專利名稱：防再狹窄藥物緩釋型血管支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋型血管支架及其制備方法，特別涉及一種可防止支架術(shù)后血管再狹窄的藥物緩釋型血管支架及其制備方法，屬于醫(yī)療器械的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，血管支架已成功應(yīng)用于介入治療心血管及外周血管阻塞病變，并占此類疾病治療的80％以上，但該技術(shù)存在支架術(shù)后血管再狹窄的問(wèn)題，其再狹窄發(fā)生率在15-30％左右，在血管內(nèi)徑小于3mm的情況下，再狹窄的發(fā)生率更高。血管再狹窄的發(fā)生與治療手術(shù)后早期的彈性回縮、血栓形成，中期的平滑肌遷移、增生，晚期的血管重塑等多方面因素有關(guān)。用含有射線物質(zhì)的血管支架可以在血管內(nèi)放射性治療以預(yù)防血管再狹窄，但射線的污染、防護(hù)以及復(fù)雜的操作手續(xù)限制了它的推廣。通過(guò)表面改性處理，提高血管支架的生物相容性和抗血栓能力是血管支架又一個(gè)新發(fā)展，并可以抑制金屬支架中鎳、鉻等元素析出而造成的炎癥反應(yīng)，但效果不明顯，臨床使用中的血管再狹窄幾乎沒(méi)有降低。研究表明多種藥物可對(duì)血管內(nèi)膜和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用，但全身用藥效果不佳。
使血管支架本身載藥，可達(dá)到局部用藥的效果，這給有效防止血管再狹窄帶來(lái)曙光?？晒┭苤Ъ苓x擇攜帶的藥物可以是抑制炎癥反應(yīng)的藥物，如地塞米松等；可以是抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移的藥物，如巴蒂瑪斯泰特(Batimastat)等；也可以是抑制細(xì)胞增殖以防止血管內(nèi)膜增生的藥物，如雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)等。所選擇的藥物必須通過(guò)一定的藥物載體與血管支架相結(jié)合，載體的作用至少有兩點(diǎn)一是裝載藥物，二是控制藥物的釋放速率。除了藥物膜形式、表面積、厚度等影響因素外，載體材料的性質(zhì)通常是決定藥物釋放行為的關(guān)鍵。理想的藥物載體應(yīng)該具有藥物恒速釋放行為，這樣可使血藥濃度持續(xù)維持在最佳的療效。用不可降解材料作為載體存在的問(wèn)題在于，支架植入后會(huì)出現(xiàn)藥物在初期的大量爆釋，易使血藥濃度超過(guò)中毒極限，后期藥物的釋放量又達(dá)不到防止再狹窄的有效濃度；此外，如果藥物與不可降解載體的相容性差，藥物在載體中的擴(kuò)散速度太慢，在植入初期階段無(wú)藥物釋放，血管再狹窄不可避免。采用可降解材料為藥物載體，藥物在載體生物降解的同時(shí)可恒速釋放，使血藥濃度在一段時(shí)間內(nèi)維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平，這是最為理想的。而可降解載體本身也會(huì)降解為小分子或單體，最終被機(jī)體吸收或代謝，無(wú)需再取出。
藥物、可降解聚合物載體與血管支架結(jié)合的方式通常是將藥物、可降解載體材料和溶劑混合成溶液，然后采用溶液噴涂或溶液浸漬法在血管支架表面獲得帶藥物的可降解藥物層。中國(guó)專利ZL00137207.6“一種具有防再狹窄涂層的血管支架”、中國(guó)專利ZL02100011.5“一種防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層”、中國(guó)專利ZL01142641.1“藥物洗脫性心血管支架及其制備方法”都分別采用上述方法獲得了帶可降解藥物涂層的血管支架。問(wèn)題在于，這樣的可降解藥物涂層是直接涂覆在經(jīng)拋光過(guò)的光滑的金屬或高分子聚合物支架表面，與支架的結(jié)合力本身就不夠理想，特別是血管支架在植入后，表面藥物載體開始降解，載體的結(jié)構(gòu)會(huì)變得疏松、含水量提高，載體很快開始解體，進(jìn)一步降低載體與支架本身的結(jié)合力，再加上管網(wǎng)狀血管支架光滑的表面對(duì)疏松的載體沒(méi)有任何的保護(hù)，載體很容易發(fā)生脫落，縮短藥物膜的有效作用壽命。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是針對(duì)目前載藥血管支架的不足，提供一種能提高藥物層與支架的結(jié)合力，可延長(zhǎng)載藥可降解表面層恒速持續(xù)釋藥的周期和有效作用壽命的防再狹窄藥物緩釋型血管支架及其制備方法。
技術(shù)方案本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的防再狹窄藥物緩釋型血管支架，由管網(wǎng)狀血管支架、附著在管網(wǎng)狀血管支架上的多孔陶瓷薄膜底層、附著在多孔陶瓷薄膜底層上的載藥可降解表面層組成，管網(wǎng)狀血管支架由鎳鈦記憶合金或不銹鋼制成；多孔陶瓷薄膜底層為在血管支架表面制備的鈣磷生物陶瓷多孔薄膜層；載藥可降解表面層由生物可降解聚合物和特定藥物復(fù)合而成。
