專利名稱：：用于激素替代療法的17β－雌二醇/左炔諾孕酮經(jīng)皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于激素替代療法的組合物，其含有在藥物學(xué)可接受的經(jīng)皮載體中的一種雌激素和一種孕激素。此外，本發(fā)明還涉及一種在進(jìn)行雌激素替代療法的患者中降低甘油三酸酯水平的方法，其包括向需要的患者給藥治療有效量的所述組合物。
背景技術(shù)：
：已發(fā)現(xiàn)，以兩種激素的能夠緩解婦女絕經(jīng)期癥狀的治療有效濃度持續(xù)經(jīng)皮給藥含有17β-雌二醇和左炔諾孕酮(LNG)的組合物可以顯著降低甘油三酸酯的水平以及一些脂蛋白的水平，其中甘油三酸酯為誘發(fā)婦女心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期以來(lái)，激素替代療法(HRT)用于向絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后婦女給藥，以緩解絕經(jīng)期癥狀如熱潮紅、盜汗、骨鈣流失等，并用于預(yù)防心臟病。這些治療方法通常包括向需要上述治療的婦女在一定時(shí)期內(nèi)循環(huán)、持續(xù)或依次給藥變化的劑量的激素制劑(不含孕激素或含有孕激素的雌激素)。絕經(jīng)期與類脂和脂蛋白水平的不良變化也有關(guān)系，其中一些變化是冠心病(CHD)的重要致病因素。上述不良變化包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酸酯的增加，以及與此相聯(lián)系的高密度脂蛋白(HDL)的輕微的降低。現(xiàn)今許多可用的聯(lián)合HRT的治療與甘油三酸酯水平的顯著增加有關(guān)。甘油三酸酯水平的提高，除了是婦女冠心病的致病因素外，還與胰島素抵抗及多囊性卵巢疾病有關(guān)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是含有17β-雌二醇和LNG的經(jīng)皮組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療絕經(jīng)期婦女血管舒縮及泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的進(jìn)行持續(xù)的經(jīng)皮激素替代治療的方法。此方法包括持續(xù)給藥恒定的治療有效量的在藥物學(xué)可接受的載體內(nèi)的17β-雌二醇和LNG。本發(fā)明的另一個(gè)方面是降低正在接受激素替代療法的患者血清中的甘油三酸酯水平的方法。此方法包括持續(xù)給藥基本恒定的治療有效量的在藥物學(xué)可接受的載體內(nèi)的17β-雌二醇和LNG。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于給藥在藥物學(xué)可接受的載體中的17β-雌二醇和LNG的經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)。該雌二醇和孕激素溶解或懸浮于其中的藥物學(xué)可接受的載體包括但不局限于水性或非水載體。本發(fā)明的組合物可含有其他的成分/添加劑。例如，本發(fā)明的組合物可含有可增加組合物中活性劑的溶解度、增加組合物中活性劑釋放、促進(jìn)或增強(qiáng)組合物中活性劑的滲透(如肉豆蔻酸異丙酯和單月桂酸甘油酯)、防止組合物中活性劑結(jié)晶的附加成分/添加劑，或用于藥物組合物經(jīng)皮傳遞的組合物中所采用的任何其他成分/添加劑(如任何液體、凝膠、溶劑、稀釋液、增溶劑等)。包含于本發(fā)明組合物中適宜的附加成分/添加劑以及其含量的選擇顯然屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)范圍之內(nèi)。本發(fā)明組合物的優(yōu)選給藥途徑是通過(guò)本領(lǐng)域中已知的所有公知的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥。因此，本發(fā)明的組合物可以配制成凝膠劑、粘液劑、軟膏劑、乳劑或任何其他適于經(jīng)皮施用的制劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法將該17β-雌二醇和LNG組合物配制成用于經(jīng)皮給藥的凝膠劑。更優(yōu)選地，該組合物通過(guò)貼劑經(jīng)皮給藥。市售有許多可用于本發(fā)明組合物的經(jīng)皮貼劑，對(duì)適當(dāng)?shù)馁N劑和及制備該貼劑的方法的選擇顯然屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。第6,086,911號(hào)美國(guó)專利公開一種適宜的貼劑。其他用于經(jīng)皮給藥藥物的貼劑記載于第6,132,760、6,312,715、6,193,996和6,136807號(hào)美國(guó)專利。