專利名稱：桂枝湯滴丸及其制備方法
專利說(shuō)明桂枝湯滴丸及其制備方法 本發(fā)明涉及一種具有多種調(diào)和功能的藥物制劑，特別是一種主治外感風(fēng)寒表虛證疾病的藥物滴丸制劑及其制備方法。桂枝湯出自《傷寒論》，由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗組成，功能解肌發(fā)表，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，主治外感風(fēng)寒表虛證。桂枝湯為仲景群方之冠，因此在《傷寒論》、《金匱要略》書(shū)中記述用桂枝湯的條文多達(dá)十余條，在原方中加味應(yīng)用的條文也有十余條，如桂枝加葛根湯、桂枝加桂湯、桂枝加厚樸杏子湯、桂枝加大黃湯、桂枝加芍藥湯、桂枝加附子湯……等。至于在原方基礎(chǔ)上加減化裁和原方與其它方劑合用的復(fù)方則更多，如桂枝去芍藥湯、桂枝去芍藥加附子湯、小建中湯、黃芪桂枝五物湯、柴胡桂枝湯、桂枝白虎湯……。在這些方劑中，雖不全是仲景所制，但仍是后世醫(yī)家遵仲景理法化裁而成，充分說(shuō)明了本方的治療作用和臨床范圍[1]。
清·柯韻伯稱之為“仲景群方之冠”，為滋陰和陽(yáng)，解肌發(fā)汗，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)第一方。凡中風(fēng)，傷寒雜癥，脈浮弱，汗自出而表不解者，均得而主之。尤怡《金匱心典》中引徐彬氏之說(shuō)“桂枝湯，外證得之，為解肌和營(yíng)衛(wèi)，內(nèi)證得之，為化氣和陰陽(yáng)。”現(xiàn)代的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察對(duì)桂枝湯的這種調(diào)和功能進(jìn)行了多方面的闡釋，證明了桂枝湯具有調(diào)節(jié)體溫作用、調(diào)補(bǔ)脾胃作用、調(diào)節(jié)汗腺分泌作用、抗過(guò)敏作用、免疫調(diào)節(jié)作用等[2]。
另外據(jù)現(xiàn)代研究表明，桂枝湯還具有明顯降低血壓的作用，可被用來(lái)治療高血壓。01136698.2號(hào)專利《用于防治高血壓癥的桂枝湯提取物》[3]所公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)指出桂枝湯原方及分提所得正丁醇提取物給自發(fā)性高血壓大鼠口飼五天均顯示出明顯的降壓作用。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的桂枝湯常規(guī)口服劑型，服用后存在著吸收較差、生物利用度較低以及肝腸首過(guò)效應(yīng)等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。另外采用傳統(tǒng)水煎服的給藥方法，服用也非常不便。因此，有必要尋求更好的桂枝湯制劑以滿足臨床治療和家庭使用的需要。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便的桂枝湯滴丸及其制備方法。
以桂枝湯的提取物為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成?？梢酝ㄟ^(guò)以下的工藝過(guò)程得到本發(fā)明所涉及的桂枝湯滴丸一.桂枝湯浸膏的制備桂枝湯的提取工藝在有關(guān)文獻(xiàn)中多有介紹，過(guò)程大同小異，如趙長(zhǎng)琦等人在《桂枝湯化學(xué)成分的分析研究》一文中采用的提取工藝[4]。本發(fā)明采用如下工藝得到桂枝湯的提取物——浸膏1.按照桂枝湯配方的要求，正確稱取桂枝、生姜、白芍、甘草、大棗等原料備用；2.取桂枝、生姜置加熱容器中，加十倍量蒸餾水，加熱使保持微沸，上連揮發(fā)油收集裝置收集餾出液，至餾出液呈無(wú)色透明時(shí)停止提取，以紗布粗濾，得水煎液A，藥渣保留，將餾出液置密閉容器中冷凍保存?zhèn)溆茫?.將白芍、甘草、大棗加入藥渣中，加入總藥材十倍量的蒸餾水，加熱煮沸一小時(shí)，過(guò)濾得濾液備用，換新鮮蒸餾水再煎煮一小時(shí)，過(guò)濾，與前濾液合并得水煎液B備用，藥渣棄去；4.將上述水煎液A、B合并，離心30min，上清液過(guò)濾，濾液超濾，得超濾液備用；5.將上述超濾液以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器65℃減壓濃縮，得到桂枝湯浸膏，密封保存?zhèn)溆谩?br> 二.桂枝湯滴丸制劑的配方原料——經(jīng)過(guò)以上制備得到的桂枝湯浸膏(以下簡(jiǎn)稱浸膏)及餾出液(即揮發(fā)油，以下均稱作揮發(fā)油)；
基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；提取物與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～6)。
二.制備工藝第一步按照重量份計(jì)，以1∶(1～6)的比例，將浸膏與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融，加入揮發(fā)油并充分?jǐn)嚢枋咕鶆?；第二步采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲小＠淠齽┛梢允且后w石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的桂枝湯劑型，服用后存在著吸收較差、生物利用度較低以及肝腸首過(guò)效應(yīng)等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。另外采用傳統(tǒng)水煎服的給藥方法，煎煮、服用也非常不便。
本發(fā)明所述及的桂枝湯滴丸與煎服方式相比，具有如下有益效果1.本發(fā)明所涉及的桂枝湯滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等為基質(zhì)，與桂枝湯提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的桂枝湯滴丸，體積小，重量輕，適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所述及的桂枝湯滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所述及的桂枝湯滴丸，一個(gè)具體實(shí)施的實(shí)施例如下一.按照桂枝湯標(biāo)準(zhǔn)的配方，稱取相應(yīng)的中藥材，采用前面給出的提取工藝，制備出桂枝湯提取物——浸膏備用。
二.桂枝湯滴丸的配方本實(shí)例中的基質(zhì)選用聚乙二醇4000，浸膏與基質(zhì)的比例為1∶2。
三.桂枝湯滴丸的制備第一步 按照重量份計(jì)，以1∶2的比例，將浸膏與聚乙二醇4000混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融，加入揮發(fā)油，充分?jǐn)嚢枋蛊渚鶆颍?br> 第二步采用自制的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(20～10)℃→(5～-5)℃；第三步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?本實(shí)例的冷凝劑選用甲基硅油)；第四步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
