專利名稱：銀杏葉緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種可治療心腦血管疾病的銀杏葉緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是一種常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率很高，如果治療不當(dāng)或不及時，就有可能引發(fā)并發(fā)癥而危害患者的身心健康，甚至出現(xiàn)生命危險。目前臨床上用于治療這種疾病的藥物很多。其中一種常見的藥物為銀杏葉制劑。這種藥物具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的作用，其可用于治療由血瘀而引起的胸悶、心悸，而且擴張血管的作用溫和而持久。中國發(fā)明專利申請95110894.8號就公開了一種銀杏葉膠囊。該膠囊每粒中的總黃酮甙含量為20-45mg。由于這種藥物為一種普通膠囊，患者需根據(jù)情況采用每日多次或大劑量的方式服用，前者無疑會增加患者的治療負擔(dān)，而后者則會因用藥量過大而產(chǎn)生副作用及機體的吸收率不高等問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便且可提高生物利用度的銀杏葉緩釋制劑。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備銀杏葉緩釋制劑的方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋制劑主要由從銀杏葉中提取且作為活性成分的總黃酮甙和包覆在活性成分外層具有緩釋作用的緩釋材料及藥學(xué)上可接受的輔料以40～50∶50～70∶290～300的重量比配制成具有不同釋放度的緩釋微丸組合而成，緩釋材料為丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至四種。
緩釋微丸主要由作為母核的空心丸芯、包覆在丸芯外的主藥層和包覆在主藥層外的緩釋包衣層組成?？招耐栊緸榘ɑ韬突璞Ｗo層的空白基丸；主藥層由銀杏葉提取物和輔料組成，其外表面包有一層保護層。
保護層及輔料為親水膠體如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和阿拉伯膠；油脂性滲入劑如聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；和其它材料如乳糖、淀粉、蔗糖、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙醇、硅膠和滑石粉中的一種至三種。
本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋制劑的制備方法采用滾動成丸法，包括步驟一首先將市售空心丸芯置于CF造粒機中，噴射濃度為50％的蔗糖糖漿，直到空心丸芯充分潤濕；步驟二將銀杏葉提取物和輔料粉末混合均勻后加入上述造粒機中處理20～60分鐘而得到表面光滑的主藥粒，主藥粒包裹完畢后繼續(xù)噴射50％的蔗糖糖漿，并加入保護層輔料進行主藥保護層包裹，然后將包裹后的主藥粒置于25～80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥3～8小時，或50～80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥6～10小時；步驟三用適量的95％乙醇或水溶解緩釋材料，同時另將包衣用輔料2～5g加入適量的95％乙醇中，并超聲處理8～15分鐘，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述緩釋材料乙醇溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液；步驟四將干燥好的銀杏葉主藥粒重新放入造粒機中，均勻噴射已制備好的緩釋包衣液進行包衣處理，當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2～2/3時，停止包衣，取出造料機中的1/3主藥粒作為短時緩釋微丸，對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；或當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2～2/3時，停止包衣，取出造粒機中的1/5主藥粒作為短時緩釋微丸，繼續(xù)包衣至緩釋包衣液消耗至其總量的2/3～4/5時停止包衣，取出造粒機中占總藥量2/5的主藥粒作為中時緩釋微丸，對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；步驟五將短時、中時和長時緩釋微丸分別置于25～80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥1～3小時，或50～80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥3～6小時；步驟六分別測定短時、中時和長時緩釋微丸的含量和溶出度，并依此計算出各自的加入量，最后將幾種微丸按比例混合后裝入由普通骨膠材料制成的硬膠囊，檢測合格后即制成本發(fā)明的銀杏葉緩釋膠囊；或?qū)追N微丸按比例混合后在普通的壓片機中進行壓片而制成銀杏葉緩釋片。包衣時的進風(fēng)溫度控制在20～50℃。
本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋制劑能克服服用普通膠囊后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可在同等給藥量和時間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，從而增加療效；或維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用；特別是由于其屬于分散型制劑，這不僅可提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，因而生物利用度高，而且可利用幾種不同釋藥速率的微丸組合來獲得理想的釋藥速率，維持較長的作用時間。另外，本發(fā)明的銀杏葉緩釋制劑可使有效原料的加入量減少30％-50％，因而可在降低生產(chǎn)成本的同時大幅度降低售價。
