專(zhuān)利名稱(chēng)：用于腎小球疾病的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腎小球疾病的預(yù)防性或治療劑。
背景技術(shù)：
由腎小球損傷引起的腎小球疾病(原發(fā)性腎小球腎炎)在臨床上可分為以下七種疾病中的任何一種感染溶血性鏈球菌后的急性腎炎、新月體腎小球腎炎(進(jìn)行性迅速的腎炎)、IgA腎病、膜性腎病、膜增生性腎病、局灶性腎小球腎炎和最小變化腎病綜合征。其中，感染溶血性鏈球菌后的急性腎炎、新月體腎小球腎炎和最小變化腎病綜合征通常稱(chēng)為慢性腎小球腎炎，其發(fā)作原因和時(shí)間在許多情況下相對(duì)不明顯。此外，腎小球的損傷過(guò)程大多數(shù)是進(jìn)行性的，并在許多情況下導(dǎo)致腎衰竭。
目前尚未打到以治療這種腎小球疾病為基本目標(biāo)的藥物，為了抑制或延遲向透析轉(zhuǎn)變，常用類(lèi)固醇藥、抗凝血細(xì)胞藥、抗凝藥和免疫抑制劑等進(jìn)行藥物治療。
其中，抗凝血細(xì)胞藥有抑制血小板中各種介體釋放的作用，如血栓烷A2、組胺、白細(xì)胞遷移因子、細(xì)胞因子和增殖因子。因此，用這種藥劑據(jù)認(rèn)為可以抑制由腎小球膜細(xì)胞增殖引起的腎小球疾病進(jìn)行性增加，和由各種介體引起的腎小球SNARE壁中屏障機(jī)制的失靈(Cameron JS等.腎病綜合征中的凝血和血栓栓塞并發(fā)癥Adv Nephrol 1375，1984)。
另?yè)?jù)報(bào)道，在腎病中，高脂血的程度與腎功能中蛋白尿惡化和加重的程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)性。為清除高脂血腎病的增強(qiáng)因子，人們采用HMG-CoA還原酶抑制劑等高脂血治療劑。
但是，抗凝血細(xì)胞藥和高脂血治療劑產(chǎn)生的改善腎病的效果有限，且仍不能令人滿(mǎn)意。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種藥物，它對(duì)預(yù)防或治療腎小球疾病具有優(yōu)異的效果。
發(fā)明概述考慮到上述問(wèn)題，本發(fā)明者經(jīng)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合采用抗凝血細(xì)胞藥和作為高脂血治療劑的HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)，對(duì)腎病的治療效果明顯好于它們各自獨(dú)立使用時(shí)的效果，可用作腎小球疾病的預(yù)防或治療劑。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了一種腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，它包含作為活性成分的抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
此外，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療腎小球疾病的藥物組合物，它包含抗凝血細(xì)胞藥、HMG-CoA還原酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑生產(chǎn)腎小球疾病的預(yù)防或治療劑的方法。
此外，本發(fā)明提供了治療腎小球疾病的方法，它包括施用抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
附圖簡(jiǎn)述

圖1所示為單獨(dú)施用匹伐他汀鈣時(shí)觀察到的尿中蛋白質(zhì)總量。圖中每個(gè)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
圖2所示為單獨(dú)施用鹽酸地拉齊普時(shí)觀察到的尿中蛋白質(zhì)總量。圖中每個(gè)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
圖3所示為聯(lián)合施用匹伐他汀鈣和鹽酸地拉齊普時(shí)觀察到的尿中蛋白質(zhì)總量。圖中每個(gè)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明的抗凝血細(xì)胞藥指抑制血小板的粘連和凝固的藥物，包括(例如)噻氯匹定、西洛他唑、奧扎格雷、貝前列素、沙格雷酯、雙嘧達(dá)莫、阿加曲班、阿司匹林、地拉齊普、二十碳戊酸鹽(icosapentate)乙酯、利馬前列素α-環(huán)糊精、前列地爾、前列地爾α-環(huán)糊精、曲美他嗪、曲匹地爾和氯吡格雷(日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)955/1979)、CS-747(日本專(zhuān)利號(hào)2683479)、AT1015(日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)3135/1996)、SR-46349(日本專(zhuān)利號(hào)2562503)及其鹽。其中，優(yōu)選那些具有腺苷增強(qiáng)功能或磷脂酶抑制功能的藥物，如地拉齊普、雙嘧達(dá)莫、曲美他嗪、曲匹地爾及其鹽，特別優(yōu)選地拉齊普及其鹽(鹽酸鹽等)。
本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有的所謂斯達(dá)汀型化合物，它們具有膽固醇合成抑制活性，是已知的高脂血治療劑。它優(yōu)先包括具有3，5-二羥基庚酸或3，5-二羥基-6-庚酸的化合物。具體而言，優(yōu)選的化合物描述于日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)2240/1982、163374/1982、122374/1981、500015/1985(通過(guò)PCT)、216974/1989、58967/1991、279866/1989和178841/1993。其中包括內(nèi)酯化合物、開(kāi)環(huán)內(nèi)酯化合物或它們的鹽。其中還包括這些化合物的水合物、它們的鹽和其具有可作為藥物接受的溶劑的溶劑合物。當(dāng)這些化合物中存在不對(duì)稱(chēng)碳原子，和當(dāng)它們含不飽和鍵且存在立體異構(gòu)體時(shí)，所有的異構(gòu)體都包含在其中。
