專利名稱：微型實心硅針陣列芯片及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于透皮藥物釋放器件領(lǐng)域，特別涉及一種以單晶硅為材料制作的微型實心硅針陣列芯片，以及利用微機電加工(MEMS)技術(shù)制作微型實心硅針陣列芯片的方法和微型實心硅針陣列芯片的用途。
背景技術(shù)：
一般來說，藥物可以制成多種制劑，因此可以有不同的給藥途徑和方法。給藥途徑和方法影響藥物代謝，進而影響療效。
目前大多數(shù)藥物以片劑和膠囊的形式口服給藥。然而由于藥物在胃腸中的降解和肝臟的首過效應(yīng)，許多口服藥物在達到作用部位之前已經(jīng)大部分或全部失效，如許多多肽與蛋白質(zhì)藥物口服無效。另外患者的用藥適應(yīng)性也是一個問題，大部分口服給藥在治療期間需要以一定的間隔服藥(例如1次/4～6小時)，給患者帶來不便。
另外一種常見的給藥方式是能夠使藥物穿透生物屏障(如皮膚、粘膜、血管障壁)的注射給藥，包括皮下注射和靜脈輸入。這種方法雖然有效，但是打針通常給患者帶來額外的疼痛，在注射點容易造成皮膚局部損傷、出血，增加疾病傳染的危險，因為傷口是一個感染點。注射技術(shù)也要求由受過訓(xùn)練的人操作，因此不適合需要長期和控制連續(xù)給藥的患者。
一類新型的給藥技術(shù)是透皮給藥，可以避免上述缺點。透皮給藥是指在皮膚表面給藥，使藥物以接近恒定速度通過皮膚各層，經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的劑型，該類制劑通常稱為透皮貼劑。在原理上透皮給藥與皮下注射或靜脈輸入給藥是同一種投藥方法。透皮給藥應(yīng)用于治療皮膚局部或全身疾病，比其他劑型具有更加安全、穩(wěn)定和病人適應(yīng)性好的優(yōu)點。其中被動透皮給藥技術(shù)是以單純的濃度梯度為驅(qū)動力使藥物擴散透過皮膚進入血流產(chǎn)生藥效。擴散速率取決于藥物分子的大小和親水性以及穿過角質(zhì)層的濃度梯度。藥物透過皮膚最主要的屏障是皮膚的角質(zhì)層，由于皮膚對大多數(shù)藥物的滲透性很低，通過被動擴散能夠有效地穿過皮膚達到藥效的藥物很少。因此尋找促進藥物透皮吸收辦法是開發(fā)透皮給藥系統(tǒng)技術(shù)的關(guān)鍵問題之一。
迄今為止人們廣泛研究了各種促進藥物透皮轉(zhuǎn)運的物理和化學(xué)方法，包括各種透皮促進劑，借助能量輔助給藥即主動透皮給藥的超聲導(dǎo)入法、離子電滲透技術(shù)、電穿孔法和加熱技術(shù)等。這些技術(shù)雖然能夠不同程度地改進給藥速率，但不能適用于所有形式的藥物。
另外一類通過機械地穿透或破壞皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生通路改善藥物給藥速率的器件被開發(fā)。
Harvey Kravitz在US Pat.3136314中公開了一種用高分子材料制作的微小凸起的器件，使其能在皮膚上產(chǎn)生小孔來改進疫苗釋放效率的方法。Godshall等在US.Pat.No.5879326&PCT WO 96/37256，公開了一種在單晶硅上制作包含有許多具有直側(cè)壁的微凸起透皮藥物釋放器件。當微凸起刺入皮膚直到停止然后被移走時，在皮膚上留下了小切口。Lee等在U.S.Pat.No.5250023中公開了一種透皮藥物釋放器件，包含許多直徑在50～400微米，長度在200～2000微米的皮膚針(skin needle)，針的材質(zhì)可以是不銹鋼，用于改進蛋白質(zhì)或核酸的透皮釋放。Prausnitz等在US Pat.No6503231公開了一種利用MEMS技術(shù)在單晶硅材料上制作圓錐形多孔微針的方法，該器件用于改進藥物的透皮釋放效率。該方法具體是利用光刻技術(shù)在單晶硅表面形成圖案，然后利用深離子反應(yīng)蝕刻技術(shù)形成圓錐形微針如圖1，但是該方法制作的微針太尖，在使用過程中有約5％的折斷率。
上述器件都具有極大的使用價值，為了更好地滿足藥物釋放對器件的要求，即產(chǎn)生更小的創(chuàng)傷或切口，以更大的效率傳遞藥物，使藥物的管理和使用更容易，開發(fā)具有生物相容性的微針及改進微針的制造方法是非常有用的。
皮膚由表皮(50～100微米厚)、真皮(大約1～2毫米厚)和皮下組織組成。表皮包括角質(zhì)層(大約10～25微米)和活性表皮，角質(zhì)層是透皮吸收的主要屏障部位。真皮位于表皮下方，內(nèi)有血管、淋巴管、神經(jīng)、感覺末梢器、汗腺等。毛細血管系統(tǒng)存在于真皮上部，所以藥物滲透到達真皮就會很快地被吸收。因此微針扎入皮膚的深度最好在30～100微米高度，因為微針表面需要固定一層藥物，因此本申請的微針高度為50～400μm。微針穿透皮膚角質(zhì)層，允許藥物以治療的速率進入體內(nèi)或從體內(nèi)采樣，而且對組織產(chǎn)生最小的創(chuàng)傷或無創(chuàng)傷、無痛、無刺激。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是克服上述文獻報道的微針的弱點，提供一種能夠加速藥物特別是生物大分子藥物透過皮膚屏障的器件。
本發(fā)明的目的之二是提供一種能夠加速物質(zhì)特別是臨床治療診斷中使用的固態(tài)或液態(tài)物質(zhì)包括試劑和溶劑等透過皮膚屏障的器件。
