14(70℃)，放冷，加乙醇至含醇量達42.2％，靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.24～1.26(70℃)，加適量輔料，噴霧制粒，整粒，將揮發(fā)油包結(jié)物、甜菊糖苷適量加入于干顆粒中，混勻，制成顆粒1000g即得。
功能主治益氣養(yǎng)血，祛瘀通絡(luò)。用于缺血性中風(fēng)，癥見半身不遂、音喑失語、口舌歪斜、偏身麻木、氣短乏力、心悸、面色白、自汗出、手足腫脹、便溏、口流涎、舌質(zhì)暗淡、舌苔白膩或有齒痕、脈沉細者。
用法用量口服，一次1袋，一日3次，飯后溫開水沖服或嚼服。
規(guī)格每袋裝10g。
藥效學(xué)實驗本發(fā)明的藥理作用是這樣的1、對大鼠局灶性腦缺血的影響本品明顯減輕神經(jīng)行為障礙，減小腦梗塞范圍，增加血清SOD活性，降低血清MDA含量。
2、對急性腦缺血大鼠指數(shù)及腦含水量的影響本品明顯降低腦指數(shù)和腦含水量。
3、對犬腦血流量和血管阻力和影響本品明顯降低腦血管阻力，增加腦血流量。
4、對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響本品明顯延長大鼠體內(nèi)血栓形成時間。
5、對大鼠血液流變學(xué)的影響本品明顯降低全血高、中、低切速下的全血粘度。
6、對小鼠軟腦微循環(huán)及解聚的影響本品明顯降低大鼠血小板最大聚集率，縮短血小板聚集時間，增加3min內(nèi)的解聚率。
7、對小鼠軟膜微循環(huán)的影響本品明顯增加小鼠軟腦膜微循環(huán)區(qū)的血流量。
本品通過藥效學(xué)、毒理研究，已證實了其有效性和安全性，為本品治療中風(fēng)病提供了藥理學(xué)依據(jù)。
臨床試驗本品的臨床試驗分為II、III期臨床試驗進行，II期采用雙盲法，III期采用單盲法，均為多中心隨機分組進行。II期試驗組和對照組各100例，由三家單位進行。III期試驗組300例、對照組100例，由五家單位進行。
一、II期臨床試驗
1、試驗?zāi)康募坝^察指標(biāo)本臨床試驗為了觀察本品臨床療效、毒副作用和不良反應(yīng)，對其有效性和安全性作出初步評價。本試驗主要觀察指標(biāo)為中風(fēng)積分、中醫(yī)證侯積分、各種癥狀體征、血液流變學(xué)等指標(biāo)，安全性指標(biāo)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖。
2、研究方法以腦安膠囊對照評價本品治療中風(fēng)病(氣虛血瘀證)安全性有效性的多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床研究。
3、試驗人群本實驗所入組的受試者均為年齡在40～70歲之間，西醫(yī)診斷為腦梗塞，中醫(yī)診斷中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)、辯證符合氣虛血瘀證的住院病人或門診病人。
4、給藥方案試驗組口服用本品，每次1袋(10克)，每日3次，溫開水沖服。對照組口服腦安膠囊，每次1粒，每日3次，溫開水沖服，兩組均同時口服模擬劑，即試驗組口服腦安膠囊模擬劑，對照組口服本品模擬劑，服法同上。
5、評價標(biāo)準(zhǔn)有效性評價標(biāo)準(zhǔn)包括中風(fēng)病療效、中醫(yī)證候療效、中風(fēng)病積分、證侯積分等，安全性評價標(biāo)準(zhǔn)為不良反應(yīng)發(fā)生率、肝腎功能等。
6、統(tǒng)計病例數(shù)中ITT數(shù)據(jù)集219例，PP數(shù)據(jù)集為204例，入組病例均按照“方案”要求服藥檢查和觀察。
7、兩組療效結(jié)果(1)中風(fēng)?、僦酗L(fēng)病療效試驗組痊愈率8.00％，顯效率45.00％，有效率為53.00％；對照組痊愈率3.84％，顯效率36.54％，有效率為40.34％，兩組療效差別比較有統(tǒng)計學(xué)意義。(有效率＝痊愈率+顯效率，下同)，ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
②中風(fēng)病積分本次研究結(jié)果表明，服用本品和腦安膠囊治療中風(fēng)(氣虛血瘀證)，在改善中風(fēng)病癥狀方面兩組均有明顯的療效，可使中風(fēng)病積分明顯下降，經(jīng)對兩組分別進行重復(fù)測量方差分析表明，試驗組和對照組在服藥后與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較，亦有統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組在改善中風(fēng)病積分方面明顯優(yōu)于對照組；中心效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
③中風(fēng)病各癥狀改善情況試驗組在改善下肢髖關(guān)節(jié)、綜合功能方面明顯優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義；其它癥狀組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。
(2)中醫(yī)證侯①中醫(yī)證侯療效試驗組痊愈率5.00％，顯效率42.00％，有效率為47.00％；對照組痊愈率1.92％，顯效率28.85％，有效率為30.77％，兩組療效差別比較有統(tǒng)計學(xué)意義。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