例如，一種貼劑制劑含有柔性背襯層；在上述襯墊層上具有含聚合物(或共聚物)、至少一種促滲劑、至少一種有機(jī)溶劑、17β-雌二醇和LNG的粘性涂層；并且在該粘性涂層上附著有一層保護(hù)墊。此貼劑可任選地含有至少一種含有其他成分的附加層。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，17β-雌二醇和LNG優(yōu)選以配制為通過(guò)貼劑經(jīng)皮遞藥的組合物的形式給藥。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該17β-雌二醇和LNG各自配制成用于經(jīng)皮遞藥的獨(dú)立貼劑，但這兩種17β-雌二醇貼劑和LNG貼劑同時(shí)給藥或施用于患者。用于向患者經(jīng)皮遞藥的17β-雌二醇和LNG的優(yōu)選的劑量為17β-雌二醇在約3mg至6mg、更優(yōu)選為約4mg至5mg、最優(yōu)選為約4.4mg至4.5mg的范圍內(nèi)，而LNG在約1mg至5mg、更優(yōu)選為約1mg至4mg、最優(yōu)選為約1.39mg至3.75mg的范圍內(nèi)。17β-雌二醇和LNG的遞藥率范圍分別是約0.025mg/天至約0.1mg/天和約0.015mg/天至約0.040mg/天。17β-雌二醇和LNG的優(yōu)選劑量是能夠?qū)崿F(xiàn)下述近似遞藥率(mg/天)的所有劑量約0.045mg/天的17β-雌二醇和約0.015mg/天的LNG；約0.045mg/天的17β-雌二醇和約0.030mg/天的LNG；約0.045mg/天的17β-雌二醇和約0.040mg/天的LNG。最為優(yōu)選的遞藥率是約0.045mg/天的17β-雌二醇和約0.030mg/天的LNG。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該17β-雌二醇和LNG貼劑在該治療需要的時(shí)期內(nèi)每周一次向需要的患者經(jīng)皮給藥。圖1圖1描述了平均每周熱潮紅頻率自基線的變化(試驗(yàn)1)。圖2圖2描述了平均每日熱潮紅嚴(yán)重程度自基線的變化(為一個(gè)療程中所有治療周的平均值)(試驗(yàn)1)。用4分標(biāo)度評(píng)價(jià)熱潮紅的嚴(yán)重程度(0＝無(wú)；1＝輕微的；2＝中等的；3＝嚴(yán)重的)。具體實(shí)施例方式無(wú)需進(jìn)一步詳加闡述，通過(guò)使用前述說(shuō)明，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，可以認(rèn)為下述優(yōu)選的具體實(shí)施方案僅僅是說(shuō)明性的，并且無(wú)論如何都絕非對(duì)本發(fā)現(xiàn)其余部分的限定。實(shí)施例每周一次持續(xù)給藥的17β-雌二醇/左炔諾孕酮經(jīng)皮系統(tǒng)的安全性和有效性及其對(duì)絕經(jīng)后婦女血管舒縮癥以及子宮內(nèi)膜安全件的作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行兩種前瞻性多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)以用于研究在絕經(jīng)后婦女中每周一次的E2/LNG聯(lián)合經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)(BerlexLaboratories，Wayne，NJ，USA)持續(xù)給藥的安全性以及對(duì)血管舒縮癥以及子宮內(nèi)膜安全性的有效性。每個(gè)試驗(yàn)地點(diǎn)的倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案及知情同意程序。試驗(yàn)分為試驗(yàn)1和試驗(yàn)2。參與者兩個(gè)試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)如下年齡≥45歲；閉經(jīng)≥12個(gè)月，或＜12個(gè)月但≥6個(gè)月，血清E2水平＜20pg/mL，并且在≥6個(gè)月的期間促卵泡激素水平＞40mIU/mL；在具有完整子宮的婦女中，子宮內(nèi)膜活組織切片檢查陰性或陰道超聲波檢查子宮內(nèi)膜厚度＜5mm(如果缺乏組織)；以及在必要時(shí)妊娠檢測(cè)陰性。巴氏涂片異常、疑有惡性或癌變前疾病、或者患有任何嚴(yán)重的慢性疾病或妨礙雌激素治療的疾病的婦女被派出在外。在兩試驗(yàn)開始≥8周前皆終止激素治療(口服、經(jīng)皮、子宮內(nèi)、陰道內(nèi)、長(zhǎng)效制劑)，且≥6周前終止肌內(nèi)激素治療。在進(jìn)行試驗(yàn)之前從所有受試者處取得知情同意書。試驗(yàn)1來(lái)自美國(guó)32個(gè)人口密集地區(qū)的有癥狀的切除子宮和未切除子宮的、絕經(jīng)后婦女合格入選，她們?cè)谝恢軆?nèi)每天經(jīng)歷7次中等至嚴(yán)重的熱潮紅或在不間斷的4療程間1周經(jīng)歷≥60次中等至嚴(yán)重的熱潮紅。