具體實施例方式
實施例1以1000粒銀杏葉緩釋制劑為基準(zhǔn)，將225g在25～30目間的市售空心丸芯置于CF300造粒機中，噴射濃度為50％的蔗糖糖漿，直到空心丸芯充分潤濕；將40g過100目篩的銀杏葉提取物和35g過80目篩的乳糖及10g過100目篩的淀粉粉末混合均勻后加入上述造粒機中處理50分鐘而得到表面光滑的主藥粒，主藥粒包裹完畢后繼續(xù)噴射50％的蔗糖糖漿，并加入16g的淀粉進行主藥保護層包裹，然后將包裹后的主藥粒置于80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時，或80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥6小時；用適量的95％乙醇溶解60g丙烯酸樹脂類緩釋材料EUDRAGIT RS100，同時另將包衣用輔料滑石粉9g加入適量的95％乙醇中，并超聲處理10分鐘，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述EUDRAGIT RS100乙醇溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液；將干燥好的銀杏葉主藥粒重新放入造粒機中，均勻噴射已制備好的緩釋包衣液進行包衣處理，當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的2/3時，停止包衣，取出造料機中的1/3主藥粒作為短時緩釋微丸，對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；或當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2時，取出造粒機中的1/5主藥粒作為短時緩釋微丸，繼續(xù)包衣至緩釋包衣液消耗至其總量的4/5時停止包衣，取出造粒機中占總藥量2/5的主藥粒作為中時緩釋微丸；對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；將短時、中時和長時緩釋微丸分別置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥2小時，或60℃普通電干燥箱內(nèi)干燥4小時；分別測定短時、中時和長時緩釋微丸的含量和溶出度，并依此計算出各自的加入量，最后將幾種緩釋微丸按比例混合后裝入1000粒由普通骨膠材料制成的硬膠囊，檢測合格后即制成本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋膠囊；或?qū)追N微丸按比例混合后在普通的壓片機中進行壓片而制成1000片本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋片。
實施例2以1000粒銀杏葉緩釋制劑為基準(zhǔn)，將225g在25～30目間的市售空心丸芯置于CF300造粒機中，噴射濃度為50％的蔗糖糖漿，直到空心丸芯充分潤濕；將48g過100目篩的銀杏葉和30g過80目篩的聚乙二醇6000及10g過100目篩的預(yù)膠化淀粉粉末混合均勻后加入上述造粒機中處理50分鐘而得到表面光滑的主藥粒，主藥粒包裹完畢后繼續(xù)噴射50％的蔗糖糖漿，并加入16g的淀粉進行主藥保護層包裹，然后將包裹后的主藥粒置于80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時，或80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥6小時；分別用適量的95％乙醇溶解9g的聚乙烯吡咯烷酮和用25mL的水溶解60g的羥丙基甲基纖維素，同時另將包衣用輔料滑石粉加入適量的95％乙醇中，并超聲處理10分鐘，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述緩釋材料乙醇溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液；將干燥好的銀杏葉主藥粒重新放入造粒機中，均勻噴射已制備好的緩釋包衣液進行包衣處理，當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的2/3時，停止包衣，取出造料機中的1/3主藥粒作為短時緩釋微丸，對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；或當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2時，取出造粒機中的1/5主藥粒作為短時緩釋微丸，繼續(xù)包衣至緩釋包衣液消耗至其總量的4/5時停止包衣，取出造粒機中占總藥量2/5的主藥粒作為中時緩釋微丸；對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；將短時、中時和長時緩釋微丸分別置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥2小時，或60℃普通電干燥箱內(nèi)干燥4小時；分別測定短時、中時和長時緩釋微丸的含量和溶出度，并依此計算出各自的加入量，最后將幾種緩釋微丸按比例混合后裝入1000粒由普通骨膠材料制成的硬膠囊，檢測合格后即制成本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋膠囊；或?qū)追N微丸按比例混合后在普通的壓片機中進行壓片而制成1000片本發(fā)明提供的銀杏葉緩釋片。