本發(fā)明的目的之三是設(shè)計制作一種基于單晶硅的、高強度實心微針陣列，此種實心微針陣列能夠無痛刺破皮膚，幫助藥物通過皮膚滲透入體內(nèi)達到治療效果。
本發(fā)明的目的之四是提供一種在實心微針的側(cè)面開有側(cè)槽。
本發(fā)明的目的之五是提供一種在實心微針的背面制作一個至多個儲藥池，以實現(xiàn)增加給藥量。
本發(fā)明的目的之六是提供一種具有良好機械性能(不易折斷)的微型實心硅針陣列芯片的生產(chǎn)方法，提高微型實心硅針使用安全性。
本發(fā)明的目的之七是提供一種生產(chǎn)復(fù)雜微型實心硅針陣列芯片結(jié)構(gòu)的方法，提高微型實心硅針使用性能和功效。
本發(fā)明的目的之八是提供微型實心硅針陣列芯片在透皮藥物釋放方面的用途，特別是加大給藥量、控制給藥時間和減少病患者的痛苦。
本發(fā)明的目的之九是提供微型實心硅針陣列芯片在快速無痛診斷方面的用途。
本發(fā)明以MEMS(Microelectromechanical systems)技術(shù)為基礎(chǔ)，通過光刻、濕蝕刻和等離子體干蝕刻等步驟得到微型實心硅針芯片。
本發(fā)明結(jié)合雙面對準光刻技術(shù)，硅片正面制作實心微針，在硅片的背面可進一步制作一個至多個儲藥池，并且儲藥池與實心微針一面相連通，以增加給藥量。
本發(fā)明的微型實心硅針陣列芯片的構(gòu)成是由與硅片一體成型的實心硅針，在硅片上排成陣列形式；所述的微型實心硅針的針桿上進一步開有側(cè)槽，側(cè)槽為1個或1個以上，一般為1～4個。微型實心硅針尖部直徑10nm～10μm，針尖越細，制作難度越大，微針尖部直徑超過10微米時就很難穿透皮膚。針的底部直徑為20～300μm，微型實心硅針的形狀可以是圓錐形、金字塔形或多角錐形，或者針尖是圓錐形或多角錐形，針桿是圓柱形或多邊柱形，圓錐形或多角錐形的角度為30～120度；微針高度為50～400μm。
所述的微型實心硅針陣列芯片上進一步開有一個或一個以上儲藥池；所述的儲藥池位于微型實心硅針陣列芯片的一面，而另一面是微型實心硅針，并且儲藥池與微型實心硅針一面相連通。
本發(fā)明提出的實心微針制造方法可以用于直接制作單晶硅實心微針，以及以其為模具制作金屬或高分子材料的微針。
本發(fā)明提出的微型實心硅針陣列芯片的制備方法，包括實心微針、側(cè)槽和儲藥池的制作。微加工過程被用于制造實心微針，包括光刻和蝕刻技術(shù)，如濕化學(xué)蝕刻、干刻、光刻膠去除、硅的熱氧化、電鍍或非電鍍，薄膜沉積如真空蒸鍍、濺射、化學(xué)蒸鍍沉積、電子束沉積、電鍍等。
本發(fā)明的帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片的制備方法包括以下步驟(1)基片清洗雙面拋光的單晶硅<100>晶片，硅基片厚度為350～750微米。經(jīng)標準清洗液RCA1(水∶氨水∶雙氧水的摩爾比為5∶1∶1)和RCA2(水∶鹽酸∶雙氧水的摩爾比為5∶1∶1)清洗后，用去離子水清洗干凈并脫水干燥。
(2)硅體保護膜凈化后的硅基片經(jīng)800～1100℃高溫?zé)嵫趸?，在硅基片的兩面分別生長一層二氧化硅膜，根據(jù)需要可進一步用真空鍍膜法或濺射法在一面的二氧化硅膜表面沉積一層300～1500的鉻、鎳或鋁等金屬膜。
(3)儲藥池的光刻用旋轉(zhuǎn)涂膜法在一面的二氧化硅膜或金屬膜上涂上一層均勻的1～10微米厚的光刻膠，在60～130度預(yù)烘1～20分鐘，再用帶有孔徑為200～3000微米的方形孔或其它設(shè)計圖案的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住涂有光刻膠的硅基片進行曝光1～100秒(曝光處為圖案)，然后顯影并在60～150度烘干1～60分鐘，形成所需圖案。
(4)二氧化硅和/或金屬膜的去除a.二氧化硅膜表面沉積有金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，先用濃度為15～50wt％的鹽酸、硫酸、硝酸或它們的任意混合酸溶液對曝光處進行蝕刻金屬膜，再用氟化氨和氫氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)濕法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕金屬膜和二氧化硅形成需要的圖案；或b.二氧化硅膜表面未沉積金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，直接用氟化氨和氫氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)對曝光處進行濕法蝕刻二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷對曝光處進行干法蝕刻二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕二氧化硅形成需要的圖案；(5)硅基片體蝕刻(濕法腐蝕)待步驟(4)二氧化硅蝕刻完后，用干凈的去離子水徹底清洗硅基晶片，再以濃度為20wt％～45wt％的氫氧化鉀或氫氧化四甲銨(TMAH)，在溫度為40～90度下對蝕刻完二氧化硅處的硅基片進行蝕刻，待蝕刻深度在150～700微米后停止蝕刻，使硅基片最薄處留有50～400微米的單晶硅作為儲藥池基底；(6)反面光刻將經(jīng)步驟(5)處理后的硅基片用去離子水作潔凈處理后，將帶有儲藥池的硅基片放于一個同樣大小并帶有2～10微米厚光刻膠經(jīng)短時間軟烘干的光膠硅片上，或者將帶有儲藥池的硅基片用導(dǎo)熱膠粘合到另一片硅片上，且是帶有儲藥池的一面與光膠硅片相對，將二片硅晶片對齊后，輕壓并在溫度為60～150度下平烤烘干三十分鐘以上，檢驗有一定的鍵(黏)合強度后，再用旋轉(zhuǎn)涂膠法將帶有儲藥池硅片的反面涂上一層均勻的正性光刻膠，將一個帶有圖案設(shè)計的(圖案可為排列成陣列形式的實心圓、方形、三角、菱形或長方形等圖案)掩膜置于上述涂有光刻膠的硅基片上進行曝光(曝光處為圖案)顯影；(7)二氧化硅蝕刻用氟化氨∶氫氟酸的混合液(BOE溶液，6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)濕法蝕刻，或用三氟甲烷或四氟甲烷反應(yīng)性離子蝕刻，或用離子束去除步驟(6)曝光處的二氧化硅后，不去除光刻膠，就用MEMS標準工藝的深反應(yīng)性離子蝕刻法(Deep Reactive Ion EtchDRIE)對蝕刻完二氧化硅處的硅基片進行蝕刻。深反應(yīng)性離子蝕刻時先鋪一層厚度為0.5～10微米厚的光刻膠作為非蝕刻處硅基片的保護膜，或先鋪一層厚度為0.5～2微米二氧化硅，再鋪一層1～2微米厚的光刻膠作為非蝕刻處硅基片的保護膜，當蝕刻深度較大時，也可進一步用鋁、鎳或鉻等金屬膜先加于非蝕處的硅基片上，再鋪一層1～2微米厚的光刻膠作為非蝕刻處硅基片的保護膜，以便提高保護膜壽命。
(8)DRIE(Bosch工藝)用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，再繼續(xù)蝕刻硅基片至與儲藥池相通為止。再改用SF6RIE對硅基片的錐頂作深蝕刻加工，直至去掉二氧化硅保護膜形成實心微針尖錐針頭。實心微針的長度由刻蝕深度而定，一般為50～400微米。
(9)分離基底用丙酮在輕度超聲振蕩的幫助下分離臨時鍵合的二塊基底，并用大量去離子水，清洗帶有儲藥池和實心微針陣列的硅片基底，得到帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片。
本發(fā)明的不帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片的制備方法包括以下步驟(1)基片清洗單面或雙面拋光的單晶硅<100>晶片，硅基片厚度為350～750微米。經(jīng)標準清洗液RCA1(水∶氨水∶雙氧水的摩爾比為5∶1∶1)和RCA2(水∶鹽酸∶雙氧水的摩爾比為5∶1∶1)清洗后，用去離子水清洗干凈并脫水干燥。
(2)硅體保護膜凈化后的硅基片經(jīng)800～1100℃高溫?zé)嵫趸诠杌囊幻?拋光的單晶硅晶片一面)或兩面生長一層二氧化硅膜，根據(jù)需要可進一步用真空鍍膜法或濺射法在一面的二氧化硅膜表面沉積一層300～1500的鉻、鎳或鋁等金屬膜。
(3)光刻用旋轉(zhuǎn)涂膜法在硅基片上一面的二氧化硅膜或金屬膜上涂上一層均勻的1～10微米厚的光刻膠，在60～130度預(yù)烘1～20分鐘，并將一個帶有圖案設(shè)計的(圖案可為排列成陣列形式的實心圓、方形、三角、菱形或長方形等)掩膜遮住涂有光刻膠的硅基片上進行曝光1～100秒(曝光處為圖案)，然后顯影并在60～150度烘干1～60分鐘，形成所需圖案。
(4)二氧化硅和/或金屬膜的去除a.二氧化硅膜表面沉積有金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，先用濃度為15～50wt％的鹽酸、硫酸、硝酸或它們的任意混合酸溶液對曝光處進行蝕刻金屬膜，再用氟化氨和氫氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)濕法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕金屬膜和二氧化硅形成需要的圖案；或b.二氧化硅膜表面未沉積金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，直接用氟化氨和氫氟酸的混合液(BOE溶液，6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)對曝光處進行濕法蝕刻二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷對曝光處進行干法蝕刻二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕二氧化硅形成需要的圖案；(5)DRIE(Deep Reaction Ion Etch或Bosch工藝)待步驟(4)二氧化硅刻蝕完后，再用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，再改用SF6RIE對硅基片的錐頂作深蝕刻加工，直至去掉保護膜，形成實心微針尖錐針頭，并得到不帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片。或者在用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，將硅基片經(jīng)高溫?zé)嵫趸傩纬梢粚佣趸枘ぃ缓笥肂OE溶液腐蝕掉二氧化硅膜，得到實心微針(頂部為尖錐形，針體為圓柱形)，并得到微型實心硅針陣列芯片。實心微針的長度由刻蝕深度而定，一般為50～400微米。
