專利名稱：作為5－h(huán)t6－受體配體用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的氨基烷氧基吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基烷氧基吲哚和相關(guān)的組合物、其作為治療劑的使用方法和其制備方法。
作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，5-羥色胺(5-HT)的功能是通過被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的大量受體家族介導(dǎo)的?；谀X中高水平的5-HT6受體mRNA，已經(jīng)提出5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的病理學(xué)和治療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT2選擇性配體和5-HT6選擇性配體對某些CNS病癥有潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(認(rèn)知記憶增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖癥、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(attention deficit disorder，ADD)、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的脫癮性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)計(jì)所述化合物還可用于治療某些胃腸(GI)病癥例如功能性腸病。參見例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
盡管已經(jīng)公開了許多5-羥色胺調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT2、5-HT6和其它5-HT受體的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是(i)式I的化合物或者其可藥用的鹽或前藥
其中m為0至3；n為0至2；每個(gè)R1獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、雜烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基，或者兩個(gè)R1可以形成亞烷基或亞烷二氧基；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3為氫或烷基；p為2或3；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)。
本發(fā)明的其它目的有(ii)(i)的化合物，其中m為0；n為0或2；R1為氫；R2為任選取代的芳基；R3為氫或烷基；p為2或3；且
R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)。
(iii)(ii)的化合物，其中R2為任選取代的苯基；R5和R6與R7和R8之一和它們之間的氮原子一起可以形成氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-2-基或哌啶-4-基；或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成吡咯烷-1-基；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成6元雜環(huán)。
(iv)(ii)的化合物，其中R2是2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基或2，5-二烷氧基苯基。
(v)(iv)的化合物，其中R2是4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧基苯基。
(vi)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ia的化合物 其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義。
(vii)(vi)的化合物，其中所述的化合物是式Ia1的化合物
其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(viii)(vii)的化合物，其中所述的化合物是式Ia2的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(ix)(vii)的化合物，其中所述的化合物是式Ia3的化合物
其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(x)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ib的化合物 其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義。
(xi)(i)的化合物，其中所述的化合物是式Ib1的化合物
其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(xii)(xi)的化合物，其中所述的化合物是式Ib2的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(xiii)(xi)的化合物，其中所述的化合物是式Ib3的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如(i)中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
(xiv)(i)至(xiii)的化合物，其中所述的化合物選自3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-苯磺?；?7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-氟-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-氟-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-甲氧基-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-甲氧基-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺；{2-[3-(2-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺；[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；2-(3-苯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；(S)-3-(2-氟-苯磺?；?-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；3-苯磺酰基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚；[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺；[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；3-(2，5-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺?；?1H-吲哚；和2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺；1-(2-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜-苊-3-基胺。
(xv)制備取代吲哚的方法，該方法包括
(a)使式f的吲哚化合物 其中m為0至3；每個(gè)R1獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、雜烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；R3為氫或烷基；且p為2或3；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)，與其中R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基的式R2-S-S-R2的二硫化物接觸，生成式h的硫化吲哚化合物 h；和(b)任選地將硫化吲哚h氧化，生成式I的取代吲哚
其中n為1或2。
(xvi)包含有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之混合的可藥用載體的藥物組合物。
(xvii)(i)至(xiv)中任一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
(xviii)(xvii)的用途，其中疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
(xix)(i)至(xiv)中任一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備治療或預(yù)防胃腸道病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了用于治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和5-羥色胺受體-介導(dǎo)的病癥的個(gè)體和用于治療患有胃腸道病癥的個(gè)體的藥物組合物和方法。在下面的詳細(xì)描述中這些目的和本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將變得清楚。
除非另外指出，否則本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中所用的下列術(shù)語具有以下給出的定義。必須注意到除非上下文清楚地表明并非如此，否則說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式也包括所指對象的復(fù)數(shù)。
“激動(dòng)劑”是指可增強(qiáng)另一個(gè)化合物或受體位點(diǎn)活性的化合物。
“烷基”意指單價(jià)的直鏈或支鏈的飽和烴部分，其僅由碳原子和氫原子組成，含1至12個(gè)碳原子。“低級烷基”是指1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個(gè)碳原子的直鏈的飽和二價(jià)烴基或者3至6個(gè)碳原子的支鏈的飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2，2-二甲基亞丁基、亞戊基等。
“亞烷二氧基”意指式-O-R-O-的二價(jià)基團(tuán)，其中R為此處所定義的亞烷基。亞烷二氧基包括亞甲二氧基、亞乙基二氧基等。
“烷氧基”意指式-ORz的部分，其中Rz是此處所定義的烷基部分。烷氧基部分的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”聯(lián)用時(shí)，“任選取代的”意指任選地被1至4個(gè)取代基、優(yōu)選1或2個(gè)取代基獨(dú)立取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、-二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n為0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基，且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基，且Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。這些取代基可以形成含有0至3個(gè)雜原子的5-至7-元稠環(huán)體系。該稠環(huán)體系又可以任選地被烷基、氧、氰基或烷氧基取代。
“雜環(huán)基烷基”意指基團(tuán)Ra-Rb-，其中Ra是此處所定義的雜環(huán)基且可以任選地被取代，Rb是此處所定義的亞烷基。
“雜環(huán)基氧基”意指基團(tuán)Ra-O-，其中Ra是此處所定義的雜環(huán)基且可以任選地被取代?！半s環(huán)基氧基”包括例如哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、吡咯烷-3-基-氧基等。
“雜環(huán)基烷氧基”意指基團(tuán)Ra-Rb-O-，其中Ra是此處所定義的雜環(huán)基且可以任選地被取代，Rb是此處所定義的亞烷基?！半s環(huán)基烷氧基”包括例如吡咯烷-1-基-甲氧基、吡咯烷-2-基-甲氧基、吡咯烷-3-基-甲氧基、吡咯烷-1-基-乙氧基、吡咯烷-2-基-乙氧基、吡咯烷-3-基-乙氧基、吡咯烷-1-基-丙氧基、吡咯烷-2-基-丙氧基、吡咯烷-3-基-丙氧基、吡咯烷-1-基-異丙氧基、吡咯烷-2-基-異丙氧基、吡咯烷-3-基-異丙氧基、哌啶-4-基-甲氧基、哌啶-3-基-甲氧基、哌啶-2-基-甲氧基、哌啶-1-基-甲氧基、哌啶-4-基-乙氧基、哌啶-3-基-乙氧基、哌啶-2-基-乙氧基、哌啶-1-基-乙氧基、哌啶-4-基-丙氧基、哌啶-3-基-丙氧基、哌啶-2-基-丙氧基、哌啶-1-基-丙氧基、哌啶-4-基-異丙氧基、哌啶-3-基-異丙氧基、哌啶-2-基-異丙氧基、哌啶-1-基-異丙氧基、哌嗪-1-基-甲氧基、哌嗪-2-基-甲氧基、哌嗪-1-基-乙氧基、哌嗪-2-基-乙氧基、哌嗪-1-基-丙氧基、哌嗪-2-基-丙氧基、哌嗪-1-基-異丙氧基、哌嗪-2-基-異丙氧基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、氮雜環(huán)丁烷-3-基-乙氧基、氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙氧基、氮丙啶-2-基-甲氧基、氮丙啶-2-基-乙氧基、氮丙啶-1-基-乙氧基等。