患者每日只需服用一粒本發(fā)明的銀杏葉緩釋制劑即可滿足用藥的要求。此外，本發(fā)明的銀杏葉緩釋制劑還可制成臨床上常用的顆粒劑等不同的劑型。
權(quán)利要求
1.一種銀杏葉緩釋制劑，其特征在于所述的銀杏葉緩釋制劑主要由作為活性成分的銀杏葉提取物和包覆在活性成分外層具有緩釋作用的緩釋材料及藥學(xué)上可接受的輔料以40～50∶50～70∶290～300的重量比配制成具有不同釋放度的緩釋微丸組合而成，緩釋材料為丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至四種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏葉緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋微丸主要由作為母核的空心丸芯、包覆在丸芯外的主藥層和包覆在主藥層外的緩釋包衣層組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉緩釋制劑，其特征在于所述的空心丸芯為包括基丸和基丸保護層的空白基丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉緩釋制劑，其特征在于所述的主藥層由銀杏葉提取物和輔料組成，其外表面包有一層保護層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4中所述的銀杏葉緩釋制劑，其特征在于所述的保護層及輔料為親水膠體如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉和阿拉伯膠；油脂性滲入劑如聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；和其它材料如乳糖、淀粉、蔗糖、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙醇、硅膠和滑石粉中的一種至三種。
6.一種銀杏葉緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的銀杏葉緩釋制劑的制備方法采用滾動成丸法，包括步驟一首先將市售空心丸芯置于CF造粒機中，噴射濃度為50％的蔗糖糖漿，直到空心丸芯充分潤濕；步驟二將銀杏葉提取物和輔料粉末混合均勻后加入上述造粒機中處理20～60分鐘而得到表面光滑的主藥粒，主藥粒包裹完畢后繼續(xù)噴射50％的蔗糖糖漿，并加入保護層輔料進行主藥保護層包裹，然后將包裹后的主藥粒置于25～80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥3～8小時，或50～80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥6～10小時；步驟三用適量的95％乙醇或水溶解緩釋材料，同時另將包衣用輔料2～5g加入適量的95％乙醇中，并超聲處理8～15分鐘，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述緩釋材料乙醇溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液；步驟四將干燥好的銀杏葉主藥粒重新放入造粒機中，均勻噴射已制備好的緩釋包衣液進行包衣處理，當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2～2/3時，停止包衣，取出造料機中的1/3主藥粒作為短時緩釋微丸；對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；或當(dāng)緩釋包衣液消耗至其總量的1/2～2/3時，停止包衣，取出造粒機中1/5的主藥粒作為短時緩釋微丸，繼續(xù)包衣至緩釋包衣液消耗至其總量的2/3～4/5時停止包衣，取出造粒機中占總藥量2/5的主藥粒作為中時緩釋微丸；對造粒機內(nèi)剩余的銀杏葉主藥粒繼續(xù)進行緩釋包衣處理，直到噴完全部的緩釋包衣液而制成長時緩釋微丸；步驟五將短時、中時和長時緩釋微丸分別置于25～80℃的真空干燥箱內(nèi)干燥1～3小時，或50～80℃的普通電干燥箱內(nèi)干燥3～6小時；步驟六分別測定短時、中時和長時緩釋微丸的含量和溶出度，并依此計算出各自的加入量，最后將幾種微丸按比例混合后裝入由普通骨膠材料制成的硬膠囊，檢測合格后即制成本發(fā)明的銀杏葉緩釋膠囊；或?qū)追N微丸按比例混合后在普通的壓片機中進行壓片而制成銀杏葉緩釋片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的銀杏葉緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包衣時的進風(fēng)溫度控制在20～50℃。
全文摘要
一種銀杏葉緩釋制劑及其制備方法。由從銀杏葉中提取且作為活性成分的總黃酮甙和包覆在活性成分外層的緩釋材料及輔料以40～50∶50～70∶290～300的重量比配制成具有不同釋放度的緩釋微丸組合而成，緩釋材料為丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種至四種。本發(fā)明的銀杏葉緩釋制劑能克服服用普通膠囊后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可在同等給藥量和時間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，從而增加療效；特別是由于其屬于分散型制劑，不僅可提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，因而生物利用度高，而且可利用幾種不同釋藥速率的微丸組合來獲得理想的釋藥速率，維持較長的作用時間。
文檔編號A61K9/22GK1631395SQ200310117868
公開日2005年6月29日 申請日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者楊恩久, 熊英 申請人:天津米克萊特生物技術(shù)有限公司