所述及的多孔陶瓷薄膜底層具有雙層結(jié)構(gòu)，由與血管支架接觸的磷酸鈣非晶層和覆蓋在磷酸鈣非晶層上的多孔類骨磷灰石晶相層組成，其中，磷酸鈣非晶層厚度為1-10μm；類骨磷灰石層厚度為10-100μm。
所述及的生物可降解聚合物包括乙交酯(glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)、ε-己內(nèi)酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團(tuán)氨基酸的共聚物和可生物降解的肝素化高分子(heparinizedpolymer)。
所述及的特定藥物包括肝素鈉、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)、氯沙坦(losartan)、更生霉素、環(huán)孢素A中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明的防再狹窄藥物緩釋型血管支架的制備方法為1)首先選用合適的材料加工好血管支架；2)把血管支架進(jìn)行表面活化處理，然后通過(guò)兩步仿生沉積處理，在血管支架表面獲得由致密磷酸鈣非晶層和多孔類骨磷灰石晶相層依次組成的多孔陶瓷薄膜底層；3)將表面有多孔陶瓷薄膜底層的血管支架浸泡在具有特定藥物、生物可降解聚合物和溶劑組成的混合溶液中，浸泡時(shí)間為0.5-2分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在1-100μm之間；4)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，可得本發(fā)明防再狹窄藥物緩釋型血管支架。
上述制備方法中所述及的血管支架主要用于冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈以及其他血管的阻塞病變，其結(jié)構(gòu)形式可以是現(xiàn)有技術(shù)中的任何一種或其它新的形式，本發(fā)明不再贅述。
通常鈣磷生物陶瓷涂層采用等離子噴涂方法制備，但該方法對(duì)形狀復(fù)雜、小而壁薄的管網(wǎng)狀血管支架不適合，且其高溫過(guò)程易于改變血管支架的性能，特別是可改變鎳鈦記憶合金支架的記憶效應(yīng)與超彈性。本發(fā)明制備具有上述特殊雙層結(jié)構(gòu)的多孔陶瓷薄膜底層的仿生方法在較低溫下完成，對(duì)血管支架基體性能無(wú)影響，特別適用于鎳鈦記憶合金血管支架，且無(wú)需專用設(shè)備。
所述的表面活化處理采用濃度為10-60％的沸騰的H2O2水溶液，處理時(shí)間為10-90分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為30-80℃、濃度為1-10M的NaOH水溶液中6-48小時(shí)。
所述的兩步仿生沉積處理包括如下步驟1)制備仿生鈣化溶液A仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子500-850mM、鎂離子4.5-6.0mM、鈣離子10.0-13.5mM、氯離子500-800mM、磷酸氫根離子4.0-6.0mM、碳酸氫根離子15.0-30.0mM；2)制備仿生鈣化溶液B仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子100.0-180.0mM、鉀離子4.0-5.5mM、鎂離子3.04.5mM、鈣離子2.0-3.5mM、氯離子80.0-150.0mM、磷酸氫根離子0.5-1.5mM、碳酸氫根離子6.5-12.0mM、硫酸根離子0.5-1.0mM；3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為10-30℃仿生鈣化溶液A中，在攪拌條件下，仿生沉積處理12-36小時(shí)后取出，清洗，干燥，血管支架表面獲得厚度1-10μm的磷酸鈣非晶層；4)多孔類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為30-50℃仿生鈣化溶液B中，仿生沉積處理12-144小時(shí)取出，清洗，干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶層上進(jìn)一步沉積厚度為10-100μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
載藥可降解表面層制備采用的溶劑可以是丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等。為了能讓藥物、可降解材料與溶劑的混合液能在多孔陶瓷薄膜底層的表面微孔中充分滲透，藥物涂層采用浸漬方法。支架中藥物含量可通過(guò)混合液中藥物的濃度和涂層的涂覆次數(shù)予以控制。
