專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇凝膠型藥物組合物的制作方法
專利說明一種酮咯酸氨丁三醇凝膠型藥物組合物 本發(fā)明涉及一種含有非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇的凝膠型組合物，該藥物經(jīng)皮膚、粘膜等局部給藥，用于中、重度疼痛如手術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌癥性疼痛等止痛和抗炎的治療，有良好的效果。酮咯酸氨丁三醇是20世紀80年代末開始用于皮膚疾病的治療型藥物，自1992年美國FDA先后批準Syntex公司的酮咯酸氨丁三醇原料及片劑、注射液、滴眼劑等，該類產(chǎn)品陸續(xù)在比利時、法國、德國、西班牙、印度等國上市。國內(nèi)外迄今為止，未見有酮咯酸氨丁三醇外用凝膠生產(chǎn)及使用的報道。酮咯酸氨丁三醇為合成前列腺素抑制劑，全身鎮(zhèn)痛作用較強，因局部用藥比全身用藥安全可靠，在標準的鎮(zhèn)痛活性動物模型試驗中，酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生強得多，相當或優(yōu)于保泰松；其消炎活性相當于或強于消炎痛，強于萘普生，明顯優(yōu)于保泰松。對眼睛炎癥的多次試驗表明，酮咯酸氨丁三醇的消炎活性強，而不使眼睛潛在感染惡化。在大鼠模型實驗中，本發(fā)明的退熱活性強于阿司匹林和保泰松，相當于消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和膠原引起的血小板凝集，但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，似乎延長平均出血時間。
臨床試驗中，給中度或嚴重術(shù)后疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于類阿片鎮(zhèn)痛劑嗎啡6-12mg，度冷丁50-100mg，鎮(zhèn)痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇較小劑量(10mg)的療效至少與類阿片鎮(zhèn)痛劑相同。大手術(shù)后，酮咯酸氨丁三醇單劑口服5-30mg的療效相當于或優(yōu)于阿司匹林650mg、撲熱息痛500-1000mg、格拉非寧400mg和萘普生500mg。酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜膠致大鼠足腫脹有顯著的抑制作用；對大鼠棉球肉芽腫的形成有明顯的抑制作用；可使皮下注射甲醛所致疼痛反應(yīng)明顯減輕，但小鼠熱板試驗鎮(zhèn)痛作用不明顯。以上結(jié)果提示，本發(fā)明對多種類型的炎癥及疼痛反應(yīng)有較強的抑制作用，其作用強于扶他林。
本發(fā)明者，為了開發(fā)一種含酮咯酸氨丁三醇的外用凝膠劑而進行了深入的研究，其目的在于提高長期保存穩(wěn)定性，延伸酮咯酸氨丁三醇的使用范圍，增加用藥安全性，開發(fā)一種嶄新的凝膠劑型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將酮咯酸氨丁三醇、卡泊姆、氮酮、丙二醇、硼砂和防腐劑組合使用，即可得到滿意的凝膠制劑，至此便完成了本發(fā)明。本發(fā)明者以將酮咯酸氨丁三醇通過局部吸收而發(fā)揮止痛和抗炎作用為目的，利用酮咯酸氨丁三醇具有透皮給藥的特殊性質(zhì)，提供了一種外用凝膠劑，其特征在于，酮咯酸氨丁三醇為活性組分，加入凝膠基質(zhì)，透皮吸收促進劑，保濕劑，酸堿度調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
本發(fā)明中使用的凝膠基質(zhì)優(yōu)選為卡波姆。卡波姆具有易溶于水，pH值4-10時形成透明粘稠的凝膠，對皮膚無毒性、無刺激性，理化性質(zhì)穩(wěn)定的特點。其濃度范圍在0.1-1.0％，可形成透明水凝膠。另外，本發(fā)明還可以使用殼聚糖、羥丙甲基纖維素、PVP等為凝膠基質(zhì)，同樣可以得到較為滿意的凝膠。
本發(fā)明優(yōu)選皮膚吸收促進劑為氮酮，又名月桂氮卓酮，是一種新型高效、無毒、無刺激性0的透皮吸收促進劑，能改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，促進藥物吸收，在制藥及化妝品領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用；具有滑潤性，可使產(chǎn)品具有舒適滑潤感，對親水藥物能顯著增強透皮速率，常與保濕劑丙二醇并用，產(chǎn)生協(xié)同作用，經(jīng)多次試驗，其使用濃度范圍一般為0.2％-2.0％，最佳使用濃度為1.0％。