熱潮紅的嚴(yán)重程度被分為嚴(yán)重(感到熱并出汗并導(dǎo)致受試者停止活動(dòng)或從睡眠中醒來(lái))、中等(感到熱并出汗但不影響活動(dòng))、輕微(感到熱但不出汗)、或無(wú)。試驗(yàn)2招募自美國(guó)73個(gè)人口密集地區(qū)的具有完整子宮并且具有或不具有絕經(jīng)期癥狀的絕經(jīng)后婦女合格入選。招收在為期2周的不間斷時(shí)期內(nèi)的任意連續(xù)7天內(nèi)發(fā)生≥15次熱潮紅(任意程度的)的婦女參與血管舒縮癥子試驗(yàn)。療法在兩個(gè)試驗(yàn)中，利用計(jì)算機(jī)生成碼(區(qū)組排列法)為婦女隨機(jī)分配一種療法。隨機(jī)化以中心實(shí)現(xiàn)并以區(qū)組平衡。所有試驗(yàn)工作人員和試驗(yàn)參與者對(duì)隨機(jī)碼和療法分配呈盲性。試驗(yàn)1婦女(n＝293)被隨機(jī)分為12周(3個(gè)為期4周的療程)的經(jīng)皮給藥E2/LNG4.4/2.75mg(22cm2)、4.5/3.75mg(30cm2)或安慰劑貼劑給藥。試驗(yàn)2婦女(n＝845)被隨機(jī)分入持續(xù)給藥約1年(13個(gè)為期28天的療程)的經(jīng)皮E2/LNG4.4/1.39mg(22cm2)、4.4/2.75mg(22cm2)、4.5/3.75mg(30cm2)或無(wú)對(duì)抗的E24.4mg(22cm2)貼劑組。在兩個(gè)試驗(yàn)中應(yīng)用匹配安慰貼劑(22或30cm2)以保持盲性(雙盲設(shè)計(jì))。因此，每個(gè)患者在腹部皮膚上同時(shí)施用兩種貼劑。貼劑持續(xù)使用7天并每周進(jìn)行更換。婦女被要求在每次臨床就診時(shí)歸還未使用的藥物及空的循環(huán)包裝以衡量其依從性。評(píng)價(jià)試驗(yàn)1初選后，在基線和第1及3療程末作進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。每日記錄熱潮紅發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度，并利用一種交互式聲音響應(yīng)系統(tǒng)在三個(gè)療程期間每周記錄泌尿生殖道癥狀。在初選時(shí)以及第3療程進(jìn)行身體和骨盆檢查、巴氏涂片、以及實(shí)驗(yàn)室檢查(血液化學(xué)、血液學(xué)、尿液分析、及脂質(zhì)檢查)，而于每個(gè)療程后對(duì)生命征(血壓、心率和體重)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在整個(gè)試驗(yàn)中還記錄自發(fā)地報(bào)告的不良事件。試驗(yàn)2在初選和基線評(píng)價(jià)后，在第1、3、7、10和13個(gè)療程末之后至門診就診。在初選和第7個(gè)療程末對(duì)所有患者進(jìn)行陰道超聲波檢查；在第13個(gè)療程(或最后一次就診)末進(jìn)行陰道超聲波檢查或子宮內(nèi)膜活組織切片檢查(子宮內(nèi)膜厚度≥5mm的婦女)。在試驗(yàn)期間，所有的患者保存一份記錄表，記錄他們每日出血和少量出血的特征。其中評(píng)價(jià)癥狀的患者分組中，前三個(gè)療程每日記錄熱潮紅發(fā)生的次數(shù)和嚴(yán)重程度，并且在整個(gè)試驗(yàn)期間每周記錄泌尿生殖道癥狀，全部都通過(guò)交互式聲音響應(yīng)系統(tǒng)記錄。以簡(jiǎn)表-36(身體機(jī)能和心理健康領(lǐng)域；數(shù)據(jù)未提供)及婦女健康問(wèn)卷(WHQ)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。在基線和第3、7及13個(gè)療程(或最后一次就診)末給予該問(wèn)卷。WHQ檢查婦女所經(jīng)歷的36項(xiàng)心理及身體癥狀(被組織為9個(gè)領(lǐng)域)，并且具有經(jīng)充分證明的可靠性和正確性(Wiklund等，Maturitas，14225-36(1992))。在第1、3、7、10和13個(gè)療程末評(píng)價(jià)不良事件、生命征和體重。在第7和/或13個(gè)療程后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血液化學(xué)、血液學(xué)、驗(yàn)?zāi)蛞约爸|(zhì)檢查)、身體檢查以及乳房X線照射，并且在第13個(gè)療程后進(jìn)行巴氏涂片檢查。結(jié)果測(cè)定試驗(yàn)1主要的有效性變量為每療程(連續(xù)4周)的平均每周熱潮紅發(fā)生次數(shù)自基線的變化。次要的尺度為平均每日熱潮紅發(fā)生次數(shù)、每周熱潮紅發(fā)生頻率、以及以4分標(biāo)度(0＝無(wú)；1＝輕微的；2＝中等的；3＝嚴(yán)重的)衡量的平均每日最嚴(yán)重的熱潮紅分?jǐn)?shù)自基線的變化。還要評(píng)價(jià)患有泌尿生殖道癥狀(陰道干燥、性交困難、尿頻、排尿困難、壓力性尿失禁、遺尿癥)的婦女的比例。試驗(yàn)2主要的有效性量度為子宮內(nèi)膜增生或癌變的發(fā)生率。次要的量度為子宮內(nèi)膜形態(tài)、平均每日和每周熱潮紅次數(shù)、每周熱潮紅頻率、熱潮紅平均每日最大嚴(yán)重程度以及WHQ總分/分項(xiàng)得分自基線的變化。其他次要的量度為閉經(jīng)婦女的比例、出血或少量出血的天數(shù)、以及患有泌尿生殖道癥狀(陰道干燥、性交困難、尿頻、排尿困難、壓力性尿失禁、遺尿癥)的婦女比例。統(tǒng)計(jì)方法用進(jìn)入試驗(yàn)(ITT)總?cè)藬?shù)來(lái)評(píng)價(jià)所有安全性和有效性的變量，該進(jìn)入試驗(yàn)總?cè)藬?shù)定義為隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)并且已知曾接受試驗(yàn)藥物的至少一次劑量的所有婦女。除試驗(yàn)2中的閉經(jīng)數(shù)據(jù)作為完成者的累計(jì)分析外，對(duì)所有變量進(jìn)行終點(diǎn)分析，終點(diǎn)分析定義為從對(duì)之前施用的試驗(yàn)藥物的最后一次就診中得到的數(shù)據(jù)。以雙因素方差分析模型對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行分析，以治療和匯總的中心(pooledcenter)作為模型中的指標(biāo)。除去一種例外，利用經(jīng)以匯總的中心校正的擴(kuò)展Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)分析分類變量。通過(guò)Bonferroni法校正用于各治療組間進(jìn)行比較的P值，并在0.05/2＝0.025的顯著水平下檢驗(yàn)。利用生命表法(life-tablemethod)分析子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率，并利用Fisher精確檢驗(yàn)以該終點(diǎn)對(duì)各治療進(jìn)行對(duì)比。試驗(yàn)1在0.025的顯著水平(經(jīng)Bonferroni校正)、80％的檢驗(yàn)功效下檢測(cè)組間差別必須具有240(80/組)名完成者，這需要的樣本大小約為300。試驗(yàn)2假設(shè)中斷率約為25％，要有600名婦女(150/組)完成13個(gè)療程的話，估計(jì)所需的樣本大小為800名患者。該樣本大小允許在0.0167(經(jīng)Bonferroni校正)顯著水平下以99％檢驗(yàn)功效檢測(cè)治療組間的差異，并且若存在劑量反應(yīng)關(guān)系，還可對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。結(jié)論參與試驗(yàn)1和2的婦女的特征以及人口統(tǒng)計(jì)詳情分別見表1和2。除試驗(yàn)1中的吸煙史外，在隨機(jī)選擇時(shí)各治療組間無(wú)顯著性差異。表1.基線特征概況試驗(yàn)1E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮；FSH，促卵泡激素。表2.基線特征概況試驗(yàn)2E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮；FSH，促卵泡激素。在試驗(yàn)1中隨機(jī)參與治療的293名婦女中，有42名因如下原因退出試驗(yàn)并過(guò)早地中斷了試驗(yàn)藥物違反協(xié)議(n＝10)、不良事件(n＝17)、療效缺乏(n＝8)、收回知情同意書(n＝3)、或其他原因(n＝4)。ITT人數(shù)為283名婦女。在試驗(yàn)2中隨機(jī)參與治療的845名婦女中，有5名從未接受任何試驗(yàn)藥物，而另有8名被所有的有效性分析排除在外。ITT人數(shù)因此為832名婦女。在試驗(yàn)2中，另有392名受試者因如下原因過(guò)早地退出不良事件(n＝256)、違反協(xié)議(n＝17)、療效缺乏(n＝15)、收回知情同意書(n＝39)、死亡(n＝2)、或其他/未能追蹤調(diào)查(n＝63)。有126名婦女符合進(jìn)行癥狀分試驗(yàn)分析的條件，其中122名可用來(lái)評(píng)價(jià)。在因?yàn)椴涣际录顺龅?56名婦女中，有69人在經(jīng)皮給藥E2/LNG4.4/1.39mg組，66人在4.4/2.75mg組，67人在4.5/3.75mg組，以及54人在E24.4mg組。導(dǎo)致退出治療的最為常見的不良事件為陰道出血(n＝102)、用藥部位反應(yīng)(n＝71)、以及乳房疼痛(n＝15)。陰道出血是指任何來(lái)自陰道的出血(如HRT可能出現(xiàn)的)，但不可與嚴(yán)重出血(如以HCT改變的低發(fā)生率為證據(jù)的)相混淆。