合適的HMG-CoA還原酶抑制劑包括(例如)普伐他汀((+)-(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羥基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基]庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)2240/1982)、洛伐他汀((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基)-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)163374/1982)、辛伐他汀((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)122375/1981)、氟伐他汀((±)-(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)(通過(guò)PCT)500015/1985)、西立伐他汀((+)-(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二-(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羥基-6-庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)216974/1989)、阿伐他汀((3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)58967/1991)、匹伐他汀((3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)烷基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)279866/1989)和羅素他汀(7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚酸，日本專(zhuān)利申請(qǐng)待公開(kāi)號(hào)178841/1993)及其鹽。
其中，優(yōu)選阿伐他汀、羅素他汀、匹伐他汀及其鹽，更優(yōu)選匹伐他汀及其鹽(鈉鹽、鈣鹽等)。
除了上述已公布的專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的方法外，上述抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑可用眾所周知的方法產(chǎn)生。
本發(fā)明的藥物組合使用上述抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。如后面的實(shí)施例所述，與各自單獨(dú)施用抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑的情況相比，藥物的功效是能顯著抑制腎小球疾病模型的進(jìn)行性抗Thy-1腎病大鼠尿中的總蛋白量。
因此，本發(fā)明的藥物能有效預(yù)防或治療動(dòng)物的腎小球疾病，特別是預(yù)防或治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的腎小球疾病。這種腎小球疾病的例子包括慢性腎小球腎炎如IgA腎病、局灶性腎小球腎炎、膜性腎病和膜增生性腎病。
用來(lái)預(yù)防或治療腎小球疾病的本發(fā)明抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑的使用形式不受特別限制，二者可同時(shí)施用，也可隔一段時(shí)間分開(kāi)施用。
也就是說(shuō)，抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑可與藥用稀釋劑、填充劑等混合，制成單一制劑或藥物，也可以分別制成制劑以制備一組(試劑盒)。當(dāng)兩種藥物分開(kāi)制成制劑時(shí)，其劑量形式可彼此不同。
根據(jù)其用途，本發(fā)明的預(yù)防或治療腎小球疾病的藥劑可具有各種劑量形式。例子有粉劑、顆粒劑、微粒、干糖漿、片劑、膠囊和注射劑形式。
這些制劑可根據(jù)傳統(tǒng)方法制備，如適當(dāng)混合、稀釋或用醫(yī)用添加劑溶解，如賦形劑、分解劑、粘合劑、拋光劑、稀釋劑、緩沖液、等滲劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑和根據(jù)其制劑形式藥學(xué)上許可的溶解助劑。
例如，粉劑可如下制備在活性組分(抗凝血細(xì)胞藥和/或HMG-CoA還原酶抑制劑)加入合適的賦形劑(如果需要的話)、拋光劑等，充分混合。片劑可如下制備加入合適的賦形劑(如果需要的話)、分解劑、粘合劑、拋光劑等，制成片劑。此外，可提供包衣片劑，制成涂薄膜衣片劑和糖衣片劑。
另外，注射劑的形式可以是液體制劑(無(wú)菌溶液或非水溶液)、乳液和懸濁液，所用非水載體、稀釋劑、溶劑或載體包括(例如)丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)、有機(jī)酸酯(如可注射的油酸乙酯)。此外，上述組合物可適當(dāng)與輔劑混合，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。
抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑在本發(fā)明腎小球疾病的預(yù)防或治療劑中的含量可根據(jù)制劑適當(dāng)選擇，抗凝血細(xì)胞藥約1-50質(zhì)量％，優(yōu)選約10-50質(zhì)量％，HMG-CoA還原酶抑制劑約0.1-10質(zhì)量％，優(yōu)選約0.5-5質(zhì)量％。
在本發(fā)明中，如上所述分開(kāi)配制的抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑可同時(shí)施用，也可間隔一段時(shí)間分開(kāi)施用。在后一種情況下，各組分的施用頻率可不同。