“雜烷基”意指具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0至2的整數(shù))的取代基的此處所定義的烷基，條件是雜烷基的連接點(diǎn)是雜烷基的碳原子。Ra為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基或單-或二-烷基氨基甲?；?。Rb為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基、單-或二-烷基氨基甲?；蛲榛酋；?。Rd為氫(如果n為0)、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或羥基烷基。代表性例子包括例如2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、芐氧基甲基、2-甲基磺?；?乙基。
“氨基烷基”意指式RaRbN-Rc-的基團(tuán)，其中Ra和Rb為氫或此處所定義的烷基，且Rc為此處所定義的亞烷基。
“氨基烷氧基”或“氨基烷基氧基”意指式RaRbN-Rc-O-的基團(tuán)，其中Ra和Rb為氫或此處所定義的烷基，且Rc為此處所定義的亞烷基。“氨基烷氧基”包括例如氨基乙氧基、氨基丙氧基、N-甲基氨基乙氧基、N-乙基氨基乙氧基、N-丙基氨基乙氧基、N-異丙基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N-甲基-N-乙基氨基乙氧基、N-甲基-N-丙基氨基乙氧基、N-甲基-N-異丙基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基、N-乙基-N-丙基氨基乙氧基、N-乙基-N-異丙基氨基乙氧基、N，N-二丙基氨基乙氧基、N，N-二異丙基氨基乙氧基、氨基丙氧基、N-甲基氨基丙氧基、N-乙基氨基丙氧基、N-丙基氨基丙氧基、N-異丙基氨基丙氧基、N，N-二甲基氨基丙氧基、N-甲基-N-乙基氨基丙氧基、N-甲基-N-丙基氨基丙氧基、N-甲基-N-異丙基氨基丙氧基、N，N-二乙基氨基丙氧基、N-乙基-N-丙基氨基丙氧基、N-乙基-N-異丙基氨基丙氧基、N，N-二丙基氨基丙氧基、N，N-二異丙基氨基丙氧基、氨基異丙氧基、N-甲基氨基異丙氧基、N-乙基氨基異丙氧基、N-丙基氨基異丙氧基、N-異丙基氨基異丙氧基、N，N-二甲基氨基異丙氧基、N-甲基-N-乙基氨基異丙氧基、N-甲基-N-丙基氨基異丙氧基、N-甲基-N-異丙基氨基異丙氧基、N，N-二乙基氨基異丙氧基、N-乙基-N-丙基氨基異丙氧基、N-乙基-N-異丙基氨基異丙氧基、N，N-二丙基氨基異丙氧基、N，N-二異丙基氨基異丙氧基等。
“拮抗劑”是指可減小或阻止另一個(gè)化合物或受體位點(diǎn)作用的化合物。
“芳基”意指含有單環(huán)-、雙環(huán)-或三環(huán)芳族環(huán)的單價(jià)環(huán)狀芳烴部分。除非另外特別指出，否則如此處所定義，芳基可以任選地被取代。芳基部分的例子包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧聯(lián)二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲聯(lián)二苯基(methylenediphenyl)、氨聯(lián)二苯基(aminodiphenyl)、二苯硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯磺?；?diphenylsulfonyl)、二苯異亞丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括它們的部分或完全氫化衍生物。
“環(huán)烷基”意指含有單環(huán)或雙環(huán)的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。除非另外特別指出，否則環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
術(shù)語“鹵代”和“鹵素”在此處可以互換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”意指其中一個(gè)或多個(gè)氫已被相同或不同的鹵素所替代的此處所定義的烷基。鹵代烷基的例子包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3，全氟代烷基(例如-CF3)等。
“雜芳基”意指5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基，其含有至少一個(gè)含1、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子、其余環(huán)原子為C的芳族環(huán)，條件是雜芳基的連接點(diǎn)在芳環(huán)上。如此處所定義，雜芳基可以任選地被取代。另外，取代的雜芳基還包括稠合在雜芳基部分上的環(huán)烷基和/或雜環(huán)基。雜芳基部分的例子包括但不限于任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異氮茚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，包括它們的部分或完全氫化衍生物。
“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”意指由1至3個(gè)環(huán)組成的、環(huán)中摻入1、2或3個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和部分。如此處所定義，雜環(huán)基環(huán)可以任選地被取代。雜環(huán)基部分的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、硫雜嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可被替換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的例子包括但不限于鹵素、羥基、鏈烷-或亞芳基磺?；趸缂谆酋；趸?、乙磺?；趸?、硫甲基、苯磺?；趸?、甲苯磺?；趸袜绶曰趸?、二鹵代磷?；趸⑷芜x取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”意指與靶點(diǎn)相互作用的分子。所述的相互作用包括但不限于此處所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或條件可以發(fā)生但是不必需發(fā)生，并且該描述包括其中事件或條件發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在所述的與之有關(guān)的反應(yīng)條件下溶劑是惰性的，所述的溶劑包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑均是惰性溶劑。
“可藥用的”意指可用于制備藥物組合物，所述的組合物通常是安全、無毒的，且在生物學(xué)和其它方面沒有不希望的性質(zhì)，且對獸用和人用藥學(xué)用途均是可接受的。
化合物的“可藥用鹽”意指此處所定義的可藥用的鹽，其具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性。這樣的鹽包括與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解所有對可藥用鹽的提及均包括此處所定義的該酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
術(shù)語“前藥”和“前體藥物”在本文中可以互換使用，是指當(dāng)所述前藥被施用于哺乳動(dòng)物個(gè)體后可在體內(nèi)釋放出式I的活性母體藥物的任何化合物。通過修飾式I化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)使得該修飾可以在體內(nèi)被裂解而釋放出母體化合物來制備式I化合物的前藥。前藥包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可以在體內(nèi)被裂解而分別再生游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵合的式I化合物。前藥的例子包括但不限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N--二甲基氨基羰基)、氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-曼尼希堿、席夫堿和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中酮和醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.″Design ofProdrugs″1-92頁，Elesevier，紐約-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基”或“保護(hù)基團(tuán)”意指具有合成化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義、可選擇性地阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)以便使化學(xué)反應(yīng)選擇性地在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)上進(jìn)行的基團(tuán)。本發(fā)明的某些過程依靠保護(hù)基來阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮原子和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基-保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在此處可互換使用，是指那些旨在防止氮原子在合成過程中發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的例子包括但不限于三氟乙?；⒁阴０被⑵S基(Bn)、芐氧基羰基(芐氧羰基，CBZ)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。類似地，術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指那些旨在防止羥基的氧原子在合成過程中發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子包括但不限于芐基、甲硅烷基、四氫吡喃基、酯等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇容易除去且能經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑合物”意指含有化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物有在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子從而形成溶劑合物的趨勢。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物為水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，則形成的溶劑合物為醇合物。通過使一分子或多分子水與一分子物質(zhì)結(jié)合可形成水合物，其中水保持其分子狀態(tài)H2O，所述的結(jié)合能形成一種或多種水合物。
“個(gè)體”意指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物意指哺乳類中的任何成員，包括但不限于人、非人靈長類動(dòng)物例如黑猩猩和其它猿類和猴類、農(nóng)場動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬、家畜例如兔、狗和貓、包括嚙齒類動(dòng)物例如大鼠、小鼠和豚鼠在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物等。非哺乳動(dòng)物的例子包括但不限于鳥等。術(shù)語“個(gè)體”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于個(gè)體以治療疾病狀態(tài)時(shí)足夠?qū)崿F(xiàn)對該疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的化合物量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對健康狀況、施用的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)執(zhí)業(yè)者的判斷等因素而變化。