在試驗(yàn)中出現(xiàn)的兩例死亡與治療無(wú)關(guān)。一名接受E2/LNG4.4/2.75mg治療的婦女死于心臟停搏，另一名接受E2/LNG4.5/3.75mg治療的婦女死于肺癌并腦部轉(zhuǎn)移。熱潮紅頻率在試驗(yàn)1中，使用兩種劑量的E2/LNG經(jīng)皮給藥一周后，平均每周熱潮紅頻率比基線明顯降低；使用兩種劑量與使用安慰劑相比較在第二周末顯然具有顯著性差異(p≤0.007；圖1)。在終點(diǎn)時(shí)，與使用安慰劑的治療組平均每周熱潮紅次數(shù)比基線減少37.74相比，E2/LNG4.4/2.75mg劑量組減少72.02(p＜0.001)，4.5/3.75mg劑量組減少68.25(p＜0.001)。在第1、2和3療程，使用兩種E2/LNG劑量與使用安慰劑相比，平均每周熱潮紅次數(shù)自基線的變化顯然具有顯著性差異(p＜0.001)。在試驗(yàn)2的癥狀分試驗(yàn)中，在終點(diǎn)處所有三種劑量的E2/LNG和E2經(jīng)皮給藥與基線比較均減少了每周熱潮紅次數(shù)；在任意時(shí)間點(diǎn)各治療組間無(wú)顯著性差異。在試驗(yàn)1的終點(diǎn)，經(jīng)皮E2/LNG4.4/2.75mg劑量組的每日熱潮紅次數(shù)自基線平均減少10.13(p＜0.001)、4.5/3.75mg劑量組減少9.32(p＜0.001)，而與之相比，安慰劑組減少5.14。各自的基線值為12.49、11.83和13.04。在試驗(yàn)2的終點(diǎn)，經(jīng)皮E2/LNG4.4/1.39mg、4.4/2.75mg、4.5/3.75mg及E24.4mg劑量組的平均每日熱潮紅次數(shù)自基線分別減少4.58、5.57、5.42和6.47；在任意時(shí)間點(diǎn)各治療組間無(wú)顯著性差異。嚴(yán)重程度在試驗(yàn)1的終點(diǎn)，與安慰劑組最大熱潮紅嚴(yán)重程度自基線降低約0.5至0.6相比，兩種E2/LNG經(jīng)皮劑量最大熱潮紅嚴(yán)重程度降低約1.9至2.2。盡管治療效果隨時(shí)間變得更加顯著，但在每一療程的任意時(shí)間點(diǎn)，經(jīng)皮給藥E2/LNG與安慰劑之間的差異都是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的(p＜0.001)(圖2)。所有治療組的基線熱潮紅嚴(yán)重程度得分中值均為3；兩種劑量E2/LNG經(jīng)皮給藥治療3個(gè)月后，熱潮紅嚴(yán)重程度都從嚴(yán)重改善為輕微，然而安慰劑接受者的熱潮紅嚴(yán)重程度在終點(diǎn)仍相當(dāng)嚴(yán)重。同樣地，在試驗(yàn)2癥狀的分項(xiàng)分析(118個(gè)可用于評(píng)價(jià)的受試者)中，所有治療組的最大熱潮紅嚴(yán)重程度都降低，在任意時(shí)間點(diǎn)各組間無(wú)顯著性差異。泌尿生殖道癥狀在試驗(yàn)1中，兩種經(jīng)皮E2/LNG劑量均顯著降低患有陰道干燥癥的婦女的比例。在終點(diǎn)時(shí)(最后1周)，分別有80.9％的E2/LNG4.4/2.75mg劑量(n＝89；p＝0.013)及80.0％的E2/LNG4.5/3.75mg(n＝100；p＝0.016)劑量的接受者報(bào)告無(wú)陰道干燥癥，與此相比，安慰劑接受者為64.8％(n＝88)；并且在向前的第二個(gè)療程觀察到顯著的改善。在終點(diǎn)時(shí)，與安慰劑相比，經(jīng)皮E2/LNG未顯著改善其他泌尿生殖道癥狀(性交困難、尿頻、排尿困難、壓力性尿失禁、遺尿癥)。在試驗(yàn)2中，終點(diǎn)時(shí)所有治療組中患有陰道干燥、性交困難、排尿困難、壓力性尿失禁及遺尿癥的婦女的比例基本相同。但是，據(jù)報(bào)告，在終點(diǎn)時(shí)與接受經(jīng)皮E24.4mg劑量組[16/34(47.1％)；p＝0.013]相比，經(jīng)皮E2/LNG4.4/3.75mg劑量組[5/29(17.2％)]中患有尿頻的婦女人數(shù)顯著減少。子宮內(nèi)膜增生在為期一年的試驗(yàn)2期間，19名接受經(jīng)皮E24.4mg劑量的婦女(12.8％)發(fā)展出子宮內(nèi)膜增生，相比之下經(jīng)皮E2/LNG聯(lián)合劑量組中無(wú)婦女發(fā)展出子宮內(nèi)膜增生(表3)。所有劑量下的E2/LNG聯(lián)合劑量與無(wú)對(duì)抗的E2相比的差異均具有顯著性(p＜0.001)。在試驗(yàn)期間未出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌。表3.13×28天的療程內(nèi)的任何時(shí)間處都充分進(jìn)行活組織檢查的婦女患子宮內(nèi)膜增生的發(fā)病率試驗(yàn)2aE2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮。aP值(Fisher精確檢驗(yàn))＜0.001。b排除那些提前退出的以及那些不能進(jìn)行活組織檢查(n＝213)、那些活組織檢查不充分(n＝44)、以及那些在基線即具有子宮內(nèi)膜增生的(n＝1)受試者。c單純?cè)錾?n＝17)或非典型增生(n＝2)。健康狀況表4總結(jié)了13個(gè)療程的治療對(duì)WHQ得分的作用。在終點(diǎn)時(shí)，各治療組間的WHQ子項(xiàng)得分(身體癥狀、情緒低沉、血管舒縮癥、焦慮/恐懼、性功能、睡眠問(wèn)題、認(rèn)知困難、月經(jīng)問(wèn)題或魅力)或總分?jǐn)?shù)無(wú)顯著性差異。但是，就所有時(shí)間點(diǎn)的血管疏縮癥、睡眠問(wèn)題以及總分而言且就多數(shù)時(shí)間點(diǎn)的性功能和認(rèn)知困難而言，所有治療顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的自基線的改善。表4.終點(diǎn)時(shí)婦女健康問(wèn)卷得分及分項(xiàng)得分自基線的平均改變(第13療程)試驗(yàn)2E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮。a終點(diǎn)分析，對(duì)之前所施用的藥物的最終評(píng)價(jià)。耐受性試驗(yàn)1中報(bào)告的發(fā)生率≥2％的所有不良事件總結(jié)于表5。給藥部位反應(yīng)、陰道出血及上呼吸道感染是最常報(bào)告的事件；然而，所有患者中的上呼吸道感染都不被認(rèn)為與藥物有關(guān)。給藥部位反應(yīng)導(dǎo)致3名(3％)安慰劑接受者、1名(1％)經(jīng)皮E2/LNG4.4/2.75mg劑量接受者、以及2名(2％)E2/LNG4.5/3.75mg接受者退出；陰道出血分別導(dǎo)致0、2和2名婦女退出。沒有婦女經(jīng)歷嚴(yán)重的不良事件。同樣地，在試驗(yàn)2中，經(jīng)皮E2/LNG劑量最常見的不良事件是給藥部位反應(yīng)(31.0％至44.1％)、陰道出血和乳房疼痛。與無(wú)對(duì)抗的E2劑量(9.8％)相比，E2/LNG聯(lián)合劑量中陰道出血(29.4％至37.1％)和乳房疼痛(16.1％至22.5％)(21.6％)更為常見。但是，單獨(dú)E2(7.8％)劑量組中子宮內(nèi)膜異常比與E2/LNG聯(lián)合劑量組(0.5％至2.3％)更為常見。給藥部位反應(yīng)分別導(dǎo)致接受經(jīng)皮E2/LNG4.4/1.39mg、4.4/2.75mg、及4.5/3.75mg以及E24.4mg的婦女的退出人數(shù)分別為23(10.8％)、18(8.5％)、12(5.6％)和18(8.8％)。各自的陰道出血的值為26(12.3％)、26(12.3％)、32(15.0％)和18(8.8％)。在所有治療組中報(bào)告的嚴(yán)重事件的幾率相近，并且多數(shù)不認(rèn)為與治療有關(guān)。表5.所有≥2％受試者報(bào)告的不良事件的發(fā)生率試驗(yàn)1E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮。出血特征依據(jù)12個(gè)月的累計(jì)分析(表6)可見，所有治療組閉經(jīng)婦女的比例有所增加。同樣地，所有E2/LNG組的出血天數(shù)在試驗(yàn)期間減少；然而，在終點(diǎn)時(shí)，與僅使用E2相比，除了E2/LNG4.4/2.75mg劑量組外，E2/LNG經(jīng)皮劑量的出血天數(shù)顯著性地增加(表6)?？傮w而言，一直到第6個(gè)療程時(shí)，使用E2/LNG較僅使用E2而言顯著地增加了所有少量出血患者的比例和少量出血天數(shù)，但在其后的療程內(nèi)各組間并無(wú)顯著性差異。表6.終點(diǎn)時(shí)的出血特征(第12或13療程)試驗(yàn)2E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮。a在第12療程末對(duì)每個(gè)療程具有14或更多天的數(shù)據(jù)的受試者的累計(jì)分析。試驗(yàn)2中脂質(zhì)參數(shù)自基線的變化總結(jié)于表7。在終點(diǎn)時(shí)，經(jīng)皮E2/LNG聯(lián)合給藥與脂質(zhì)特征的變化相關(guān)，該變化包括總膽固醇和甘油三酸酯水平顯著降低、低密度脂蛋白(LDL)水平降低、總膽固醇減少以及高密度脂蛋白(HDL)水平輕微降低。除E2/LNG4.4/2.75mg劑量組的LDL值外，上述所有變化均相對(duì)基線顯著。相比較而言，無(wú)對(duì)抗的E2降低總膽固醇和LDL水平卻與甘油三酸酯和HDL水平增加有關(guān)。然而，這些變化相對(duì)基線值均無(wú)顯著性差異。在終點(diǎn)時(shí)，除了E2/LNG4.4/2.75mg劑量組的總膽固醇值外，經(jīng)皮E2/LNG(所有劑量)劑量組和E2組間的總膽固醇、甘油三酸酯和HDL水平的差異顯著(表7)。