本發(fā)明優(yōu)選丙二醇作保濕劑，防止皮膚干燥，并與氮酮產(chǎn)生協(xié)同皮膚吸收促進劑的作用，同時可降低凝膠劑的凝固點。-17℃放置5天，取出自然恢復(fù)至室溫后，觀察凝膠性狀，采用旋轉(zhuǎn)式粘度儀測定其粘度。結(jié)果表明凝膠無任何變化，提示丙二醇有防冷凍作用。本發(fā)明所使用的保濕劑還可選用同系物如甘油、三乙醇胺等。
酮咯酸氨丁三醇1％水溶液的pH值為5.7-6.7，本發(fā)明優(yōu)選硼酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)基質(zhì)pH值為6.0，使配制的凝膠pH值適應(yīng)人體的皮膚，無刺激性，同時有利于藥物的吸收。本發(fā)明所使用的pH調(diào)節(jié)劑，還可使用磷酸鹽和醋酸鹽等。
外用藥物使用中常為多劑量包裝，本發(fā)明主藥成分無抑菌作用，為防止藥物使用中被微生物污染，還可加入有效量的季銨類的防腐劑如苯扎氯銨，其抑菌作用的有效濃度范圍為0.005-0.02％，常用濃度為0.01％。
本發(fā)明的最終組合物中酮咯酸氨丁三醇的濃度優(yōu)選為0.5-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％，本發(fā)明所述百分比均為重量/重量百分比，以下各組分也如此；本發(fā)明使用的凝膠基質(zhì)優(yōu)選為殼聚糖、卡波姆、羥丙甲基纖維素、PVP等，特別優(yōu)選為卡波姆，其使用量為0.1-1.0％，特別優(yōu)選為0.5％；本發(fā)明使用的透皮吸收促進劑優(yōu)選為氮酮，使用量優(yōu)選為0.2-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％；本發(fā)明使用的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為硼砂，硼砂使用量優(yōu)選為0.3-1.5％，特別優(yōu)選為0.8％；本發(fā)明使用的保濕劑優(yōu)選為丙二醇，使用量優(yōu)選為0.5-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％；本發(fā)明使用的防腐劑優(yōu)選為苯扎氯銨，使用量優(yōu)選為0.005-0.02％，特別優(yōu)選為0.01％；
本發(fā)明組合物可以通過下列方法制備，但本發(fā)明組合物的制備不局限于下列方法。
1取卡波姆，加入適量水，配制成1％的溶膠，在2-10℃下放置12小時以上，備用。用熱水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液調(diào)節(jié)卡波姆溶膠的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝膠透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，攪拌均勻，備用。
2用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇，還可加入防腐劑同時溶解，備用。
3將1、2混合后，加水到全量。繼續(xù)攪拌使均勻即得。
本發(fā)明的積極效果酮咯酸氨丁三醇凝膠的研制有以下優(yōu)點(1)、凝膠劑為水溶性基質(zhì)組成，藥物容易吸收，生物利用度高。(2)、將酮咯酸氨丁三醇制成外用凝膠劑，直接作用于患處，能充分有效地發(fā)揮作用，同時可避免由于體內(nèi)給藥所帶來的胃腸道刺激和其他副作用。(3)、外用凝膠穩(wěn)定性好，水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便。(4)、酮咯酸氨丁三醇凝膠無過敏反應(yīng)、短期使用無刺激性，長期使用有一定的刺激性，停藥后可逐漸恢復(fù)。用于治療和緩解各種肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度及劇烈疼痛。如緩解和治療由肌肉、軟組織的扭傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的中度及劇烈疼痛，以及各種關(guān)節(jié)疼痛。本發(fā)明細膩、保濕、流動性適中、抗凍；質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明由下述實施例附加說明，但它們不視為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1酮咯酸氨丁三醇 5.0g卡波姆 1.0g氮酮2.0g硼砂3.0g丙二醇 5.0g苯扎氯銨0.05g水 適量制成1000g制備工藝1.卡波姆凝膠的配制 將卡波姆用水浸泡溶脹后，制成1％的溶膠；用熱水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液調(diào)節(jié)卡波姆溶膠的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝膠透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，攪拌均勻，備用。