當(dāng)提及變量時(shí)，術(shù)語“以上所定義的(那些)”和“此處所定義的(那些)”包括變量的寬定義以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果存在)。
“治療”疾病狀態(tài)或疾病狀態(tài)的“治療”包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能暴露于或易于罹患該疾病狀態(tài)但尚未感受到或顯示出該疾病狀態(tài)癥狀的個(gè)體中不發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀發(fā)展，或者(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)性或永久性消退。
當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或多種反應(yīng)物以生成所述和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解生成所述和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定是初始加入的兩種反應(yīng)物混合的直接結(jié)果，即可能存在一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終導(dǎo)致所述和/或所需的產(chǎn)物形成。
通常，本申請中所用的命名是基于AUTONOMTM4.0版，其是用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。為了方便，此處所公開的吲哚化合物的位置的IUPACA編號如下式所示 式I的化合物 其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此處定義。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的范圍不僅包括可能存在的各種異構(gòu)體，而且還包括可能形成的各種異構(gòu)體混合物。此外，本發(fā)明的范圍還包括式I化合物的溶劑合物和鹽。
在式I的一些實(shí)施方案中，p為2且R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成吡咯烷基。在另一些實(shí)施方案中，R5和R7與插入的碳和氮原子一起可以形成氮雜環(huán)丁烷基。在特定的實(shí)施方案中，R4可以在吲哚環(huán)的7位，從而使式I化合物成為式Ia的化合物 其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此處所定義。在一些實(shí)施方案中，式I的化合物是式Ia1的化合物
其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如此處所定義，并且其中q為0至4，且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基；優(yōu)選地，q為0至2且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素或烷氧基。
在另一些實(shí)施方案中，式I的化合物可以由式Ib代表 其中n、m、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如此處所定義。在特定的實(shí)施方案中，式Ib化合物可以由式Ib1代表 其中n、m、p、q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9也如此處所定義。
本發(fā)明的代表性化合物如表1所示，為鹽酸鹽形式。
表1



本發(fā)明的另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式I化合物以及與之混合的可藥用的載體、稀釋劑、賦形劑和/或輔劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面提供了治療個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，該方法包括對個(gè)體施用治療有效量的式I化合物。所述的疾病狀態(tài)可以包括例如精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
本發(fā)明的另一方面提供了治療個(gè)體的胃腸道病癥的方法，該方法包括對個(gè)體施用治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式I化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可以通過以下所示和所述的舉例性合成反應(yīng)流程圖中所描述的多種方法制備。
制備這些化合物所用的起始原料和試劑通?？蓮匿N售供應(yīng)商例如Aldrich Chemical Co.處獲得或者可根據(jù)參考文獻(xiàn)例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley&Sons紐約，1991，1-40卷中所給出的操作用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。以下的合成反應(yīng)流程圖僅僅是對一些可用于合成本發(fā)明的化合物的方法的舉例說明，可以對這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行各種修改，在參考本申請所包含的公開內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲知對這些修改的啟示。
如果需要，可用常規(guī)技術(shù)將該合成反應(yīng)流程中的起始原料和中間體進(jìn)行分離和純化，這些技術(shù)包括但不限于過濾、蒸鎦、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可以用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方法來表征。
除非作出相反的規(guī)定，否則此處所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛下于大氣壓力下在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選且方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物通過流程圖A中所示的方法制備，其中X為離去基團(tuán)，且n、m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如此處所述。流程圖A的方法優(yōu)選用于制備在3-位上具有-S(O)n-R2的吲哚。
流程圖A在流程圖A的步驟1中，通過使甲基硝基酚c與烷基化劑d反應(yīng)進(jìn)行酚的O-烷基化。在一些實(shí)施方案中，該步驟可以包括甲基硝基酚c與K2CO3或類似堿在極性溶劑條件下的反應(yīng)以產(chǎn)生酚鹽陰離子(未給出)，然后與其中X為鹵素的烷基化劑d反應(yīng)。碘化物的存在可用于促進(jìn)其中X為氯的該烷基化。在其它實(shí)施方案中，烷基化劑d的離去基團(tuán)X可以是羥基，可以通過在烷基化劑d存在下使酚c與三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)酚c的烷基化。
在步驟1中可以使用具有適宜離去基團(tuán)的各種氨基烷基、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基化合物。例如，用1-(2-鹵代乙基)-吡咯烷烷基化可提供其中p為2、R5和R6為氫且R7和R8形成5元吡咯烷環(huán)的烷基化劑d。烷基化劑N-(2-鹵代乙基)二甲基胺使得p等于2，R5和R6為氫且R7和R8為甲基。使用4-鹵代哌啶作為烷基化劑d使得p為1，R5和R7為氫且R6和R8一起形成6元哌啶環(huán)。當(dāng)R7和R8之一或二者均為氫時(shí)，如2-氯乙胺和2-氯乙基甲基胺，在該步驟和隨后的步驟中可以用BOC保護(hù)或其它適宜的保護(hù)策略來保護(hù)化合物d的氮。參見例如Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，紐約，1999，將其引入本文作為參考。本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知還有大量其它適宜的烷基化劑，它們也可以用于步驟1中。
在步驟2中，吲哚合成可如下進(jìn)行(1)使O-烷基化甲基硝基酚e與二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMFDA)于堿存在下反應(yīng)，形成縮合產(chǎn)物(未給出)；和(2)將縮合產(chǎn)物上的硝基還原成相應(yīng)的胺以實(shí)現(xiàn)環(huán)閉合并提供吲哚化合物f。在步驟2中不分離縮合產(chǎn)物，而是將其原位還原以實(shí)現(xiàn)環(huán)閉合形成吲哚。該步驟中的縮合和還原均可以在極性溶劑條件下進(jìn)行。通過于氫源如甲酸鉀存在下加入在活性炭上的Pt或Pd催化劑可以實(shí)現(xiàn)原位還原以提供縮合產(chǎn)物。
在步驟3中，通過在干燥極性非質(zhì)子溶劑條件下、于金屬氫化物或類似堿存在下用二硫化物R2-S-S-R2處理將步驟2中制備的吲哚f硫化以提供硫化吲哚化合物h。R2可以是如上面提到的芳基或雜芳基，這取決于所需的具體實(shí)施方案。使用公知的合成技術(shù)可以獲得許多芳基二硫化物和雜芳基二硫化物，并且它們均可用于該步驟中以得到硫化吲哚化合物h。
在步驟4中，可以任選地用過酸、OXON或類似的氧化劑氧化硫化吲哚h，得到其中n為1(亞磺酰基)或2(磺?；?的取代吲哚I。
參考本公開內(nèi)容后本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得知以上方法的許多變體。例如，如以下實(shí)施例中所示，可以在形成吲哚環(huán)之后進(jìn)行O-烷基化。另外，吲哚合成可以通過眾所周知的途徑而不是步驟2中所用的方法來實(shí)現(xiàn)。對于特定實(shí)施方案的目標(biāo)化合物而言，可以選擇R1取代基的數(shù)目、官能度和/或位置以便有助于如所希望的那樣在所選擇的位置上進(jìn)行酚羥基的O-烷基化。
通過流程圖B中所示的方法也可以制備式I化合物，其中m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如此處所述。流程圖B的方法優(yōu)選用于制備在2-位上具有-S(O)n-R2的吲哚化合物。
流程圖B
可以如以上流程圖A中所述或者通過其它合成技術(shù)制備流程圖B的步驟1中所用的吲哚化合物f。在該流程圖中，R3為烷基或可除去的保護(hù)基，并且也用作鋰化的定向基團(tuán)。
在流程圖B的步驟1中，在無水極性非質(zhì)子條件和干冰/丙酮溫度下用烷基鋰試劑或其它強(qiáng)堿處理吲哚化合物f以通過在2-或3-位去質(zhì)子而生成相應(yīng)的吲哚-鋰化合物。當(dāng)R4為氫時(shí)，可使用適宜的可除去的保護(hù)基保護(hù)化合物f的吲哚氮。不分離吲哚-鋰化合物i而是將其直接用于步驟2中。
在步驟2中，將芳基磺酰鹵或雜芳基磺酰鹵k(在該步驟中X優(yōu)選為氟)直接加入吲哚-鋰化合物i中，以得到取代吲哚I。與流程圖A一樣，在參考本公開內(nèi)容后，本領(lǐng)域中技術(shù)人員可得知流程圖B中所示的合成方法的各種變體，并且這些合成方法也可用于本發(fā)明。
制備式I化合物的更具體的細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分描述。
本發(fā)明的化合物對包括5-HT6在內(nèi)的5-HT受體具有選擇性親和性，因此預(yù)計(jì)其可用于治療某些CNS病癥，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(認(rèn)知記憶增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖癥、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的脫癮性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥如腦積水。另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療某些GI(胃腸)病癥，例如功能性腸病和腸易激惹綜合征。
通過本領(lǐng)域公認(rèn)的方法測定了本發(fā)明化合物的藥理學(xué)。在放射性配體結(jié)合和功能分析中用于測定供試化合物對5-HT6受體的親和性的體外技術(shù)在以下的實(shí)施例中有描述。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋混合物或非外消旋混合物或其可藥用的鹽或溶劑合物和至少一種可藥用的載體以及任選地其它治療性和/或預(yù)防性成分。
通常，本發(fā)明的化合物通過用于發(fā)揮類似效用的物質(zhì)的任何常規(guī)施用方式以治療有效量被施用。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對的適應(yīng)癥以及相關(guān)醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)依靠個(gè)人知識和本申請的公開內(nèi)容即能確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物以藥物制劑形式施用，所述的藥物制劑包括那些適于口服(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的藥物制劑或適于吸入或吹入施用形式的藥物制劑。優(yōu)選的施用方式通常為口服，使用合適的日劑量方案，可根據(jù)疾痛程度對其進(jìn)行調(diào)整。