本發(fā)明的微型硅針的針桿可進一步開有側(cè)槽，其側(cè)槽的形狀由掩膜板的設(shè)計圖案決定，由于在制備實心微針時所使用的圖案的外邊緣帶有凹結(jié)構(gòu)，在用Bosch工藝刻蝕針體的同時形成側(cè)槽。一般開有1個或1個以上的側(cè)槽。
在制備帶有儲藥池的實心微針時，其工藝步驟也可先刻蝕實心微針，然后高溫氧化形成二氧化硅保護層，再腐蝕儲藥池。
所述的光刻膠是半導(dǎo)體工藝常用光刻膠，根據(jù)需要選用不同的光刻膠，如Shipley 1818，每微米厚的光刻膠抗ICP刻蝕約為50微米深。
本發(fā)明的方法可制備出單獨實心微針，也可形成實心微針陣列。
實心微針頭部較尖以便能穿透表皮組織，但不會引起大量出血及觸及神經(jīng)末梢。除了尖錐的針頭外，本發(fā)明的實心微針針體優(yōu)選為圓柱形以增強微針的機械強度；圓柱針體為單晶硅片。在帶有實心微針的微針陣列的硅片反面用MEMS體加工法形成儲藥池，儲藥池通過微型流體通道與微針陣列硅片的實心微針一面相連通。
儲藥池中的藥物(液體、凝膠或固體)經(jīng)微型流體通道到達實心微針表面，由微針和皮膚間的間隙經(jīng)毛細管效應(yīng)加速擴散進入體內(nèi)。凝膠或固體藥物是由一種或一種以上生物載體加藥物組成，被涂在實心微針表面和藥池中，當實心微針扎入皮膚時，體液經(jīng)毛細管效應(yīng)擴散至藥物中使藥物溶解。為了更有利于藥物快速擴散入體內(nèi)，我們在圓柱實心針體的側(cè)面還進一步開有1～4個或以上的側(cè)槽，側(cè)槽的形狀由制備實心微針時的帶有實心圓形、方形、三角形、菱形、長方形等不同組合圖案的掩膜決定。側(cè)槽可進一步加大針體與人體皮膚的接觸面積，提高藥液經(jīng)由微針/人體皮膚組織界面滲透入人體的速度。實驗證明，一般不能透過皮膚的牛血清蛋白在微針扎孔后的皮膚上兩小時內(nèi)可達到＞500微克/平方厘米的量，滲透系數(shù)達到10-3厘米/小時，也就是說，幾乎不能透皮的牛血清蛋白在微針扎孔后的皮膚上滲透性比能透皮的小分子在未經(jīng)微針扎孔處理的皮膚還要高1000倍。
本發(fā)明為保證雙面蝕刻的順利進行，帶儲藥池的實心微針芯片使用了光刻膠或?qū)崮z臨時鍵合的方法，臨時鍵合方法可被分離并無損于所制作的實心微針和儲藥池；本發(fā)明的實心微針芯片的實心微針和儲藥池經(jīng)微流體通道相連，可用于透皮給藥系統(tǒng)以提高藥物透皮吸收的速率。本發(fā)明的實心微針芯片可有多個實心微針陣列和多個儲藥池以提高透皮給藥的效率，并適用于不兼容的多種藥物同時透皮給藥。實心微針的高度設(shè)計為能穿透表皮，特別是角質(zhì)層，所以本發(fā)明的實心微針特別適用于通常不能透皮的生物大分子藥物的透皮控制釋藥，生物大分子藥物包括基因工程藥物、核酸、多肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗等；本發(fā)明的實心微針還適用于生物活性藥物的透皮控制釋藥。實心微針表面經(jīng)藥物處理后，進一步提高了其生物兼容性，減少了對皮膚的刺激。所述的儲藥池表面可用等離子體表面處理以調(diào)控其藥物親和力和兼容性。本發(fā)明所制成的實心微針，用可控性干法蝕刻或濕法蝕刻以調(diào)節(jié)最佳針尖形狀，提高針體機械強度。所述的干法蝕刻包括Bosch工藝和SF6RIE脫膜工藝過程。所述的濕法蝕刻包括KOH和TMAH對<100>硅晶片作取向控制的精確加工。本發(fā)明的實心微針芯片和集成于芯片的儲藥池既可用于無痛、微侵入給藥系統(tǒng)，也可用于微侵入無痛診斷系統(tǒng)和采樣系統(tǒng)，以及與生物醫(yī)藥傳感器并用可用于診斷疾病。
本發(fā)明克服了背景技術(shù)文獻中所報道的實心微針制作中的弱點，提出了一種新型實心微針制作方法。本發(fā)明提供了不同形狀的實心微針制作方法，增加了微針機械強度，擴大了使用范圍和功能。此外實心微針與微藥池整合于同一個芯片上，進一步縮小了體積，提高了實心微針芯片的效能。
本發(fā)明工藝簡單，實心微針耐用性好，特別適用于生物大分子藥物的透皮藥物釋放。
下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步描述，但并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作限定。


圖1US Pat.No 6503231的微針掃描電鏡圖；圖2a-h.本發(fā)明實心微針的一種制作過程示意圖；圖3.本發(fā)明方法制作的一種實心微針掃描電鏡圖，(a)為微針陣列，(b)微針放大圖；圖4.本發(fā)明含有儲藥池的實心微針的側(cè)面示意圖；圖5a-m.本發(fā)明含有儲藥池的實心微針的一種制作過程示意圖；圖6.本發(fā)明生物大分子透皮滲透曲線圖。
附圖標記■皮膚扎孔后將微針移走●皮膚扎孔后微針付在皮膚上
▲沒有扎孔皮膚對照實驗具體實施方式
實施例1錐形微型硅針的制作基本工藝流程單面拋光單晶硅<100>晶片→生長一層SiO2→沉積金屬膜→涂膠→光刻得到實心微針圖案→反應(yīng)性離子蝕刻(RIE)除去未受光刻膠保護的金屬膜和SiO2部分→各向異性深反應(yīng)性離子蝕刻(DRIE)得到微圓柱陣列→濕蝕刻得到實心微針。