②證候積分兩組經(jīng)治療后證侯總積分均明顯下降，經(jīng)對兩組分別進行重復(fù)測量方差分析表明，兩組服藥后與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較，亦有統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組在改善中風(fēng)病總積分方面明顯優(yōu)于對照組；中心效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義，各中心之間的中風(fēng)積分一致性較好。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
③中醫(yī)證侯各癥狀改善情況對各種中醫(yī)證候癥狀統(tǒng)計結(jié)果表明，兩組所有癥狀積分服藥后均明顯下降，組內(nèi)前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，癥狀中上肢不遂、面色恍白、心悸、氣短乏力4個癥狀組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，其它癥狀無統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組在改善上肢不遂、面色恍白、心悸、氣短乏力方面優(yōu)于對照組。
(3)血液流變學(xué)指標(biāo)兩組血液流變學(xué)指標(biāo)中，兩組的全血低切和全血高切治療后均有所下降，組內(nèi)前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組對其他血液流變學(xué)指標(biāo)治療后均無明顯影響。總體來講，本品和腦安膠囊對血液流變學(xué)指標(biāo)的全血低切、全血高切有明顯的改善作用。
8、安全性結(jié)果本品共觀察病例108病，有1例出現(xiàn)不良事件，不良事件率0.96％，不良事件為患者肺部感染死亡，經(jīng)分析，出現(xiàn)肺部感染死亡者與服用觀察藥物無關(guān)。試驗過程中未發(fā)現(xiàn)本品明顯的不良反應(yīng)，以及對肝腎功能、有關(guān)血尿糞常規(guī)、心電圖明顯的不良影響。
9、結(jié)論本次研究結(jié)果表明，本品和腦安膠囊治療中風(fēng)病(氣虛血瘀證)均有明顯的療效，但本品在中風(fēng)病療效、中醫(yī)證候療效，下肢髖關(guān)節(jié)、綜合功能等中風(fēng)病癥狀，上肢不遂、面色恍白、心悸、氣短乏力等中醫(yī)癥狀的改善方面明顯優(yōu)于腦安膠囊。本品治療期間，未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。綜上所述可以初步認(rèn)為，本品在治療中風(fēng)病(氣虛血瘀證)方面是安全有效的。
二、III期臨床試驗1、試驗?zāi)康募坝^察指標(biāo)本試驗在II期臨床試驗的基礎(chǔ)上進行的擴大的多中心臨床試驗，觀察本品治療中風(fēng)病氣虛血瘀證的臨床療效、毒副作用和不良反應(yīng)，對其有效性和安全性作出進一步評價，為藥物獲得準(zhǔn)上市提供足夠依據(jù)，同時為撰寫藥物說明書提供所需的完整信息。本試驗主要觀察指標(biāo)為中風(fēng)積分和中醫(yī)證侯積分，次要觀察指標(biāo)為各種癥狀、體征、血液流變學(xué)等指標(biāo)，安全性指標(biāo)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖。
2、研究方法隨機、單盲、陽性藥物平行對照、多中心臨床試驗。
3、試驗人群本實驗所入組的受試者均為年齡在40～75歲之間，西醫(yī)診斷為腦梗塞，中醫(yī)診斷中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)、辯證符合氣虛血瘀證的住院病人或門診患者。
4、給藥方案治療組用本品，口服，每次1袋(10克)，每日3次，溫開水沖服。對照組用腦安膠囊，口服，每次1粒，每日3次，溫開水沖服。
5、評價標(biāo)準(zhǔn)有效性評價標(biāo)準(zhǔn)包括中風(fēng)積分、證侯積分、綜合療效，安全性評價標(biāo)準(zhǔn)為不良反應(yīng)發(fā)生率、肝腎心功能等。
6、統(tǒng)計病例數(shù)中ITT數(shù)據(jù)集437例，PP數(shù)據(jù)集為436例，入組病例均按照“方案”要求服藥檢查和觀察。
7、兩組療效結(jié)果(1)中風(fēng)?、僦酗L(fēng)病療效PP數(shù)據(jù)集試驗組痊愈率4.9％，顯效率51.5％，有效率為56.4％；對照組痊愈率0.9％，顯效率48.2％，有效率為49.1％，兩組療效差別比較有統(tǒng)計學(xué)意義。(有效率＝痊愈率+顯效率，下同)，ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
②中風(fēng)病積分本次研究結(jié)果表明，服用本品和腦安膠囊治療中風(fēng)(氣虛血瘀證)，在改善中風(fēng)病癥狀方面兩組均有明顯的療效，可使中風(fēng)病積分明顯下降，經(jīng)對兩組分別進行重復(fù)測量方差分析表明，試驗組和對照組在服藥后與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較，亦有統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組在改善中風(fēng)病積分方面明顯優(yōu)于對照組；中心效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
