專利名稱：基于潮式呼吸呼出分布的流無(wú)關(guān)參數(shù)估計(jì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種確定指示肺狀態(tài)的生理參數(shù)的方法和設(shè)備，這些參數(shù)基于呼氣中的一氧化氮含量和氣流流速無(wú)關(guān)，而該含量和氣流流速有關(guān)。
背景技術(shù)：
已知在肺中產(chǎn)生氧化氮(NO)并且出現(xiàn)在呼氣中。在例如哮喘的重大炎癥疾病中其呼出濃度增加。內(nèi)生氣體中獨(dú)有的呼出NO的重要部分來(lái)自氣道。發(fā)明人之一已經(jīng)發(fā)明一種單次呼吸技術(shù)并且該技術(shù)是先有申請(qǐng)中一項(xiàng)待決申請(qǐng)的主題，該技術(shù)要求吸氣到肺的全部容量、然后屏著呼吸20秒、接著以減慢的流速持續(xù)呼氣約15秒。為完成該動(dòng)作大約需要35秒。對(duì)于不能遵守這些指示(例如幼童或失知覺者)的受驗(yàn)者或者肺功能損傷的受驗(yàn)者，這種持續(xù)時(shí)間是不可能的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種表征潮式呼吸期間肺中的氧化氮交換動(dòng)態(tài)的技術(shù)，并且由此代表一種可由廣范圍的受驗(yàn)者，包括兒童，進(jìn)行的潛在穩(wěn)健技術(shù)。該技術(shù)是一種組合著數(shù)學(xué)模型、數(shù)據(jù)過(guò)濾和參數(shù)估計(jì)技術(shù)的呼吸動(dòng)作，用于表征肺中氧化氮(NO)的交換動(dòng)態(tài)。
為了進(jìn)行該技術(shù)，受驗(yàn)者正常地(潮式地)呼吸到口罩中并且同時(shí)記錄排出的氧化氮濃度和流速。在潮式呼吸期間，受驗(yàn)者吸入無(wú)NO的空氣并且自發(fā)地或者通過(guò)在鼻腔中施加小的負(fù)壓閉合軟腭。
獨(dú)立地用一個(gè)雙隔室模型對(duì)呼出的NO濃度仿真。第一隔室對(duì)應(yīng)氣道，而第二隔室對(duì)應(yīng)肺的肺泡區(qū)。在對(duì)仿真的排出NO濃度進(jìn)行數(shù)據(jù)過(guò)濾和非線性最小平方回歸后，得到三到六個(gè)參數(shù)的最優(yōu)值。該仿真的目的是表征氣道以及肺泡區(qū)中的NO交換動(dòng)態(tài)。
潮式呼吸中的肺容積(400-800毫升)改變小于單次呼吸動(dòng)作的改變。在相對(duì)短的時(shí)幀(4-8秒)上發(fā)生單次循環(huán)(吸氣和呼氣)，并在一個(gè)窄窗口(2-4秒)中觀察呼氣分布。在單次呼氣上，積累氣道和肺泡隔室中的NO可估計(jì)量的時(shí)間很短。這樣，潮式呼吸分布是平緩的并且缺乏近來(lái)可接受的單次呼吸動(dòng)作技術(shù)的可容易識(shí)別的特征。另外，潮式呼吸的NO排出量(5-10ppb)要比單次呼吸動(dòng)作觀察到的排出量大約低4倍，然而，本技術(shù)提供一種受驗(yàn)者潮式呼吸時(shí)表征NO交換動(dòng)態(tài)的方法，即，受驗(yàn)者靜止?fàn)顟B(tài)下緩慢地和正常地呼吸，這樣，有好處地，實(shí)質(zhì)上任何可呼吸到口罩中的受驗(yàn)者可以無(wú)需特殊訓(xùn)練或技巧(即，屏著呼吸)地完成檢查動(dòng)作。