可將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)輔劑、載體或稀釋劑一起置于藥物組合物和單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有與所應(yīng)用的計(jì)劃日劑量范圍相稱的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物的應(yīng)用形式可以是固體例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠囊劑；或是用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或是用于胃腸外使用的無菌注射用溶液形式。因此，每片中含有約1mg活性成分或更寬地，含有約0.01至約100mg活性成分的制劑是適宜的代表性的單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以配制成各種口服施用的劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性成分?？伤幱玫妮d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體通常為研細(xì)的固體，其與研細(xì)的活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需粘合能力的載體以適宜的比例相混合并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括含有包囊材料作為載體以提供膠囊的活性化合物的制劑，在所述膠囊中帶有或不帶有載體的活性成分被與之結(jié)合的該載體所包圍。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑均是適于口服施用的固體形式。
其它適于口服施用的形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑)或旨在在使用前即刻轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備或可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液劑可通過將活性成分溶解在水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水性混懸劑可通過用粘性物質(zhì)例如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑將研細(xì)的活性成分分散在水中來制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，除了活性成分外其還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用(例如，通過注射如快速濃注或連續(xù)輸注施用)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)先灌裝的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以為粉末形式，其獲得方法是將無菌固體進(jìn)行無菌分裝或通過將溶液凍干以便在使用前用適宜的賦形劑例如無菌、無熱原的水進(jìn)行構(gòu)建。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑形式局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了適宜的增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含處于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含處于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及包含處于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以栓劑形式施用?？墒紫葘⒌腿埸c(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道施用。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于鼻部施用?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過由患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。對于噴霧器，這可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小數(shù)量級的粒度。所述的粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法、例如通過微粉化獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過計(jì)量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時(shí)，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物時(shí)和當(dāng)患者對治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合使用。可通過手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，包裝中含有離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式中適宜數(shù)量的這些形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在實(shí)施例6-12中有描述。
實(shí)施例給出以下制備方法和實(shí)施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性實(shí)例。
實(shí)施例13-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖C中給出的合成方法制備3-苯磺?；?7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽和本發(fā)明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程圖C步驟11-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷 將碳酸鉀(34.9g，252mmol)和碘化鈉(1.0g，6.5mmol)加入3-甲基-2-硝基苯酚(10g，65.3mmol)的溶液中。攪拌下向該溶液中逐份加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(16.65g，98mmol)。將反應(yīng)混合物回流15小時(shí)，屆時(shí)加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(8.5g，50mmol)和碳酸鉀(18g，130mmol)。再回流1小時(shí)之后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并依次用水(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。合并的有機(jī)部分自發(fā)結(jié)晶，通過快速色譜法(5％的在CH2Cl2中的MeOH)純化該固體，得到1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷(10.219g，69％)。MS251(M+H)+。
以類似方式使用N-(2-氯乙基)-二甲基胺鹽酸鹽而不是1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽作為親電子試劑還制備了化合物二甲基[2-(3-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙基]胺(72％)，MS225(M+H)+。
步驟27-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚 在裝配有磁力攪拌器和回流冷凝器的100mL燒瓶中裝入來自步驟1的1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷(5.8g，23mmol)和50mL二甲基甲酰胺。向該溶液中加入吡咯烷(5.0g，70mmol)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(8.3g，70mmol)。在攪拌下，將該溶液在140℃下回流20小時(shí)。通過在100℃、500毫托壓力下加熱5小時(shí)濃縮反應(yīng)混合物，得到粗品，為棕色固體，將其溶解在50mL乙醇中。向該溶液中加入100mg 5％披鈀炭和甲酸鉀(10.73g，128mmol)。將反應(yīng)混合物在85℃下回流1小時(shí)并真空濃縮。通過快速色譜法(5％的在CH2Cl2中的MeOH)純化殘余物粗品，得到4.53g7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，為粘性油狀物(74％)，MS231(M+H)+。
以類似方式使用二甲基[2-(3-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙基]胺而不是1-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷為起始原料制備了以下化合物[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺(69％)，MS205(M+H)+。
步驟33-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚 向7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚(0.610g，2.7mmol)在15mL無水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氫化鈉(0.140g 60％的在礦物油中的混懸液，3.5mmol)。用磁力攪拌器將該溶液在室溫下攪拌20分鐘，屆時(shí)最初的放氣結(jié)束。一次性加入二硫二苯(0.654g，3mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層并用水(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌合并的有機(jī)部分。用MgSO4干燥后，將有機(jī)部分真空濃縮并通過快速色譜法(10∶1∶0.1，CHCl2∶MeOH∶NH4OH)純化所得棕色殘余物，得到0.653g 3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，為粘性棕色油狀物(72％)MS339(M+H)+。
以類似方式使用市售可得的或文獻(xiàn)中已知的各種芳基二硫化物制備了以下化合物3-(3-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(p，4H，J＝3.6)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.3)，4.26(t，2H，J＝5.4)，6.71(dd，1H，J＝6.97，J′＝0.6)，6.92-7.08(m，5H)，7.20(dd，1H，J＝7.35，J′＝0.8)，7.42(s，1H)；3-(4-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.83(p，4H，J＝3.4)，2.66(m，4H)，2.95(t，2H，J＝5.4)，4.24(t，2H，J＝5.4)，6.7(d，1H，J＝7.7)，6.93-7.09(m，5H)，7.17(d，1H，J＝7.9)，7.83(s，1H)；3-(2，3-二氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(p，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.5)，4.27(t，2H，J＝5.5)，6.59(dd，1H，J＝6.5，J′＝1.4)，6.73(d，1H，J＝7.4)，6.80(t，1H，J＝7.9)，7.04(t，1H，J＝7.9)，7.10(dd，1H，J＝7.9，J′＝1.3)，7.18(d，1H，J＝7.9)，7.88(s，1H)；3-(2-氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(p，4H，J＝3.6)，2.70(m，4H)，2.98(t，2H，J＝5.4)，4.28(t，2H，J＝5.4)，6.65(dd，1H，J＝7.5，J′＝1.9)，6.73(d，1H，J＝7.7)，6.89-7.00(m，2H)，7.04(t，1H，J＝7.9)，7.21(dd，1H，J＝8.1，J′＝0.7)，7.31(dd，1H，J＝7.4，J′＝1.9)，7.46(s，1H)；