有益效果與傳統(tǒng)載藥血管支架不同的是，本發(fā)明防再狹窄藥物緩釋型血管支架在血管支架與可降解藥物層之間增加了一層具有特殊雙層結(jié)構(gòu)的多孔陶瓷薄膜底層，該多孔陶瓷薄膜底層可以抑制金屬支架中鎳、鉻等元素析出而造成的炎癥反應(yīng)，提高支架的生物相容性和耐腐蝕能力；同時(shí)又能與載藥可降解表面層間形成牢固的機(jī)械咬合，提高了藥物層與支架的結(jié)合力，可延長(zhǎng)載藥可降解表面層恒速持續(xù)釋藥的周期和有效作用壽命。防再狹窄藥物緩釋型血管支架通過(guò)表面藥物載體的生物降解和抗再狹窄功能藥物的穩(wěn)定持久釋放，可有效減緩甚至消除血管再狹窄的發(fā)生。
與目前通常的載藥血管支架不同的是，該防再狹窄藥物緩釋型血管支架在血管支架與可降解藥物層之間增加了一層具有特殊雙層結(jié)構(gòu)的多孔陶瓷薄膜底層，該多孔陶瓷薄膜底層本身為生物相容性良好的鈣磷生物陶瓷組成，與支架結(jié)合強(qiáng)度高，且在生理環(huán)境中性能穩(wěn)定。多孔陶瓷薄膜底層中，與血管支架接觸的致密磷酸鈣非晶層可以抑制金屬支架中鎳、鉻等元素析出而造成的炎癥反應(yīng)，提高支架的生物相容性和耐腐蝕能力；與載藥可降解表面層接觸的類骨磷灰石晶相層多孔，用溶液噴涂或溶液浸漬法在該多孔陶瓷薄膜底層表面制備載藥可降解表面層的同時(shí)，含藥物與可降解藥物載體材料的溶液通過(guò)毛細(xì)管作用深入滲透到多孔的類骨磷灰石晶相層中，結(jié)果使得載藥可降解表面層與多孔陶瓷薄膜底層之間形成牢固的機(jī)械咬合，提高了藥物層與支架的結(jié)合力，可延長(zhǎng)載藥可降解表面層恒速持續(xù)釋藥的周期和有效作用壽命。其載藥可降解表面層由生物可降解聚合物載體與抗再狹窄功能的藥物，如肝素鈉、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)、氯沙坦(losartan)、更生霉素、環(huán)孢素A中的一種或一種以上藥物復(fù)合而成。通過(guò)藥物載體的生物降解和抗再狹窄功能藥物的穩(wěn)定持久的釋放，可有效減緩甚至消除血管再狹窄的發(fā)生，主要用于冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈以及其他血管的阻塞病變，具體實(shí)例方式實(shí)施例1防再狹窄藥物緩釋型鎳鈦記憶合金血管支架由管網(wǎng)狀血管支架、附著在管網(wǎng)狀血管支架上的多孔陶瓷薄膜底層、附著在多孔陶瓷薄膜底層上的載藥可降解表面層組成，管網(wǎng)狀血管支架由鎳鈦記憶合金或不銹鋼制成；多孔陶瓷薄膜底層為在血管支架表面制備的鈣磷生物陶瓷多孔薄膜層；載藥可降解表面層由生物可降解聚合物和特定藥物復(fù)合而成。
多孔陶瓷薄膜底層由厚度為1.5-2.0μm、致密磷酸鈣非晶層和厚度為15-20μm、多孔類骨磷灰石晶相層組成；載藥可降解表面層由生物可降解肝素化高分子和抗再狹窄藥物紫杉醇組成，該支架在手術(shù)植入后，肝素與紫杉醇持續(xù)穩(wěn)定釋放，能防止血栓的發(fā)生，促進(jìn)損傷血管壁的愈合，有效消除血管再狹窄的發(fā)生。其制備步驟如下1)首先用鎳鈦記憶合金管材通過(guò)激光刻制法加工好血管支架；2)血管支架表面活化處理將鎳鈦記憶合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸餾水超聲清洗后，采用濃度為20％的沸騰的H2O2水溶液處理，處理時(shí)間為45分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為30-50℃、4M的NaOH水溶液中24-36小時(shí)后，取出蒸餾水沖洗，70℃干燥。
3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為20℃仿生鈣化溶液A中，仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量為鈉離子610mM、鎂離子4.5mM、鈣離子12.5mM、氯離子610.0mM、磷酸氫根離子5.0mM、碳酸氫根離子18.0mM。仿生鈣化溶液A采用磁力攪拌器攪動(dòng)，仿生沉積處理12-24小時(shí)后取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面獲得厚度1.5-2.0μm、致密的磷酸鈣非晶層。
4)類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為30℃仿生鈣化溶液B中，仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子120.0mM、鉀離子5.0mM、鎂離子3.5mM、鈣離子2.5mM、氯離子120.0mM、磷酸氫根離子1.0mM、碳酸氫根離子11.0mM、硫酸根離子0.5mM。仿生沉積處理12-36小時(shí)取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶底層上進(jìn)一步沉積厚度為15-20μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