表7.終點(diǎn)時(shí)脂質(zhì)特征自基線的變化(第13療程)試驗(yàn)2E2，17β-雌二醇；LNG，左炔諾酮。a治療組內(nèi)自初選的變化的p值(p＜0.05)b與無(wú)對(duì)抗雌二醇對(duì)比的p值(p＜0.05)上述數(shù)據(jù)與從試驗(yàn)1中得到的數(shù)據(jù)一致，表明3個(gè)療程后與安慰劑相比，E2/LNG4.4/2.75mg與4.5/3.75mg劑量組的總膽固醇、HDL和LDL水平統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地降低(p＜0.001)。巴氏涂片在試驗(yàn)1中，參與巴氏涂片檢查的263名婦女無(wú)臨床上顯著的改變。在試驗(yàn)2中，參與巴氏涂片檢查的663名婦女中，E24.4mg劑量組中的3名(1.8％)、E2/LNG4.4/1.39mg劑量組中的0名、E2/LNG4.4/2.75mg劑量組中的1名以及E2/LNG4.5/3.75mg劑量組中的1名(0.6％)在終點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞異常，而她們?cè)诔踹x時(shí)都擁有良性細(xì)胞結(jié)果。其他耐受性數(shù)據(jù)在終點(diǎn)時(shí)，兩個(gè)試驗(yàn)中，所有治療組的體重、心率以及心臟舒張壓和心臟收縮壓與基線相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。0.1％到0.5％的受試者報(bào)告了被認(rèn)為是不良事件的異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血液學(xué)、血液化學(xué)和驗(yàn)?zāi)?，治療組間的事件特征相似。在此引用的上述所有專利申請(qǐng)、專利和出版物的所有公開內(nèi)容在此并入作為參考，包括Shulman等，MenopauseTheJournalofTheNorthAmericanMenopauseSociety，9(3)195-207(2002)和Shulman，EffectsofContinuousOnce-a-WeekTransdermal17β-Estradiol/Levonorgestrel(ClimaraPro)VersusTransdermalEstradiolonLipidsinPostmenopausalWomenin1-YearRandomizedDoubleBlindTrial(PosterPresentationattheNorthAmericanMenopauseSocietymeeting(2001年10月)?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明中一般或詳細(xì)描述的反應(yīng)物和/或操作條件替代前述實(shí)施例中所用的那些重復(fù)前述實(shí)施例，而得到相似的結(jié)果。本領(lǐng)域的技術(shù)人員易于從前述說(shuō)明中得知本發(fā)明的本質(zhì)特性，并且在不背離其精神及其范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明作出各種變動(dòng)和修飾，使之適用于不同的用途和條件。權(quán)利要求1.在患者中降低甘油三酸酯水平并實(shí)施激素替代療法的方法，其包括持續(xù)經(jīng)皮給藥一種含有17β-雌二醇和左炔諾孕酮的組合物。2.在患者中降低甘油三酸酯水平并實(shí)施激素替代療法的方法，其包括持續(xù)經(jīng)皮給藥于藥物學(xué)可接受的載體中的基本恒定的治療有效量的17β-雌二醇和左炔諾孕酮。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇和左炔諾孕酮被配制成單獨(dú)的經(jīng)皮遞藥貼劑。4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇和左炔諾孕酮被分別配制成獨(dú)立的經(jīng)皮遞藥貼劑并同時(shí)應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約3mg至6mg的范圍內(nèi)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約4mg至5mg的范圍內(nèi)。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約4.4mg至4.5mg的范圍內(nèi)。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1mg至5mg的范圍內(nèi)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1mg至4mg的范圍內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1.39mg至3.75mg的范圍內(nèi)。