單面拋光的單晶硅<100>型，500微米厚為原材料。單晶硅首先用含有5份去離子水，一份30wt％雙氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的條件下清洗干凈，然后在150度干燥10分鐘。約1微米厚的二氧化硅層經(jīng)過900～1100℃高溫?zé)嵫趸趩尉Ч?amp;lt;100>型兩面分別生長形成(圖2a)；再用真空鍍膜法在一面的二氧化硅膜表面沉積一層近500的鋁膜(圖2b)；用旋轉(zhuǎn)涂膜法在鋁膜上涂上一層均勻的1～2微米厚的Shipley 1818光刻膠，在90度預(yù)烘(軟烘)5分鐘，將一張在4平方毫米的單元內(nèi)形成20×20陣列、直徑為80微米、間距為200微米的實心圓的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住帶有光刻膠的單晶硅<100>型基片進行曝光4秒，然后顯影并在120度烘干30分鐘左右；利用離子蝕刻(RIE)技術(shù)對曝光處進行蝕刻鋁膜，再進一步蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，(圖2c、圖2d和圖2e)；待二氧化硅蝕刻完后，利用深反應(yīng)性離子蝕刻(DRIE)方法，對蝕刻完二氧化硅處的單晶硅<100>型基片進行深蝕刻，待蝕刻深度在150微米(圖2f)后停止蝕刻，得到圓柱。去除圓柱表面的光刻膠、鋁膜和二氧化硅(圖2g)，再將圓柱放在40～80度的KOH溶液中蝕刻30～70分鐘得到尖錐形微針(圖2h)，如圖3所示，實心微針尖部直徑大約1微米，底部直徑大約30微米，高度大約50微米。
實施例2釘子型微型實心硅針的制作單面拋光的單晶硅<100>型，500微米厚為原材料。單晶硅首先用含有5份去離子水，一份30wt％雙氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的條件下清洗干凈，然后在150度干燥10分鐘。約1.5微米厚的二氧化硅層經(jīng)過900～1100℃高溫?zé)嵫趸趩尉Ч?amp;lt;100>型表面生長形成；用旋轉(zhuǎn)涂膜法在二氧化硅膜上涂上一層均勻的1～2微米厚的Shipley 1818光刻膠，在90度預(yù)烘(軟烘)5分鐘，將一張在1平方厘米的單元內(nèi)形成80×80陣列、直徑為100微米、間距為200微米的實心圓的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住帶有光刻膠的單晶硅<100>型基片進行曝光4秒，然后顯影并在120度烘干30分鐘左右；利用離子蝕刻(RIE)技術(shù)對曝光處進行蝕刻二氧化硅膜，保留殘留的光刻膠，用深反應(yīng)性離子干刻(DRIE)對硅基進行蝕刻。取得錐頂后，再轉(zhuǎn)用光滑處理的Bosch繼續(xù)蝕刻硅基片至深度在120微米后停止蝕刻，將該硅基片在1100度進行氧化，在硅表面形成一層大約1微米厚的二氧化硅膜，再將硅基片放在25度的BOE溶液中蝕刻8～10分鐘得到如同釘子形狀的微針(頂部為尖錐形、針體為圓柱形的)，如圖4所設(shè)計的針形(不帶儲藥池)。
實施例3錐形微型硅針的制作基本工藝流程雙面拋光單晶硅<100>晶片→生長一層SiO2→沉積金屬膜→涂膠→光刻得到實心微針圖案→鹽酸溶液及氟化氨和氫氟酸的混合液除去未受光刻膠保護的金屬膜和SiO2部分→各向異性深反應(yīng)性離子蝕刻(DRIE)得到微圓柱陣列→濕蝕刻得到實心微針。
雙面拋光的單晶硅<100>型，500微米厚為原材料。單晶硅首先用含有5份去離子水，一份30wt％雙氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的條件下清洗干凈，然后在120度干燥10分鐘。約1微米厚的二氧化硅層經(jīng)過800～1000C高溫?zé)嵫趸趩尉Ч?amp;lt;100>型兩面分別生長形成(圖2a)；再用真空鍍膜法在一面的二氧化硅膜表面沉積一層近500的鋁膜(圖2b)；用旋轉(zhuǎn)涂膜法在鋁膜上涂上一層均勻的2～3微米厚的Shipley 1818光刻膠，在120度預(yù)烘(軟烘)15分鐘，將一張在4平方毫米的單元內(nèi)形成20×20陣列、直徑為100微米、間距為200微米的實心圓的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住帶有光刻膠的單晶硅<100>型基片進行曝光20秒，然后顯影并在110度烘干60分鐘左右，形成所需圖案；先用濃度為15～50wt％的鹽酸溶液對曝光處進行蝕刻鋁膜，再用氟化氨和氫氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氫氟酸)濕法蝕刻未受鋁膜保護處的二氧化硅(圖2c、圖2d和圖2e)；待二氧化硅蝕刻完后，再用Bosch工藝對蝕刻完二氧化硅處的單晶硅<100>型基片進行深蝕刻，待蝕刻深度在150微米(圖2f)后停止蝕刻，得到圓柱。再將圓柱放在40～80度的KOH溶液中蝕刻30～70分鐘得到尖錐形微針，如圖3所示。
實施例4帶有儲藥池的微型實心硅針的制作圖4是帶有儲藥池的微型實心硅針的設(shè)計圖，制作的基本工藝流程為雙面拋光單晶硅<100>晶片→生長一層SiO2→鍍金屬膜→涂膠→光刻得到儲藥池圖案→反應(yīng)性離子蝕刻(RIE)除去未受光刻膠保護的SiO2部分→濕蝕刻得到儲藥池→反面涂膠→光刻得到實心微針圖案→反應(yīng)性離子蝕刻(R工E)除去未受光刻膠保護的SiO2部分→深反應(yīng)性離子蝕刻(DRIE)得到實心微針陣列。