5)將4克可降解肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)和10克抗再狹窄藥物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再將表面有多孔陶瓷薄膜底層的鎳鈦記憶合金血管支架浸泡在該溶液中，浸泡時(shí)間為1.5分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在30-50μm之間；6)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，備用。
實(shí)施例2防再狹窄藥物緩釋型鎳鈦記憶合金血管支架，由鎳鈦記憶合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底層和載藥可降解表面層組成，即由管網(wǎng)狀血管支架、附著在管網(wǎng)狀血管支架上的多孔陶瓷薄膜底層、附著在多孔陶瓷薄膜底層上的載藥可降解表面層組成，管網(wǎng)狀血管支架由鎳鈦記憶合金或不銹鋼制成；多孔陶瓷薄膜底層為在血管支架表面制備的鈣磷生物陶瓷多孔薄膜層；載藥可降解表面層由生物可降解聚合物和特定藥物復(fù)合而成。
多孔陶瓷薄膜底層由厚度為1.5-2.0μm、致密磷酸鈣非晶層和厚度為15-20μm、多孔類骨磷灰石晶相層組成；載藥可降解表面層由聚L-丙交酯和抗再狹窄藥物雷帕霉素組成，該支架在手術(shù)植入后，雷帕霉素持續(xù)穩(wěn)定釋放，能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，有效消除血管再狹窄的發(fā)生。其制備步驟如下1)首先用鎳鈦記憶合金管材通過(guò)激光刻制法加工好血管支架；2)血管支架表面活化處理將鎳鈦記憶合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸餾水超聲清洗后，采用濃度為20％的沸騰的H2O2水溶液處理，處理時(shí)間為45分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為30-50℃、4M的NaOH水溶液中24-36小時(shí)后，取出蒸餾水沖洗，70℃干燥。
3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為20℃仿生鈣化溶液A中，仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量為鈉離子610mM、鎂離子4.5mM、鈣離子12.5mM、氯離子610.0mM、磷酸氫根離子5.0mM、碳酸氫根離子18.0mM。仿生鈣化溶液A采用磁力攪拌器攪動(dòng)，仿生沉積處理12-24小時(shí)后取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面獲得厚度1.5-2.0μm、致密的磷酸鈣非晶層。
4)類骨磷灰石晶相表面層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為30℃仿生鈣化溶液B中，仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子120.0mM、鉀離子5.0mM、鎂離子3.5mM、鈣離子2.5mM、氯離子120.0mM、磷酸氫根離子1.0mM、碳酸氫根離子11.0mM、硫酸根離子0.5mM。仿生沉積處理12-36小時(shí)取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶底層上進(jìn)一步沉積厚度為15-20μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
5)將10克可降解聚L-丙交酯和5克抗再狹窄藥物雷帕霉素溶于20ml的氯仿中，再將表面有多孔陶瓷薄膜底層的鎳鈦記憶合金血管支架浸泡在該溶液中，浸泡時(shí)間為1.5分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在30-50μm之間；6)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，備用。
實(shí)施例3一種防再狹窄藥物緩釋型不銹鋼血管支架，由不銹鋼血管支架、多孔陶瓷薄膜底層和載藥可降解表面層組成。多孔陶瓷薄膜底層由厚度為7.5-9.0μm、致密磷酸鈣非晶層和厚度為40-50μm、多孔類骨磷灰石晶相層組成；載藥可降解表面層由生物可降解肝素化高分子和抗再狹窄藥物紫杉醇組成，該支架在手術(shù)植入后，肝素與紫杉醇持續(xù)穩(wěn)定釋放，能防止血栓的發(fā)生，促進(jìn)損傷血管壁的愈合，有效消除血管再狹窄的發(fā)生。其制備步驟如下1)首先用不銹鋼管材通過(guò)激光刻制法加工好血管支架；2)血管支架表面活化處理將不銹鋼血管支架依次依次用丙酮、70％的酒精、蒸餾水超聲清洗后，采用濃度為50％的沸騰的H2O2水溶液處理，處理時(shí)間為60分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為30-40℃、濃度為2M的NaOH水溶液中12-24小時(shí)。