四.試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察提取物與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等為基質(zhì)，將提取物與不同的基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)提取物與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表一。
實(shí)驗(yàn)二提取物與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察提取物和基質(zhì)以不同的比例進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6的比例，將提取物與基質(zhì)混合均勻，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到6個(gè)提取物與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到6組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表二。
實(shí)驗(yàn)三制備過(guò)程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機(jī)，并調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將提取物與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到5個(gè)不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到5組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表三。
實(shí)驗(yàn)四制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將提取物與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)選用不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表四。
實(shí)驗(yàn)五制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將提取物與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機(jī)滴頭的溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表五。
表一提取物與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)或基質(zhì)組合時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異、溶散時(shí)限和硬度等指標(biāo)影響均較明顯。
表二提取物與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶2時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，其它指標(biāo)也相應(yīng)的進(jìn)入一個(gè)較佳的范圍。
表三選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，對(duì)丸重差異和硬度有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較小。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.袁振廷.桂枝湯的臨床運(yùn)用.中醫(yī)研究2001，12-14(6)P.11-122.彭用華.桂枝湯調(diào)和功能的現(xiàn)代研究舉隅王琦.蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2002，6-28(2)P.96-973.姜廷良，秦彩玲，孫有富，孫玉茹.《用于防治高血壓癥的桂枝湯提取物》.中國(guó)發(fā)明專利01136698.2號(hào)4.趙長(zhǎng)琦，黨高潮.《桂枝湯化學(xué)成分的分析研究》.西北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)1997，12-27(6)P.5155.張善玉，李風(fēng)龍.滴丸在中藥制劑中的應(yīng)用.延邊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1996，19(1)59-6權(quán)利要求
1.一種主治外感風(fēng)寒表虛證疾病的桂枝湯滴丸，以桂枝、生姜、白芍、甘草、大棗等中藥為主要原料，經(jīng)常規(guī)的提取工藝得到桂枝湯的提取物——浸膏，再與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合，其特征在于基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等非離子表面活性劑中的任意一種或兩種以上的混合物，浸膏與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝湯滴丸，其特征在于浸膏與所述基質(zhì)的比例更為優(yōu)選的范圍是1∶1～3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝湯滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇4000～10000。
4.用于權(quán)利要求1所述桂枝湯滴丸的制備方法，其特征在于該制備方法由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成第一步按照重量份計(jì)，以1∶(1～6)的比例，將浸膏與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融，加入揮發(fā)油并充分?jǐn)嚢枋咕鶆?；第二步采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的第二步，其特征在于滴制過(guò)程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(75～95)℃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種主治外感風(fēng)寒表虛證疾病的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的桂枝湯滴丸及其制備方法。以桂枝、生姜、白芍、甘草、大棗等中藥為主要原料，經(jīng)常規(guī)的提取工藝得到桂枝湯的提取物，再按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，將混合物料加熱至熔融，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)速度滴入冷凝劑中而成。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1559473SQ200410006430
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月4日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司