3-(3，4-二氯-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.83(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.4)，4.26(t，2H，J＝5.4)，6.72(d，1H，J＝7.7)，6.83(dd，1H，J＝8.5，J′＝2.3)，7.03(t，1H，J＝7.8)，7.10-7.18(m，3H)，7.84(s，1H)；3-(2-氟-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(q，4H，J＝3.3)，2.67(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.4)，4.25(m，2H)，6.72(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝7.9，J′＝0.6)，6.97-7.01(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.7)，7.22(dd，1H，J＝7.9，J′＝0.9)，7.40(s，1H)；3-(3-氟-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.97(t，2H，J＝5.3)，4.26(m，2H)，6.67-6.73(m，3H)，6.87(d，1H，J＝7.53)，7.04(t，1H，J＝7.8)，7.05-7.13(m，1H)，7.22(t，1H，J＝7.9)，7.40(s，1H)；3-(3-甲氧基-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.5)，3.95(s，3H)，4.26(t，2H，J＝5.5)，6.58-6.68(m，2H)，6.72(dd，1H，J＝7.7，J′＝0.8)，6.82(dd，1H，J＝8.0，J′＝0.9)，6.98-7.05(m，2H)，7.23(dd，1H，J＝8.0，J′＝0.8)，7.88(d，1H，J＝1.7)；和3-(2-甲氧基-苯硫基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(q，4H，J＝3.3)，2.68(m，4H)，2.96(t，2H，J＝5.5)，3.9(s，3H)，4.26(t，2H，J＝5.5)，6.62(m，1H)，6.72(m，1H)，6.87(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，7.20(m，1H)，7.88(s，1H)。
以類似方式用[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺作為起始原料并使用市售可得的或文獻(xiàn)中已知的各種芳基二硫化物制備了以下化合物[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，6H)，2.77(t，2H，J＝5.3)，4.22(t，2H，J＝5.3)，6.71(dd，1H，J＝7.5，J′＝0.7)，6.97-7.15(m，6H)，7.23(d，1H，J＝7.8)，7.36(d，1H，J＝2.5)；{2-[3-(2-甲氧基-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，6H)，2.77(t，2H，J＝5.3)，3.65(s，3H)，4.20(t，2H，J＝5.3)，6.57(m，1H)，6.64-6.69(m，3H)，6.99-7.07(m，2H)，7.21(d，1H，J＝7.4)；{2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，6H)，2.79(t，2H，J＝5.4)，4.22(t，2H，J＝5.4)，6.72(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝7.5，J′＝0.6)，6.99-7.02(m，2H)，7.03(d，1H，J＝7.4)，7.22(dd，1H，J＝7.6，J′＝0.9)，7.40(s，1H)。
步驟43-苯磺?；?7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽 在裝配有磁力攪拌器的50mL圓底燒瓶中制備3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚(0.527g，1.6mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液。將該溶液攪拌、冷卻至0℃并逐份加入間氯過苯甲酸(1.15g，5.2mmol)。使溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌6小時(shí)。然后加入三苯膦(1.36g，5.2mmol)并將溶液攪拌48小時(shí)。用水(1×25mL)、2M碳酸鉀水溶液(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(5％的在CHCl2中的MeOH)和用2M的氯化氫醇溶液重結(jié)晶純化殘余物，得到0.180g 3-苯磺酰基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，為淺粉色晶體。MS371(M+H)+，mp＝265.1-273.4℃。
以類似方式用適宜的硫化物為起始原料制備了以下化合物3-(3-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS405(M+H)+，mp＝257-260.1℃；3-(4-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS405(M+H)+；
3-(2，3-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS439(M+H)+，mp＝260-262.4℃；3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS405(M+H)+；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS439(M+H)+，mp＝257.8-262.9℃；3-(2-氟-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS389(M+H)+，mp＝266.7-269.7℃；3-(3-氟-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS389(M+H)+，mp＝275-279.1℃；3-(3-甲氧基-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS401(M+H)+；3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS401(M+H)+，mp＝212-213.9℃；[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺鹽酸鹽，MS344(M+H)+；mp＝248.5-250.1℃；{2-[3-(2-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺鹽酸鹽，MS375(M+H)+；mp＝242.9-245.3℃；{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺，MS363(M+H)+；mp＝250-253.8℃；和3-(2，5-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚。MS440(M+H)+。
實(shí)施例2[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖D中給出的合成方法制備[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽和本發(fā)明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程圖D步驟1[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 在裝配有磁力攪拌器的50mL燒瓶中裝入7-羥基-1H-吲哚(0.450g，3.4mmol)、(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.945g，5.1mmol)和三苯膦(1.43g，5.4mmol)。向其中加入10mL無水THF并用N2凈化該體系。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.948g，5.4mmol)在5mL無水THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，屆時(shí)真空除去溶劑，得到紅色油狀物。通過快速色譜法(在35分鐘內(nèi)從95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)純化該殘余物，得到0.458g[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，為粉紅色固體MS289(M-H)-。
以類似方式使用7-羥基-1H-吲哚和適宜的醇制備了以下化合物(S)-2-(1H-吲哚-7-基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.02(m，4H)，3.41(m，2H)，4.01(m，1H)，4.26(m，2H)，6.51(m，1H)，6.69(d，1H，J＝7.7)，6.99(t，1H，J＝7.8)，7.16(t，1H，J＝2.6)，7.25(d，1H，J＝7.8)；和4-(1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS315(M-H)-。
步驟2[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 在裝配有磁力攪拌器的干燥的50mL燒瓶中，將來自步驟1的[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.174g，0.6mmol)溶解在5mL無水二甲基甲酰胺中。用氫化鈉(0.026g 60％的在礦物油中的混懸液，0.66mmol)處理該溶液并在N2下攪拌20分鐘。在攪拌下一次性加入二硫二苯(0.156g，0.72mmol)。繼續(xù)攪拌72小時(shí)，屆時(shí)用水(1×45mL)和鹽水(1×45mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮，通過快速色譜法(在35分鐘內(nèi)從95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)純化所得殘余物，得到0.255g [2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，為紅色油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，9H)，2.99(s，3H)，3.69(t，2H，J＝5.4)，4.28(t，2H，J＝5.5)，6.70(d，1H，J＝7.7)，6.73-6.76(m，3H)，6.96-7.08(m，3H)，7.22(d，1H，J＝7.8)，7.46(d，1H，J＝2.6)。
以類似方式用適宜的吲哚醚(參見以上的流程圖D，步驟1)并使用市售可得的或文獻(xiàn)中已知的各種芳基二硫化物制備了以下化合物{2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，MS415(M-H)-；(S)-2-[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，MS443(M+H)+；和4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS423(M-H)-。
步驟3[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 在裝配有磁力攪拌器的25mL燒瓶中裝入[2-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.255g，0.6mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液。將該溶液冷卻至0℃并在10分鐘內(nèi)逐份加入間氯過苯甲酸。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌2小時(shí)。用1M氫氧化鈉溶液(2×45mL)和水(1×45mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從85∶15己烷∶EtOAc至65∶35己烷∶EtOAc)純化所得殘余物，得到0.207g[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，為白色晶體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.93(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.3)，4.32(t，2H，J＝5.3)，6.70(d，1H，J＝7.7)，7.13(t，1H，J＝8.0)，7.40-7.48(m，3H)，7.51(d，1H，J＝8.0)，7.85(d，1H，J＝3.0)，8.01(m，2H)。