雙面拋光的單晶硅<100>型，500微米厚為原材料。單晶硅首先用清洗液在接近80度的條件下清洗干凈，然后在150度干燥約10分鐘。約1微米厚的二氧化硅層在單晶硅的兩面經(jīng)過高溫?zé)嵫趸纬?圖5a)；用真空鍍膜法在一面的二氧化硅表面沉積一層1500鉻膜(圖5b)；用旋轉(zhuǎn)涂膜法在鉻膜上涂上一層均勻的2微米厚的Shipley 1818光刻膠，在90度預(yù)烘10分鐘左右，再用一個單元為4平方毫米范圍內(nèi)形成3×3個0.9mm×0.9mm的正方形(圖5c)圖案的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住涂有光刻膠的硅基片進行曝光8秒，然后顯影并在120度烘干30分鐘；再利用離子蝕刻(RIE)技術(shù)去除沒有被光刻膠保護的鉻膜和二氧化硅部分(圖5d)；去除殘留的光刻膠(圖5e)，用干凈的去離子水徹底清洗硅基晶片，再以20～40％的氫氧化鉀在溫度40～80度蝕刻硅基，待蝕刻深度在350微米后停止蝕刻，使硅基最薄處留有150微米的單晶硅作為儲藥池基底(圖5f)；將殘留的鉻膜和二氧化硅蝕刻完后，用去離子水作潔凈處理，將帶有儲藥池的硅片放于一個同樣大小并帶有3～7微米厚光刻膠的經(jīng)短時間軟烘干的光膠硅片，將二片硅晶片用手工對齊后，輕壓并在120度平烤烘干三十分鐘以上，檢驗有一定的鍵合強度后(圖5g)；再用旋轉(zhuǎn)涂膠法將帶有儲藥池硅片的反面涂上一層均勻的shipley1818光刻膠(圖5h)；并將一帶有直徑為50～300微米的圓形陣列的掩膜置于上述涂有光刻膠的硅基片上進行曝光顯影(圖5i)；利用離子束蝕刻(RIE)技術(shù)去除沒有被光刻膠保護的二氧化硅部分(圖5j)，保留殘留的光刻膠，用深反應(yīng)性離子干刻(DRIE)對硅基進行蝕刻。取得錐頂后，再轉(zhuǎn)用光滑處理的Bosch繼續(xù)蝕刻硅基片至與儲藥池相通為止(圖5k)；再改用SF6RIE對硅基片作蝕刻加工，直至去掉二氧化硅保護膜(圖5l)，再用丙酮在輕度超聲振蕩的幫助下分離臨時鍵合的二塊基底，并用大量去離子水清洗帶有儲藥池和微針陣列的硅片基底(圖5m)，形成帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片。
實施例5帶有側(cè)槽的微型實心硅針的制作條件及方法步驟同實施例2，只是將制備實心微針時所用的掩膜換成外邊緣帶有凹結(jié)構(gòu)的實心圓形圖案掩膜，這樣在用Bosch工藝刻蝕針體的同時形成帶有側(cè)槽及儲藥池的微型實心硅針。
實施例6帶有側(cè)槽及儲藥池的微型實心硅針的制作雙面拋光的單晶硅<100>型，500微米厚為原材料。單晶硅首先用清洗液在接近80度的條件下清洗干凈，然后在150度干燥約10分鐘。約2微米厚的二氧化硅層在單晶硅的兩面經(jīng)過高溫?zé)嵫趸纬桑挥眯D(zhuǎn)涂膜法在二氧化硅膜上涂上一層均勻的2微米厚的shipley 1818光刻膠，在90度預(yù)烘10分鐘左右，再用一個單元為8平方毫米范圍內(nèi)形成12×12個1mm×1mm的正方形圖案的掩膜(半導(dǎo)體標準工藝中使用石英玻璃，上面鍍有鉻膜，掩膜材質(zhì)是通用的)遮住涂有光刻膠的硅基片進行曝光10秒，然后顯影并在110度烘干40分鐘；再利用離子蝕刻(RIE)技術(shù)去除沒有被光刻膠保護的二氧化硅部分；去除殘留的光刻膠，用干凈的去離子水徹底清洗硅基晶片，再以20～40％的氫氧化鉀在溫度40～80度蝕刻硅基，待蝕刻深度在350微米后停止蝕刻，使硅基最薄處留有150微米的單晶硅作為儲藥池基底；將殘留的二氧化硅蝕刻完后，用去離子水作潔凈處理，將帶有儲藥池的硅片放于一個同樣大小并帶有3～7微米厚導(dǎo)熱膠的硅片上，將二片硅晶片用手工對齊后，輕壓并在100度平烤烘干三十分鐘以上，檢驗有一定的鍵合強度后；再用旋轉(zhuǎn)涂膠法將帶有儲藥池硅片的反面涂上一層均勻的shipley 1400光刻膠；并將一帶有直徑為50～300微米的圓形含有一個凹形缺口的陣列掩膜置于上述涂有光刻膠的硅基片上進行曝光顯影；利用離子束蝕刻(RIE)技術(shù)去除沒有被光刻膠保護的二氧化硅部分，保留殘留的光刻膠，用深反應(yīng)性離子干刻(DRIE)對硅基進行蝕刻。取得錐頂后，再轉(zhuǎn)用光滑處理的Bosch繼續(xù)蝕刻硅基片至與儲藥池相通為止；再改用SF6RIE對硅基片作蝕刻加工，直至取掉二氧化硅保護膜，再用丙酮在輕度超聲振蕩的幫助下分離臨時鍵合的二塊基底，并用大量去離子水清洗帶有儲藥池和實心微針陣列的硅片基底，形成帶有側(cè)槽的微型實心硅針陣列芯片。
實施例6牛血清蛋白體外透皮釋放研究取無毛小鼠，經(jīng)處理剝離皮膚，去除皮下組織和脂肪，用去離子水反復(fù)洗凈后浸于生理鹽水中，4℃保存?zhèn)溆谩?br> 取小鼠皮一張，角質(zhì)層向上置于擴散池口，用上述任意實施例制備出的實心微針放在其上，用手輕按微針使其在皮膚上扎出微孔，但不穿透皮膚，皮膚角質(zhì)層面向藥物供給室，真皮層面向藥物接受室，在接受室中加滿預(yù)先加熱至37℃的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，供給室內(nèi)加入2mL牛血清蛋白的飽和磷酸鹽緩沖溶液，并用封口膜密封取樣口，放在37℃的恒溫水浴槽中。在持續(xù)攪拌下，于一定時間間隔分別取出0.2mL接受介質(zhì)測定牛血清蛋白濃度，并立即補充等體積的磷酸鹽緩沖液，以供給室不加牛血清蛋白的磷酸鹽緩沖液為對照，其余同上述實驗。同時進行無微孔的小鼠皮和微針扎出微孔后不帶微針的小鼠皮滲透實驗。實驗結(jié)果如圖6所示，當皮膚沒有微針扎孔時，牛血清蛋白幾乎不能透過皮膚，而當微針扎孔后，在兩小時藥物的滲透量達到＞500微克/平方厘米，滲透系數(shù)達到10-3厘米/小時，與小分子無微針扎孔相比，滲透性提高1000倍以上。