本發(fā)明腎小球疾病的預(yù)防或治療劑的劑量可根據(jù)腎小球疾病的類(lèi)型和癥狀恰當(dāng)選擇，抗凝血細(xì)胞藥一般一天服用1-1000mg，優(yōu)選10-500mg；HMG-CoA還原酶抑制劑一般一天服用0.1-100mg，優(yōu)選1-50mg。此劑量可分為一天1次或數(shù)次服用。
實(shí)施例下面將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1對(duì)患有進(jìn)行性抗Thy-1腎病大鼠的藥理測(cè)試對(duì)Wistar雌鼠(5周齡，購(gòu)于日本SLC有限公司)進(jìn)行檢疫，并適應(yīng)環(huán)境4天，然后用于試驗(yàn)。首先，用戊巴比妥麻醉后，通過(guò)脅腹切開(kāi)，取出大鼠的右腎。2周后，將抗Thy-1抗體(單克隆抗體1-22-3；購(gòu)自Panafarm實(shí)驗(yàn)有限公司)注射(500μg/鼠)到尾部靜脈，從而引起進(jìn)行性腎損傷，立即進(jìn)行以下試驗(yàn)1-3試驗(yàn)1懸浮在0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液中的匹伐他汀鈣(10mg/kg，N＝7)連續(xù)口服10周。
對(duì)照組(抗體處理的和未施用化合物的組)N＝8；未經(jīng)抗體處理的組N＝6。
試驗(yàn)2將溶解在生理鹽水中的鹽酸地拉齊普(10mg/kg)注射到腹膜內(nèi)，連續(xù)10周。
對(duì)照組(抗體處理的和未施用化合物的組)N＝8；未經(jīng)抗體處理的組N＝6。
試驗(yàn)3聯(lián)合施用兩種藥物10周，即口服懸浮在0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液中的匹伐他汀鈣(5mg/kg，N＝10)，然后立即將溶解在生理鹽水中的鹽酸地拉齊普(5mg/kg，N＝10)注射到腹膜內(nèi)。
對(duì)照組(抗體處理的和未施用化合物的組)N＝10；未經(jīng)抗體處理的組N＝6。
在各試驗(yàn)中，通過(guò)代謝籠(Sugiyama Gen有限公司)取尿液18小時(shí)，測(cè)定尿液中排泄的蛋白質(zhì)總量。結(jié)果示表1-3所示。
施用匹伐他汀鈣(10mg/kg)10周后，尿液中排泄的蛋白質(zhì)總量幾乎與未施用化合物的對(duì)照組相同，沒(méi)有觀察到匹伐他汀鈣的效果(圖1)。另外，施用鹽酸地拉齊普(10mg/kg)10周后，尿液中排匯的蛋白質(zhì)總量幾乎與未服用化合物的對(duì)照組相同，沒(méi)有觀察到鹽酸地拉齊普的效果(圖2)。
與此相反，聯(lián)合施用匹伐他汀鈣(5mg/kg)和鹽酸地拉齊普(5mg/kg)10周后，觀察到尿液中排泄的蛋白質(zhì)總量與未施用化合物的對(duì)照組相比，明顯受到抑制(圖3)。
實(shí)施例1中片劑的配制具有以下組成的片劑按如下方法生產(chǎn)表1
混合匹伐他汀鈣和羥丙基纖維素，制備均勻粉末混合物，加入適量的純凈水，用攪拌造粒法使混合物形成顆粒，由此制備片狀顆粒。混合硬脂酸鎂和這種片狀顆粒，將此混合物壓片得到含匹伐他汀鈣和鹽酸地拉齊普的片劑。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明腎小球疾病的預(yù)防或治療劑用于預(yù)防和治療各種腎小球疾病，包括慢性腎小球腎炎如IgA腎炎、病灶腎小球腎病、局性性腎病和膜增生性腎病。
權(quán)利要求
1.一種腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，它包含作為活性成分的抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于抗凝血細(xì)胞藥具有腺苷增強(qiáng)功能或磷脂酶抑制功能。
3.權(quán)利要求1或2所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于抗凝血細(xì)胞藥選自地拉齊普、雙嘧達(dá)莫、曲美他嗪、曲匹地爾及其鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的腎小球疾病預(yù)防或治療的劑，其特征在于抗凝血細(xì)胞藥是地拉齊普及其鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀、羅素他汀和匹伐他汀及其鹽
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于HMG-CoA還原酶抑制劑是匹伐他汀及其鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于它在單一制劑中含有抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，其特征在于一種試劑盒包含以獨(dú)立制劑形式的抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
9.預(yù)防或治療腎小球疾病的藥物組合物，其特征在于它包含抗凝血細(xì)胞藥、HMG-CoA還原酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
10.抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑在生產(chǎn)腎小球疾病的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。
11.一種治療腎小球疾病的方法，它包括施用抗凝血細(xì)胞藥和HMG-CoA還原酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及腎小球疾病的預(yù)防或治療劑，它包含作為活性成分的抗凝血細(xì)胞藥和HMG－CoA還原酶抑制劑。上述藥劑用于預(yù)防和治療包括慢性腎小球腎炎在內(nèi)的各種腎小球疾病。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1642574SQ0380720
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者中川隆, 豐泉茶谷香, 伊菅昌子 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社