以類似方式用適宜的硫化物制備了以下化合物{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，MS447(M-H)-；(S)-2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，9H)，1.90(m，4H)，3.89(m，2H)，4.00(m，1H)，4.24(m，2H)，6.71(m，1H)，7.02(t，2H，J＝9.6)，7.26(td，1H，J＝7.7，J′＝0.9)，7.34-7.54(m，2H)，8.01(m，1H)，8.16(td，1H，J＝7.7，J′＝1.9)；和4-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，9H)，1.77(m，2H)，2.00(m，2H)，3.28(m，2H)，3.77(m，2H)，4.63(m，1H)，6.72(d，1H，J＝7.91)，7.15(t，1H，J＝8.0)，7.48(m，4H)，7.88(d，1H，J＝3.0)，8.03(m，2H)。
步驟4[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽 將來自步驟3的[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺(0.207g，0.5mmol)溶解在4mL乙醇中。向該溶液中加入2M的氫氯酸的醇溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，屆時(shí)形成結(jié)晶性固體。使該溶液冷卻至室溫，收集到0.165g [2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽，為白色粉末。MS331(M+H)+，mp＝270.4-276.1℃。
使用相同的去保護(hù)方法得到了以下化合物{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺鹽酸鹽，MS349(M+H)+，mp＝225.0-227.3℃；(S)-3-(2-氟-苯磺?；?-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS375(M+H)+，mp＝255.6-263.7℃；和3-苯磺?；?7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚鹽酸鹽，MS357(M+H)+，mp＝157.5-164.5℃。
實(shí)施例3[2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖E中給出的合成方法制備[2-(3-苯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽的方法。
流程圖E步驟1{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
在裝配有磁力攪拌器的干燥的25mL燒瓶中裝入{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.116g，0.258mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)。用氫化鈉(0.011g 60％的在礦物油中的混懸液，0.284mmol)處理該溶液并將其在N2下攪拌10分鐘。然后通過注射器一次性加入甲基碘。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物萃取到45mL乙酸乙酯中并用水(2×45mL)洗滌。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(從85∶15己烷∶EtOAc至70∶30己烷∶EtOAc)純化殘余物，得到45mg{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯，為澄清油狀物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.94(s，3H)，3.71(m，2H)，4.09(s，3H)，4.19(m，2H)，6.67(d，1H，J＝7.7)，7.04(m，1H)，7.08(t，1H，J＝8.0)，7.27(td，1H，J＝7.6，J′＝1.13)，7.44(d，1H，J＝7.6)，7.49(m，1H)，7.74(d，1H，J＝1.3)，8.15(td，1H，J＝7.6，J′＝1.8)。
步驟22-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽 向{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.045mg，0.09mmol)在3mL EtOH中的溶液中加入1mL 2M的氯化氫的醇溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，屆時(shí)真空除去溶劑，得到澄清殘余物，將其用EtOH重結(jié)晶，得到0.028g[2-(3-苯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽，為白色粉末。MS363(M+H)+，mp＝225.0-227.3℃。
實(shí)施例4[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖F中給出的合成方法制備[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽和本發(fā)明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程圖F步驟1[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 在該步驟中，如J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020中所述的那樣制備了(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
在裝配有磁力攪拌器的500mL圓底燒瓶中加入4-羥基-1H-吲哚(11.11g，83mmol)和100mL無水THF。向其中加入(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(16.1g，91mmol)并將溶液冷卻至0℃。逐份加入三苯膦(35.04g，133mmol)并使該溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用N2凈化該體系并通過注射器加入偶氮二甲酸二乙酯(23.27g，133mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)。然后用水(1×50mL)和2M的氫氧化鈉水溶液(2×50mL)洗滌反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物溶解在乙醚中并用5mL己烷沉淀固體氧化三苯膦。濾出結(jié)晶性物質(zhì)并真空濃縮濾液，通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從純己烷至80∶20己烷∶EtOAc)純化所得油狀物，得到18.23g[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。MS288(M-H)-。
以類似方式使用3-羥基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備了3-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，(25％)，(M-H)-＝301。
步驟24-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 向在0℃下的2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.82g，44.1mmol)在100ml無水THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.59g，48.5mmol)和二甲基吡啶-4-基胺(1.07g，8.8mmol)。將該溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×45mL)、水(1×45mL)和鹽水(1×45mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮，得到殘余物粗品，將其通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從純己烷至90∶10己烷∶EtOAc)純化，得到10.46g 4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為澄清油狀物。MS233(M+H)+。
步驟32-苯磺?；?4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在裝配有磁力攪拌器的干燥的2-頸燒瓶中裝入來自步驟2的4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯并用N2凈化。通過注射器加入新鮮蒸餾的THF(40mL)并將該體系在干冰丙酮浴中冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)通過注射器向該溶液中逐滴加入仲丁基鋰(2.9mL 1.3M的己烷溶液，3.9mmol)。將該溶液在N2、-78℃下攪拌1小時(shí)。然后在5分鐘內(nèi)通過注射器逐滴加入苯磺酰氟。保持溫度為-78℃將溶液攪拌1小時(shí)。然后使溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并通過加入飽和氯化銨溶液(45mL，分成三份)猝滅。分離各層，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將合并的有機(jī)部分用飽和氯化銨(1×45mL)、水(1×45mL)、鹽水(1×45mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從90∶10己烷∶EtOAc酯80∶20己烷∶EtOAc)純化殘余物粗品，得到0.250g 2-苯磺?；?4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物。MS553(M+N)+。
步驟4[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽 將來自步驟3的2-苯磺酰基-4-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.5mmol)溶解在5mL EtOH中。向該溶液中加入1ml 2M的氯化氫醇溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱35分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，觀察到細(xì)小的白色沉淀。過濾并在60℃下真空干燥，得到[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽。MS330(M+H)+，mp＝250.7-252.1℃。
實(shí)施例5[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖G中給出的合成方法制備[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽和本發(fā)明的其它取代吲哚化合物的方法。
流程圖G步驟1[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 在該步驟中，如J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020和實(shí)施例4中所述制備了(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
在裝配有磁力攪拌器的50mL燒瓶中裝入7-羥基-1H-吲哚(0.450g，3.4mmol)、(2-羥基-乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.945g，5.1mmol)和三苯膦(1.43g，5.4mmol)。向其中加入10mL無水THF并用N2凈化該體系。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.948g，5.4mmol)在5mL無水THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，屆時(shí)真空除去溶劑，得到紅色油狀物。通過快速色譜法(在35分鐘內(nèi)從95∶5己烷∶EtOAc至75∶25己烷∶EtOAc)純化該殘余物，得到0.458g[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，為粉色固體。MS289(M-H)-。
步驟27-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 向在0℃下的[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.05g，7.1mmol)在10mL無水THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.68g，7.7mmol)和二甲基吡啶-4-基胺(0.173g，1.4mmol)。將該溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后攪拌1小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×45mL)、水(1×45mL)和鹽水(1×45mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮，得到殘余物粗品，將其通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從純己烷至90∶10己烷∶EtOAc)純化，得到2.603g 7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為澄清油狀物，將其靜置固化成白色固體。mp74-76℃。