2.用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯銨，備用。
3.將1、2混合，攪拌均勻，加水到全量，續(xù)繼攪拌使均勻，即得凝膠。
實施例2酮咯酸氨丁三醇 10.0g卡波姆 3.0g氮酮5.0g硼砂5.0g丙二醇 8.0g苯扎氯銨0.08g水 適量制成1000g按上述處方，與實施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實施例3酮咯酸氨丁三醇 10.0g卡波姆 5.0g氮酮10.0g硼砂8.0g丙二醇 10.0g苯扎氯銨0.1g水 適量制成1000g按上述處方，與實施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實施例4酮咯酸氨丁三醇 15.0g卡波姆 8.0g氮酮15.0g硼砂10.0g丙二醇 15.0g苯扎氯銨0.15g水 適量制成1000g按上述處方，與實施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實施例5酮咯酸氨丁三醇 20.0g卡波姆 10.0g氮酮20.0g硼砂15.0g丙二醇 20.0g苯扎氯銨0.2g水 適量制成1000g按上述處方，與實施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
權(quán)利要求
1.一種凝膠型藥物組合物，其特征在于該組合物含有0.5-2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1-1.0％的凝膠基質(zhì)、0.2-2.0％的透皮吸收劑、0.5-2.0％的保濕劑、0.3-1.5％的pH緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)選自卡波姆、殼聚糖、羥丙甲纖維素、PVP。
3.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的透皮吸收劑為氮酮，保濕劑為丙二醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的pH緩沖劑選自磷酸鹽、硼酸鹽以及醋酸鹽。
5.權(quán)利要求1-4之一的組合物，其特征在于該組合物還含有選自季銨類的防腐劑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該組合物含有的防腐劑為苯扎氯銨，其使用濃度為0.005-0.02％。
7.權(quán)利要求1-6之一所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5-2.0％，卡波姆0.1-1.0％，氮酮0.2-2.0％，丙二醇0.5-2.0％，硼砂0.3-1.5％以及苯扎氯銨0.005-0.02％。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇1.0％，卡波姆0.5％，氮酮1.0％，硼砂0.8％，丙二醇1.0％，苯扎氯銨0.01％。
9.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5％，卡波姆0.1％，氮酮0.2％，硼砂0.3％，丙二醇0.5％，苯扎氯銨0.005％。
10.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇2.0％，卡波姆1.0％，氮酮2.0％，硼砂1.5％，丙二醇2.0％，苯扎氯銨0.02％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥物有效成分——酮咯酸氨丁三醇——首次制成凝膠，經(jīng)皮膚、粘膜等局部外用于中、重度疼痛如手術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌癥性疼痛等止痛和抗炎的治療，旨在提高長期保存穩(wěn)定性，提高藥物成分生物利用度，減少刺激性，增加療效和用藥安全性；本發(fā)明的最終組合物含有0.5－2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1－1.0％的凝膠基質(zhì)、0.2－2.0％的透皮吸收劑、0.5－2.0％的保濕劑、0.3－1.5％的pH緩沖劑。采用常規(guī)的凝膠制備工藝制得。
文檔編號A61P19/00GK1714787SQ200410020869
公開日2006年1月4日 申請日期2004年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者劉繼東 申請人:劉繼東