③中風(fēng)病各癥狀改善情況試驗組在改善上肢肩關(guān)節(jié)、下肢髖關(guān)節(jié)和綜合功能方面明顯優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義；其它癥狀組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。
(2)中醫(yī)證侯①中醫(yī)證侯療效PP數(shù)據(jù)集試驗組痊愈率3.7％，顯效率41.5％，有效率為45.1％；對照組痊愈率0.9％，顯效率2.4％，有效率為33.3％，兩組療效差別比較有統(tǒng)計學(xué)意義。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
②證候積分兩組經(jīng)治療后證侯總積分均明顯下降，經(jīng)對兩組分別進行重復(fù)測量方差分析表明，兩組服藥后與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。中心效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義，各中心之間的中風(fēng)積分一致性較好。ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集結(jié)果基本一致。
③中醫(yī)證侯各癥狀改善情況對各種中醫(yī)證候癥狀統(tǒng)計結(jié)果表明，兩組所有癥狀積分服藥后均明顯下降，組內(nèi)前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，癥狀中氣短乏力優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，其它癥狀無統(tǒng)計學(xué)意義。
(3)病殘程度改善情況兩組對病殘程度均有明顯改善作用，但組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。
(4)血液流變學(xué)指標(biāo)兩組血流變指標(biāo)中，試驗組的全血低切治療后有所下降，組內(nèi)前后比較有統(tǒng)計學(xué)意義外，其余指標(biāo)治療后均無明顯改變，所有指標(biāo)組間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。
8、安全性結(jié)果未發(fā)現(xiàn)本品明顯不良反應(yīng)，以及對肝腎功能、有關(guān)血尿糞常規(guī)、心電圖的不良影響。
9、結(jié)論本次研究結(jié)果表明，服用本品和腦安膠囊治療中風(fēng)病(氣虛血瘀證)，兩組均有明顯的療效，試驗組總療效顯著優(yōu)于對照組。治療期間及治療后末發(fā)現(xiàn)本品明顯不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于它主要是由原料藥黃芪、當(dāng)歸、川芎制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于其中各原料藥的重量份為黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于它還包括原料藥葛根。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于其中各原料藥的重量份為黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于它還包括原料藥升麻、羌活。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于其中各原料藥的重量份為黃芪10-50份、當(dāng)歸5-20份、川芎5-20份、葛根20-40份、升麻5-10份、羌活5-10份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于其中各原料藥的重量份還可為黃芪35-45份、當(dāng)歸8-15份、川芎8-15份、葛根25-35份、升麻5-8份、羌活5-8份。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物，其特征在于其中各原料藥的重量份優(yōu)選為黃芪38-40份、當(dāng)歸9-10份、川芎9-10份、葛根28-30份、升麻5-6份、羌活5-6份。
全文摘要
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體講涉及一種治療中風(fēng)病的口服中藥組合物。它主要是由黃芪、當(dāng)歸、川芎原料藥制成。本發(fā)明益氣養(yǎng)血，祛淤通絡(luò)。用于缺血性中風(fēng)病，本發(fā)明是一種生藥含量高，口服方便，吸收迅速，起效快，作用持久，療效高的治療中風(fēng)病的口服中藥組合物。
文檔編號A61P9/10GK1657081SQ20041003564
公開日2005年8月24日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者陸鵬, 黃慶文 申請人:青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司