3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為30℃仿生鈣化溶液A中，仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量為鈉離子610mM、鎂離子4.5mM、鈣離子12.5mM、氯離子610.0mM、磷酸氫根離子5.0mM、碳酸氫根離子18.0mM。仿生鈣化溶液A采用磁力攪拌器攪動(dòng)，仿生沉積處理30-36小時(shí)后取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面獲得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸鈣非晶層。
4)類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為50℃仿生鈣化溶B中，仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子120.0mM、鉀離子5.0mM、鎂離子3.5mM、鈣離子2.5mM、氯離子120.0mM、磷酸氫根離子1.0mM、碳酸氫根離子11.0mM、硫酸根離子0.5mM。仿生沉積處理64-72小時(shí)取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶層上進(jìn)一步沉積厚度為40-50μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
5)將4克可降解肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)和10克抗再狹窄藥物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再將表面有多孔陶瓷薄膜底層的不銹鋼血管支架浸泡在該溶液中，浸泡時(shí)間為1.5分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在30-50μm之間；6)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，備用。
實(shí)施例4防再狹窄藥物緩釋型鎳鈦記憶合金血管支架，由鎳鈦記憶合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底層和載藥可降解表面層組成。多孔陶瓷薄膜底層由厚度為7.5-9.0μm、致密磷酸鈣非晶層和厚度為60-80μm、多孔類骨磷灰石晶相層組成；載藥可降解表面層由生物可降解肝素化高分子和抗再狹窄藥物紫杉醇組成，該支架在手術(shù)植入后，肝素與紫杉醇持續(xù)穩(wěn)定釋放，能防止血栓的發(fā)生，促進(jìn)損傷血管壁的愈合，有效消除血管再狹窄的發(fā)生。其制備步驟如下1)首先用鎳鈦記憶合金管材通過(guò)激光刻制法加工好血管支架；2)血管支架表面活化處理將鎳鈦記憶合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸餾水超聲清洗后，采用濃度為30％的沸騰的H2O2水溶液處理，處理時(shí)間為90分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為60-70℃、濃度為8M的NaOH水溶液中24-36小時(shí)，取出蒸餾水沖洗，70℃干燥。
3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為30℃仿生鈣化溶液A中，仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量為鈉離子610mM、鎂離子4.5mM、鈣離子12.5mM、氯離子610.0mM、磷酸氫根離子5.0mM、碳酸氫根離子18.0mM。仿生鈣化溶液A采用磁力攪拌器攪動(dòng)，仿生沉積處理24-36小時(shí)后取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，管狀骨內(nèi)固定器表面獲得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸鈣非晶層。
4)類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為50℃仿生鈣化溶B中，仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子120.0mM、鉀離子5.0mM、鎂離子3.5mM、鈣離子2.5mM、氯離子120.0mM、磷酸氫根離子1.0mM、碳酸氫根離子11.0mM、硫酸根離子0.5mM。仿生沉積處理72-144小時(shí)取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶層上進(jìn)一步沉積厚度為60-80μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