可以利用本發(fā)明量化NO交換動(dòng)力學(xué)，從而表征目前使用的技術(shù)不能表征的代謝特征和結(jié)構(gòu)特征。對(duì)于帶有炎性疾病的縱觀隨訪受驗(yàn)者本發(fā)明的技術(shù)潛在地是最有用的。例如，帶有哮喘的受驗(yàn)者可以在監(jiān)視NO濃度和流速下潮式呼吸二分鐘。接著我們的數(shù)學(xué)模型和參數(shù)估計(jì)技術(shù)會(huì)估計(jì)和流無(wú)關(guān)的NO參數(shù)。以后該受驗(yàn)者可以按規(guī)定間隔重復(fù)該動(dòng)作。相繼檢查動(dòng)作中的參數(shù)變化可提示治療介入。本技術(shù)還可以對(duì)帶有炎癥疾病的受驗(yàn)者達(dá)到其它目的，例如監(jiān)視治療期間的療法效率。
在一個(gè)方面上，本發(fā)明在受驗(yàn)者潮式呼吸時(shí)表征他的交換動(dòng)力學(xué)，并且尤其確定最優(yōu)呼吸模式。這樣，盡管其它呼吸模式是可能的，這些模式可能要求受驗(yàn)者努力或花費(fèi)時(shí)間。
如前面討論那樣，在肺中產(chǎn)生氧化氮并且出現(xiàn)在呼氣中。在例如哮喘的重大炎癥疾病下排出濃度提高。從氣道出現(xiàn)明顯的NO排出成分，該NO是內(nèi)生氣體中獨(dú)有的，本發(fā)明的這個(gè)方面包括理論分析以便預(yù)測(cè)最優(yōu)潮式呼吸模式從而表征肺中氧化氮交換動(dòng)力學(xué)。
利用上面討論的肺的雙隔室模型對(duì)氧化氮(NO)氣體交換進(jìn)行參數(shù)表征是一種潛在的有希望、非侵入的表征肺的炎癥疾病的技術(shù)。在本發(fā)明的進(jìn)展之前，所采用的技術(shù)受到單次呼吸動(dòng)作的限制，這種動(dòng)作包括排氣前的屏氣，這對(duì)于兒童以及肺功能損傷的人是麻煩的。本發(fā)明應(yīng)用雙隔室模型從潮式呼吸模式來(lái)參數(shù)表征NO氣體交換，該模型的潛力是估計(jì)多達(dá)六個(gè)的和流無(wú)關(guān)的參數(shù)，該模型還幫助研究替代地呼吸模式，例如在固定的肺泡換氣率下改變呼吸頻率以及吸氣/排氣流速比。我們確定四個(gè)容易表征的流無(wú)關(guān)參數(shù)，它們包括最大氣道通量、穩(wěn)態(tài)肺泡濃度、氣道容積和死區(qū)容積(不確定性＜10％)?？焖傥鼩馊缓缶徛?長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間)呼氣以及增加對(duì)潮式呼吸的觀察次數(shù)促進(jìn)對(duì)所有的和流無(wú)關(guān)的參數(shù)的估計(jì)。結(jié)果表明可以利用潮式呼吸數(shù)據(jù)參數(shù)分析表征NO肺交換。
盡管為了語(yǔ)法流暢從功能解釋上說(shuō)明本設(shè)備和方法，應(yīng)清楚理解各權(quán)限，除非明顯地在35 USC 112下形成之外，不在任何方式上受到“裝置”或“步驟”的限制，而是在等同的法律原則下對(duì)各權(quán)限提供的定義給予完整范圍的含義和等同，并且在按35 USC 112下明確形成的權(quán)限的情況中給予35 USC 112下的完整法定等同?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)到下面的用相同數(shù)字引用相同部件的各附圖，以便更好地理解本發(fā)明。


圖1A示出模型和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的比較。
圖1B類似圖1A但具有不同的呼吸分布。
圖2A是圖1A的第三呼吸詳細(xì)圖并且包含過(guò)濾結(jié)果。
圖2B是類似圖2A的詳細(xì)圖，示出一種特殊過(guò)濾情況。
圖3的表綜合圖1A和2A示出的數(shù)據(jù)。