步驟32-苯磺?；?7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在裝配有磁力攪拌器的干燥的2-頸燒瓶中裝入7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.02g，2.5mmol)并用N2凈化。通過注射器加入新鮮蒸餾的THF(40mL)并將該體系在干冰丙酮浴中冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)通過注射器向該溶液中逐滴加入仲丁基鋰(2.3mL 1.3M的己烷溶液，3.0mmol)。將該溶液在N2、-78℃下攪拌1小時(shí)。然后在5分鐘內(nèi)通過注射器逐滴加入苯磺酰氟(0.44g，2.75mmol)。將溫度保持在-78℃，同時(shí)將溶液攪拌1小時(shí)。使溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并通過加入飽和氯化銨溶液(45mL，分成三份)猝滅。分離各層，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將合并的有機(jī)部分用飽和氯化銨(1×45mL)、水(1×45mL)、鹽水(1×45mL)洗滌、用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從90∶10己烷∶EtOAc至80∶20己烷∶EtOAc)純化殘余物粗品，得到0.230g 2-苯磺?；?7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為澄清玻璃狀物，mp118-120℃。
步驟4[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺 將來自以上步驟的2-苯磺酰基-7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.43mmol)溶解在5mL EtOH中。向該溶液中加入1ml 2M的氯化氫醇溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱35分鐘。冷卻至室溫后，觀察到細(xì)小的白色沉淀。過濾并在60℃下真空干燥后，得到0.140g[2-(2-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽，為白色晶體。MS329(M-H)-，mp＝289.4-291.6℃。
實(shí)施例62-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖H中給出的合成方法合成2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚和其它取代吲哚的方法。
流程圖H步驟14-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚 在裝配有磁力攪拌器的250mL圓底燒瓶中裝入4-羥基-1H-吲哚(3.85g，28.9mmol)和75mL乙腈。向所得溶液中加入碳酸鉀(15.95g，115.6mmol)，然后加入1-(2-氯-乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(5.41g，31.8mmol)。在快速攪拌下，將混懸液回流72小時(shí)，然后與200mL乙酸乙酯合并，并用4×45mL水洗滌。用4×45mL乙酸乙酯洗滌水性部分，將合并的有機(jī)部分用50mL鹽水洗滌、用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(0％至40％的在CH2Cl2中的magic base)純化殘余物，得到2.209g 4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚。(M+H)+＝231。
步驟24-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯 使用以上實(shí)施例5的步驟2中所述的二碳酸二叔丁酯，但是用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚代替[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，制備了4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(M+H)+＝331。
類似地，但是用3-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，制備了4-(1-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.47(s，9H)，3.04(m，1H)，3.89(m，2H)，4.09(m，2H)，4.20(m，2H)，6.66(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.1)，7.48(d，1H，J＝3.77)，7.78(d，1H，J＝8.1)。
步驟32-苯磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯 使用以上實(shí)施例5的步驟3的方法，但是用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替7-[2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-乙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制備了2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(M+H)+＝471。
類似地，但是用4-(1-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制備了2-苯磺?；?4-(1-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.56(s，9H)，3.05(m，1H)，3.82(s，2H)，4.16(m，4H)，6.68(d，1H，J＝7.9)，7.36(t，1H，J＝8.2)，7.53(m，5H)，7.96(d，1H，J＝8.1)。
步驟42-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚 用實(shí)施例5的步驟4中的方法將2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯的吲哚氮去保護(hù)，得到2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚，(M+H)+＝371。
類似地，將2-苯磺酰基-4-(1-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯去保護(hù)，得到4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺?；?1H-吲哚(M+H)+＝343。
實(shí)施例72-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺本實(shí)施例舉例說明了用以下流程圖I的合成方法合成2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺的方法。
流程圖I步驟1(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈 在裝配有磁力攪拌器和橡膠隔片的100mL圓底燒瓶中，將7-羥基-1H-吲哚(1.66g，12.48mmol)溶解在50ml無水乙腈中。向燒瓶中加入碳酸鉀(6.88g，49.9mmol)并冷卻至0℃。在攪拌下，于2分鐘內(nèi)逐滴加入溴乙腈(1.64g，13.73mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用水(2×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌溶液，將其用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從95∶5乙酸乙酯∶乙烷至85∶15乙酸乙酯∶己烷)純化所得油性棕色殘余物，得到(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈，為結(jié)晶性固體(0.244g)，ms(M-H)-＝171.2。
步驟2[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈 向(1H-吲哚-7-基氧基)-乙腈(0.244g，1.42mmol)在15mL無水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氫化鈉(0.062g 60％的在礦物油中的混懸液，1.56mmol)。用磁力攪拌器將該溶液在室溫下攪拌20分鐘。一次性加入二硫二-(2-氟苯)(0.396g，1.56mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層并用水(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌合并的有機(jī)部分。用MgSO4干燥后，真空濃縮有機(jī)部分，并通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從95∶5乙酸乙酯∶己烷至85∶15乙酸乙酯∶己烷)純化所得深紅色殘余物，得到0.196g[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈，為澄清油狀物ms(M-H)-＝297.1。
步驟3[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈 在裝配有磁力攪拌器的25mL燒瓶中裝入[3-(2-氟-苯硫基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈(0.196g，0.657mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液。將該溶液冷卻至0℃并在10分鐘內(nèi)逐份加入間氯過苯甲酸(0.309g，1.38mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌2小時(shí)。用1M碳酸鉀溶液(2×45mL)和水(1×45mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)部分用MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(在30分鐘內(nèi)從9∶1己烷∶EtOA至4∶1己烷∶EtOA)純化所得殘余物，得到0.125g[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈，為白色晶體。ms(M-H)-＝329.1。
步驟42-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺鹽酸鹽 將干燥的25mL圓底燒瓶裝備磁力攪拌器并用氬氣凈化。通過注射器向其中加入[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙腈在10mL無水THF中的溶液。將燒瓶冷卻至0℃并在2分鐘內(nèi)通過注射器逐滴加入氫化鋁鋰溶液(1ml 1M的在THF中的溶液)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與25mL乙醚混合并用十水合硫酸鈉(0.371g，1.14mmol)猝滅。將所得混懸液攪拌2小時(shí)，通過硅藻土床過濾并真空濃縮。通過快速色譜法(在35分鐘內(nèi)從純CH2Cl2至10∶1∶0.1，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)純化所得殘余物，得到0.138g游離堿2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺。將該固體溶解在1mL乙醇中，向其中加入0.5mL 2N HCl醇溶液。真空濃縮所得溶液并將其用45mL冷乙醚研磨，得到110mg 2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺鹽酸鹽，為紫色粉末(11％)。(M-H)-＝333。
從步驟4的還原中還分離出次要產(chǎn)物1-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜-苊-3-基胺，ms(M+H)＝333。
實(shí)施例8制劑如以下各表中所示，配制了通過各種途徑遞送的藥物制劑。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”意指一種或多種式I化合物。
口服施用組合物
將各成分混合并分裝入膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊將大約為一個(gè)總?cè)談┝俊?br> 口服施用組合物