5)將4克可降解肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)和10克抗再狹窄藥物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再將表面有多孔陶瓷薄膜底層的鎳鈦記憶合金血管支架浸泡在該溶液中，浸泡時(shí)間為1.5分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在20-30μm之間；6)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，備用。
實(shí)施例5防再狹窄藥物緩釋型鎳鈦記憶合金血管支架，由鎳鈦記憶合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底層和載藥可降解表面層組成。多孔陶瓷薄膜底層由厚度為7.5-9.0μm、致密磷酸鈣非晶層和厚度為60-80μm、多孔類骨磷灰石晶相層組成；載藥可降解表面層由聚L-丙交酯和抗再狹窄藥物雷帕霉素組成，該支架在手術(shù)植入后，雷帕霉素持續(xù)穩(wěn)定釋放，能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，有效消除血管再狹窄的發(fā)生。其制備步驟如下1)首先用鎳鈦記憶合金管材通過(guò)激光刻制法加工好血管支架；2)血管支架表面活化處理將鎳鈦記憶合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸餾水超聲清洗后，采用濃度為30％的沸騰的H2O2水溶液處理，處理時(shí)間為90分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為60-70℃、濃度為8M的NaOH水溶液中24-36小時(shí)，取出蒸餾水沖洗，70℃干燥。
3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為30℃仿生鈣化溶液A中，仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量為鈉離子610mM、鎂離子4.5mM、鈣離子12.5mM、氯離子610.0mM、磷酸氫根離子5.0mM、碳酸氫根離子18.0mM。仿生鈣化溶液A采用磁力攪拌器攪動(dòng)，仿生沉積處理24-36小時(shí)后取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，管狀骨內(nèi)固定器表面獲得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸鈣非晶層。
4)類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為50℃仿生鈣化溶B中，仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子120.0mM、鉀離子5.0mM、鎂離子3.5mM、鈣離子2.5mM、氯離子120.0mM、磷酸氫根離子1.0mM、碳酸氫根離子11.0mM、硫酸根離子0.5mM。仿生沉積處理72-144小時(shí)取出，蒸餾水超聲清洗，室溫干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶層上進(jìn)一步沉積厚度為60-80μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
5)將10克可降解聚L-丙交酯和5克抗再狹窄藥物雷帕霉素溶于20ml的氯仿中，再將表面有多孔陶瓷薄膜底層的鎳鈦記憶合金血管支架浸泡在該溶液中，浸泡時(shí)間為1.5分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在20-30μm之間；6)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，備用。
顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為了清楚說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，還可在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有實(shí)施方式予以窮舉，而這些屬于本發(fā)明的精神所引申出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種防再狹窄藥物緩釋型血管支架，其特征在于該支架由管網(wǎng)狀血管支架、附著在管網(wǎng)狀血管支架上的多孔陶瓷薄膜底層、附著在多孔陶瓷薄膜底層上的載藥可降解表面層組成，管網(wǎng)狀血管支架由鎳鈦記憶合金或不銹鋼制成；多孔陶瓷薄膜底層為在血管支架表面制備的鈣磷生物陶瓷多孔薄膜層；載藥可降解表面層由生物可降解聚合物和特定藥物復(fù)合而成。