權(quán)利要求
1.一種微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的實心硅針陣列芯片構(gòu)成是由與硅片一體成型的實心硅針，在硅片上排成陣列形式；所述的微型實心硅針的針桿上進一步開有側(cè)槽。
2.如權(quán)利要求1所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的微型實心硅針陣列芯片上進一步有儲藥池。
3.如權(quán)利要求2所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的儲藥池位于微型實心硅針陣列芯片的一面，另一面是微型實心硅針，并且儲藥池與微型實心硅針一面相連通。
4.如權(quán)利要求1或3所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的微型實心硅針的形狀是圓錐形、金字塔形或多角錐形；或者針尖是圓錐形或多角錐形，針桿是圓柱形或多邊柱形。
5.如權(quán)利要求1或3所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的微型實心硅針的微針尖部直徑為10nm～10μm，針的底部直徑為20～300μm，微針高度為50～400μm。
6.如權(quán)利要求4所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的微型實心硅針的微針尖部直徑為10nm～10μm，針的底部直徑為20～300μm，微針高度為50～400μm。
7.如權(quán)利要求4所述的微型實心硅針陣列芯片，其特征是所述的圓錐形或多角錐形的角度為30～120度。
8.一種如權(quán)利要求1～7任一項所述的微型實心硅針陣列芯片的制備方法，其特征是所述的方法包括以下步驟(1)基片清洗單面或雙面拋光的單晶硅晶片，經(jīng)清洗后，干燥；(2)硅基片保護膜凈化后的硅基片經(jīng)800～1100℃高溫?zé)嵫趸?，在硅基片的一面或兩面生長一層二氧化硅膜，或進一步在一面的二氧化硅膜表面沉積一層300～1500的金屬膜；(3)光刻在一面的二氧化硅膜或金屬膜上涂上一層均勻的光刻膠，預(yù)烘干，再將一個帶有圖案設(shè)計的掩膜遮住涂有光刻膠的硅基片上進行曝光，然后顯影并烘干，形成所需圖案；(4)二氧化硅和/或金屬膜的去除a.二氧化硅膜表面沉積有金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，先用酸溶液對曝光處進行蝕刻金屬膜，再用氟化氨和氫氟酸的混合液濕法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕金屬膜和二氧化硅形成需要的圖案；或b.二氧化硅膜表面未沉積金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，直接用氟化氨和氫氟酸的混合液對曝光處進行濕法蝕刻二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷對曝光處進行干法蝕刻二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕二氧化硅形成需要的圖案；(5)Bosch工藝待步驟(4)的二氧化硅刻蝕完后，用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，再改用SF6RIE對硅基片的錐頂作深蝕刻加工，直至去掉二氧化硅保護膜，形成實心微針尖錐針頭，并得到微型實心硅針陣列芯片；或者待步驟(4)的二氧化硅刻蝕完后，用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，將硅基片經(jīng)高溫?zé)嵫趸傩纬梢粚佣趸枘?，再用BOE溶液腐蝕掉硅基片的二氧化硅膜，得到實心微針，并得到微型實心硅針陣列芯片。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的步驟(3)掩膜板圖案的外邊緣帶有凹結(jié)構(gòu)，在用Bosch工藝刻蝕針體的同時，在微型實心硅針的針桿上形成側(cè)槽。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的金屬膜是鉻、鎳或鋁。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的步驟(4)酸是鹽酸、硫酸、硝酸或它們的任意混合酸溶液。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的步驟(3)對二氧化硅膜或金屬膜上的光刻膠預(yù)烘溫度是60～130度；顯影烘干溫度是60～150度。