將各成分混合并用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥并用適宜的壓片機(jī)形成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服施用組合物
將各成分混合以形成用于口服施用的混懸劑。
胃腸外制劑
將活性成分溶解在一部分注射用水中。然后，在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等張。用剩余的注射用水將溶液補(bǔ)充至所需量，通過0.2微米膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑
將各成分一起在蒸氣浴上熔化并混合，倒入含有2.5g總重的模具中。
局部用制劑
將除了水之外的所有成分混合并在攪拌下加熱至約60℃。然后，在劇烈攪拌下加入足夠量的約60℃的水以乳化各成分，然后加適量水至約100g。
鼻用噴霧制劑制備了含有約0.025-0.5％活性化合物的多種水性混懸液作為鼻用噴霧制劑。這些制劑任選地含有非活性成分如例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。通過鼻噴霧計(jì)量泵可以遞送鼻用噴霧制劑，通常每噴遞送約50-100微升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時(shí)2-4噴。
實(shí)施例9放射性配體結(jié)合研究本實(shí)施例舉例說明了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測定。通過競爭結(jié)合衍生自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD來進(jìn)行配體親和性測定，該測定一式兩份地進(jìn)行。
所有測定均在含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸，pH7.4的分析緩沖液中于37℃下以250微升的反應(yīng)體積進(jìn)行。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭配體和細(xì)胞膜的測試管在振搖的水浴中于37℃下孵育60分鐘，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至Packard GF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡)上，并用冰冷的50mM Tris-HCl洗3次。用PackardTopCount以每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)測定結(jié)合的[3H]LSD。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為以下的4-參數(shù)對數(shù)方程對[3H]LSD從結(jié)合位點(diǎn)上的置換進(jìn)行定量
其中Hill為Hill斜率，[配體]為競爭性放射性配體的濃度，IC50為產(chǎn)生半數(shù)放射性配體的最大特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax和本底參數(shù)之間的差。
使用本實(shí)施例的方法，試驗(yàn)了式I化合物，發(fā)現(xiàn)其是選擇性5-HT6拮抗劑。以上分析所得的本發(fā)明化合物的代表性5-HT6親和性(pKi)如表2中所示。
表2
實(shí)施例10認(rèn)知增強(qiáng)本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)可以在動(dòng)物認(rèn)知模型物體認(rèn)知任務(wù)模型中證實(shí)。使用4月齡雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每日制備化合物并將其溶解在生理鹽水中，在3個(gè)劑量下進(jìn)行試驗(yàn)?？偸窃赥1前60分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行施用(注射體積1ml/kg)。在注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東茛菪堿。兩個(gè)相同的試驗(yàn)組由24只大鼠組成，由兩名實(shí)驗(yàn)員進(jìn)行試驗(yàn)。隨機(jī)確定劑量的試驗(yàn)順序。使用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將所有大鼠用每種劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗(yàn).1行為數(shù)據(jù).Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行物體認(rèn)知試驗(yàn)。
盡管已經(jīng)根據(jù)其具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在不背離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行多種改變和等同替代。另外，可進(jìn)行許多修改以調(diào)整特定的條件、材料、物質(zhì)組成、方法、一個(gè)或多個(gè)方法步驟以符合本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有這些修改均包括在其所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其可藥用的鹽或前藥 其中m為0至3；n為0至2；每個(gè)R1獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、雜烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基，或者兩個(gè)R1可以形成亞烷基或亞烷二氧基；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3為氫或烷基；p為2或3；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0；n為0或2；R1為氫；R2為任選取代的芳基；R3為氫或烷基；p為2或3；且R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為任選取代的苯基；R5和R6與R7和R8之一和它們之間的氮原子一起可以形成氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-2-基或哌啶-4-基；或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成吡咯烷-1-基；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成6元雜環(huán)。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基或2，5-二烷氧基苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧基苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ia的化合物 其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述的化合物是式Ia1的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述的化合物是式Ia2的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中所述的化合物是式Ia3的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ib的化合物 其中m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ib1的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述的化合物是式Ib2的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中所述的化合物是式Ib3的化合物 其中m、p、R1、R3、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；q為0至4；且每個(gè)R9獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
14.權(quán)利要求1至13的化合物，其中所述的化合物選自3-苯硫基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-苯磺?；?7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-氟-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-氟-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(3-甲氧基-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；3-(2-甲氧基-苯磺?；?-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]二甲基胺；{2-[3-(2-甲氧基-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；{2-[3-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}二甲基胺；{2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙基}甲基胺；[2-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；2-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；(S)-3-(2-氟-苯磺?；?-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；3-苯磺?；?7-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚；[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]甲基胺；[2-(2-苯磺?；?1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]甲基胺；3-(2，5-二氯-苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；2-苯磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚；4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-苯磺?；?1H-吲哚；和2-[3-(2-氟-苯磺?；?-1H-吲哚-7-基氧基]-乙胺；1-(2-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜-苊-3-基胺。
15.制備取代吲哚的方法，該方法包括(a)使式f的吲哚化合物 其中m為0至3；每個(gè)R1獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、雜烷基、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(O)s-Ra、-C(＝O)-NRaRb、-SO2-NRaRb、-N(Ra)-C(＝O)-Rb或-C(＝O)-Ra，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；R3為氫或烷基；且p為2或3；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或烷基，或者R5和R6之一與R7和R8之一和它們之間的原子一起可以形成4至7元雜環(huán)，或者R7和R8與它們共有的氮原子一起可以形成5至7元雜環(huán)；或者R7和R8之一與R3和它們之間的原子一起可以形成5至7元雜環(huán)，與其中R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基的式R2-S-S-R2的二硫化物接觸，生成式h的硫化吲哚化合物 和(b)任選地將硫化吲哚h氧化，生成式I的取代吲哚 其中n為1或2。
16.包含有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之混合的可藥用載體的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
19.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備治療或預(yù)防胃腸道病癥的藥物中的用途。
20.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其可藥用鹽其中R
文檔編號A61K31/454GK1713908SQ200380104019
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月3日
發(fā)明者S-H·趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司