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率在約0.025mg/天至0.1mg/天的范圍內(nèi)，而左炔諾孕酮的遞藥率在約0.015mg/天至0.040mg/天的范圍內(nèi)。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率在約0.04mg/天至0.05mg/天的范圍內(nèi)，而左炔諾孕酮的遞藥率在約0.015mg/天至0.040mg/天的范圍內(nèi)。13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.015mg/天。14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.030mg/天。15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.040mg/天。16.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約3mg至6mg的范圍內(nèi)。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約4mg至5mg的范圍內(nèi)。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的17β-雌二醇的量在約4.4mg至4.5mg的范圍內(nèi)。19.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1mg至5mg的范圍內(nèi)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1mg至4mg的范圍內(nèi)。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述的左炔諾孕酮的量在約1.39mg至3.75mg的范圍內(nèi)。22.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率在約0.025mg/天至0.1mg/天的范圍內(nèi)，而左炔諾孕酮的遞藥率在約0.015mg/天至0.040mg/天的范圍內(nèi)。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率在約0.04mg/天至0.05mg/天的范圍內(nèi)，而左炔諾孕酮的遞藥率在約0.015mg/天至0.040mg/天的范圍內(nèi)。24.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.015mg/天。25.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.030mg/天。26.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的17β-雌二醇的遞藥率為約0.045mg/天，而左炔諾孕酮的遞藥率為約0.040mg/天。27.一種含有17β-雌二醇及左炔諾孕酮的經(jīng)皮貼劑，其中該17β-雌二醇及左炔諾孕酮的量足以實(shí)現(xiàn)分別在約0.025mg/天至0.1mg/天和約0.015mg/天至0.040mg/天范圍內(nèi)的遞藥率。28.一種含有17β-雌二醇及左炔諾孕酮的經(jīng)皮貼劑，其中該17β-雌二醇及左炔諾孕酮的量足以實(shí)現(xiàn)分別在約0.04mg/天至0.05mg/天和約0.015mg/天至0.040mg/天范圍內(nèi)的遞藥率。29.一種含有足夠量的17β-雌二醇及左炔諾孕酮的經(jīng)皮貼劑，其中該17β-雌二醇及左炔諾孕酮的量足以實(shí)現(xiàn)分別為約0.045mg/天和約0.015mg/天的遞藥率。30.一種含有17β-雌二醇及左炔諾孕酮的經(jīng)皮貼劑，其中該17β-雌二醇及左炔諾孕酮的量足以實(shí)現(xiàn)分別為約0.045mg/天和約0.030mg/天的遞藥率。31.一種含有17β-雌二醇及左炔諾孕酮的經(jīng)皮貼劑，其中該17β-雌二醇及左炔諾孕酮的量足以實(shí)現(xiàn)分別為約0.045mg/天和約0.040mg/天的遞藥率。全文摘要本發(fā)明涉及一種在患者中降低甘油三酸酯水平并實(shí)施激素替代療法的方法，其包括持續(xù)經(jīng)皮給藥于藥物學(xué)可接受的載體中的基本恒定的治療有效量的雌二醇(17β－雌二醇)和孕酮(左炔諾孕酮(LNG))。文檔編號(hào)A61P5/30GK1684690SQ03823381公開日2005年10月19日申請(qǐng)日期2003年9月29日優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日發(fā)明者李·舒爾曼,克斯廷·烏爾,弗拉基米爾·揚(yáng)科夫申請(qǐng)人:舍林股份公司