13.一種如權(quán)利要求1～7任一項所述的微型實心硅針陣列芯片的制備方法，其特征是所述的方法包括以下步驟(1)基片清洗雙面拋光的單晶硅晶片，經(jīng)清洗后，干燥；(2)硅基片保護膜凈化后的硅基片經(jīng)800～1100℃高溫?zé)嵫趸?，在硅基片的兩面分別生長一層二氧化硅膜，或進一步在一面的二氧化硅膜表面沉積一層300～1500的金屬膜；(3)儲藥池的光刻在一面的二氧化硅膜或金屬膜上涂上一層均勻的光刻膠，預(yù)烘干，再用帶有孔徑為200～3000微米的圖形掩膜遮住涂有光刻膠的硅基片進行曝光，然后顯影并烘干，形成所需圖案；(4)二氧化硅和/或金屬膜的去除a.二氧化硅膜表面沉積有金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，先用酸溶液對曝光處進行蝕刻金屬膜，再用氟化氨和氫氟酸的混合液濕法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蝕刻未受金屬膜保護處的二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕金屬膜和二氧化硅形成需要的圖案；或b.二氧化硅膜表面未沉積金屬膜經(jīng)步驟(3)光刻形成圖案后，直接用氟化氨和氫氟酸的混合液對曝光處進行濕法蝕刻二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷對曝光處進行干法蝕刻二氧化硅，或用離子束對曝光處進行刻蝕二氧化硅形成需要的圖案；(5)硅基片體蝕刻待步驟(4)二氧化硅蝕刻完后，清洗硅基晶片，用氫氧化鉀或氫氧化四甲銨，對蝕刻完二氧化硅處的硅基片進行蝕刻，在硅基片上得到一凹槽作為儲藥池基底；(6)反面光刻將經(jīng)步驟(5)處理后的硅基片潔凈處理后，將帶有儲藥池的硅基片放在一個帶有光刻膠經(jīng)短時間軟烘干的光膠硅片上，或者將帶有儲藥池的硅基片用導(dǎo)熱膠粘合到另一片硅片上，且是帶有儲藥池的一面與光膠硅片相對，鍵合后，再將帶有儲藥池硅片的反面涂上一層均勻的光刻膠，并將一個帶有圖案設(shè)計的掩膜置于上述涂有光刻膠的硅基片上進行曝光顯影；(7)二氧化硅蝕刻用氟化氨∶氫氟酸的混合液濕法蝕刻，或用三氟甲烷或四氟甲烷反應(yīng)性離子蝕刻，或用離子束去除步驟(6)曝光處的二氧化硅后，用MEMS標準工藝的深反應(yīng)性離子蝕刻法對蝕刻完二氧化硅處的硅基片進行蝕刻；所述的深反應(yīng)性離子蝕刻時先鋪一層光刻膠，或先鋪一層二氧化硅，再鋪一層光刻膠作為非蝕刻處硅基片的保護膜；(8)Bosch工藝用Bosch工藝蝕刻取得錐頂及實心微針針體后，再繼續(xù)蝕刻硅基片至與儲藥池相通為止；再改用SF6RIE對硅基片的錐頂作深蝕刻加工，直至去掉二氧化硅保護膜形成實心微針尖錐針頭；(9)分離基底分離臨時鍵合的二塊基底，并清洗帶有儲藥池和實心微針陣列的硅片基底，得到帶有儲藥池的微型實心硅針陣列芯片。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的步驟(3)對二氧化硅膜或金屬膜上的光刻膠預(yù)烘溫度是60～130度；顯影烘干溫度是60～150度。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征是所述的步驟(4)酸是鹽酸、硫酸、硝酸或它們的任意混合酸溶液。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征是所述的步驟(6)掩膜板圖案的外邊緣帶有凹結(jié)構(gòu)，在用Bosch工藝刻蝕針體的同時，在微型實心硅針的針桿上形成側(cè)槽。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征是所述的步驟(7)深反應(yīng)性離子蝕刻時進一步用鋁、鎳或鉻金屬膜加于非蝕處的硅基片上作為保護膜。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征是所述的金屬膜是鉻、鎳或鋁。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征是所述的步驟(5)氫氧化鉀或氫氧化四甲銨的濃度為20wt％～45wt％。
20.一種如權(quán)利要求1～7任一項所述的微型實心硅針陣列芯片的用途，其特征是所述的微型實心硅針陣列芯片用于生物大分子藥物或生物活性藥物的透皮控制釋藥。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其特征是所述的生物大分子藥物包括基因工程藥物、核酸、多肽、蛋白質(zhì)、多糖和疫苗。
22.一種如權(quán)利要求1～7任一項所述的微型實心硅針陣列芯片的用途，其特征是所述的微型實心硅針陣列芯片用于無痛、微侵入給藥系統(tǒng)，或用于微侵入無痛采樣系統(tǒng)，或用于微侵入無痛診斷系統(tǒng)以及與生物傳感器并用的診斷系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明屬于透皮藥物釋放器件領(lǐng)域，特別涉及一種以單晶硅為材料制作的微型實心硅針陣列芯片，以及利用微機電加工(Microelectromechanical systemsMEMS)技術(shù)制作微型實心硅針陣列芯片的方法和用途。利用光刻、濕蝕刻和等離子體干蝕刻及鍍膜等微機電加工(MEMS)技術(shù)制作微針實心陣列芯片。在微針的側(cè)面開有側(cè)槽，結(jié)合雙面對準光刻技術(shù)，在實心微針的背面制作了一個至多個儲藥池，儲藥池與實心微針面相連接可以增加給藥量。本發(fā)明工藝簡單，實心微針耐用性好，特別適用于生物大分子藥物的透皮藥物釋放。
文檔編號A61M37/00GK1569271SQ200310122500
公開日2005年1月26日 申請日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者徐百, 高云華 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所