2.如權(quán)利要求1所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架，其特征在于，所述及的多孔陶瓷薄膜底層具有雙層結(jié)構(gòu)，由與血管支架接觸的磷酸鈣非晶層和覆蓋在磷酸鈣非晶層上的多孔類骨磷灰石晶相層組成，其中，磷酸鈣非晶層厚度為1-10μm；類骨磷灰石層厚度為10-100μm。
3.如權(quán)利要求1所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架，其特征在于，所述及的生物可降解聚合物為可生物降解的肝素化高分子heparinized polymer，或?yàn)橐医货lycolic acid，GA、L-丙交酯L-lactic acid，LLA、ε-己內(nèi)酯caprolactone，CL三種材料的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團(tuán)氨基酸的共聚物。
4.如權(quán)利要求1所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架，其特征在于，所述及的特定藥物包括肝素鈉、雷帕霉素Rapamycin、紫杉醇Taxol、氯沙坦losartan、更生霉素、環(huán)孢素A中的一種或一種以上的混合物。
5.一種如權(quán)利要求1所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架的制備方法，其特征在于制備的步驟為1)首先選用合適的材料加工好血管支架；2)把血管支架進(jìn)行表面活化處理，然后通過(guò)兩步仿生沉積處理，在血管支架表面獲得由致密磷酸鈣非晶層和多孔類骨磷灰石晶相層依次組成的多孔陶瓷薄膜底層；3)將表面有多孔陶瓷薄膜底層的血管支架浸泡在具有特定藥物、生物可降解聚合物和溶劑組成的混合溶液中，浸泡時(shí)間為0.5-2分鐘，可進(jìn)行多次浸泡，每?jī)纱谓葜g取出支架，并在空氣中揮發(fā)掉溶劑，載藥可降解表面層的厚度控制在1-100μm之間；4)最后取出支架，室溫真空下干燥24-72小時(shí)，獲得防再狹窄藥物緩釋型血管支架。
6.如權(quán)利要求5所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架的制備方法，其特征在于表面活化處理采用濃度為10-60％的沸騰的H2O2水溶液，處理時(shí)間為10-90分鐘，取出沖洗后，再浸泡在溫度為30-80℃、濃度為1-10M的NaOH水溶液中6-48小時(shí)。
7.如權(quán)利要求5所述的防再狹窄藥物緩釋型血管支架的制備方法，其特征在于兩步仿生沉積處理包括如下步驟1)制備仿生鈣化溶液A仿生鈣化溶液A按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子500-850mM、鎂離子4.5-6.0mM、鈣離子10.0-13.5mM、氯離子500-800mM、磷酸氫根離子4.0-6.0mM、碳酸氫根離子15.0-30.0mM；2)制備仿生鈣化溶液B仿生鈣化溶液B按離子濃度計(jì)的有效成分含量鈉離子100.0-180.0mM、鉀離子4.0-5.5mM、鎂離子3.0-4.5mM、鈣離子2.0-3.5mM、氯離子80.0-150.0mM、磷酸氫根離子0.5-1.5mM、碳酸氫根離子6.5-12.0mM、硫酸根離子0.5-1.0mM；3)磷酸鈣非晶層仿生沉積處理將表面活化處理過(guò)的血管支架浸入溫度為10-30℃仿生鈣化溶液A中，在攪拌條件下，仿生沉積處理12-36小時(shí)后取出，清洗，干燥，血管支架表面獲得厚度1-10μm的磷酸鈣非晶層；4)多孔類骨磷灰石晶相層仿生沉積處理將表面具有磷酸鈣非晶層的血管支架浸入溫度為30-50℃仿生鈣化溶液B中，仿生沉積處理12-144小時(shí)取出，清洗，干燥，血管支架表面磷酸鈣非晶層上進(jìn)一步沉積厚度為10-100μm、多孔的類骨磷灰石晶相層。
全文摘要
防再狹窄藥物緩釋型血管支架及其制備方法涉及一種可防止支架術(shù)后血管再狹窄的藥物緩釋型血管支架及其制備方法，該支架由管網(wǎng)狀血管支架、附著在管網(wǎng)狀血管支架上的多孔陶瓷薄膜底層、附著在多孔陶瓷薄膜底層上的載藥可降解表面層組成，管網(wǎng)狀血管支架由鎳鈦記憶合金或不銹鋼制成；多孔陶瓷薄膜底層為在血管支架表面制備的鈣磷生物陶瓷多孔薄膜層；載藥可降解表面層由生物可降解聚合物和特定藥物復(fù)合而成。制備的步驟為1)首先選用合適的材料加工好血管支架；2)把血管支架進(jìn)行表面活化處理，然后通過(guò)兩步仿生沉積處理；3)將表面有多孔陶瓷薄膜底層的血管支架浸泡在具有特定藥物、生物可降解聚合物和溶劑組成的混合溶液中。
文檔編號(hào)A61L29/00GK1557507SQ20041001392
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者儲(chǔ)成林, 浦躍樸, 林萍華, 薛小燕, 沈剛 申請(qǐng)人:東南大學(xué), 揚(yáng)州市亞華生物科技發(fā)展有限公司