圖4的曲線示出利用潮式呼吸的監(jiān)視次數(shù)減小參數(shù)的不確定性。
圖5示意示出雙隔室模型，其中排出的氧化氮在代表這二個(gè)隔室的肺泡(JalvNo)和氣道(JawNO)中具有源。
圖6A表示通常如何通過(guò)其中假定吸氣和呼氣期間流速固定的方波表示流速分布。
圖6B示意表示單次潮式呼吸流速分布。
圖6C示意表示單次潮式呼吸呼氣分布。
圖7示出依據(jù)圖7曲線的流無(wú)關(guān)參數(shù)值JawNO、DawNO、 Calv，ss、Vaw和Vds的中心值、上限和下限。
圖8示出在q＝QI/QE＝tE/tI＝2和fB＝12min-1的一分鐘潮式呼吸情況下流無(wú)關(guān)參數(shù)J′awNO、DawNO、Calv，ss、 Vaw和Vds的分?jǐn)?shù)不確定度Δxj。
圖9A-9F分別示出依據(jù)圖7和8q＝QI/QE＝tE/tI1＝2和fB＝12min-1的單次潮式呼吸下各流無(wú)關(guān)參數(shù)在呼氣分布CE(t)上的影響。
圖10示出所示流無(wú)關(guān)參數(shù)位于中心值并且q＝QI/QE＝tE/tI＝2和fB＝12min-1下分?jǐn)?shù)不確定度Δxj對(duì)總監(jiān)視時(shí)間的依賴性。
圖11A-11C示出流無(wú)關(guān)參數(shù)DawNO、Calv，ss和 位于中心值情況下分?jǐn)?shù)不確定度Δxj對(duì)流速比q＝QI/QE＝tE/tI和呼吸頻率fB(min-1)的依賴性。
現(xiàn)在通過(guò)轉(zhuǎn)到下面的對(duì)優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明可以更好地理解本發(fā)明和它的各種實(shí)施例，這些優(yōu)選實(shí)施例是按由權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的示例給出的，容易理解，由權(quán)利要求書定義的本發(fā)明可更廣于下面說(shuō)明的示例。
具體實(shí)施例方式
只利用呼氣濃度或者利用更專用于位置參數(shù)表征例如氣道擴(kuò)散容量(DawNO)、最大氣道通量(J′awNO)和穩(wěn)態(tài)肺泡濃度(Calv，ss)，單次呼吸動(dòng)作可以鑒別炎性疾病，例如哮喘，囊纖維化和過(guò)敏性肺泡炎。可能難以完成單次呼吸動(dòng)作，尤其是對(duì)于兒童和肺功能損傷者。因此，探索利用潮式呼吸表征NO交換并在本文中予以說(shuō)明。
相對(duì)于單次呼吸動(dòng)作對(duì)潮式呼吸排氣分布的分析提出一些新的挑戰(zhàn)，例如肺容積改變較小以及呼氣持續(xù)時(shí)間較短。呼氣持續(xù)時(shí)間較短減少氣道隔室中的NO積累，造成排出的NO水平要比單次呼吸動(dòng)作中觀察到的NO水平低四倍以上。分析多次相繼的潮式呼吸潛在地補(bǔ)償該限制。
潮式呼吸的雙隔室模型包括吸氣區(qū)間和呼氣區(qū)間以及呼氣期間肺泡濃度的時(shí)間依從關(guān)系。初始肺泡濃度(第一次全呼氣開始時(shí))通過(guò)假定所有以前的(未觀察)循環(huán)(呼吸)是相同并和該第一次循環(huán)一致予以估計(jì)。在目前的模型版本中不包括軸向擴(kuò)散和詳細(xì)的氣道幾何形狀。另外，把吸氣和呼氣流速分布近似成在它們各自的區(qū)間中是固定的。目前的雙隔室模型預(yù)言氣道排空結(jié)束時(shí)(即開始肺泡的排氣階段時(shí))呼出的NO分布上的不連續(xù)性。該不連續(xù)性最可能是由于該仿真系統(tǒng)中忽略軸向擴(kuò)散、簡(jiǎn)化氣道幾何形狀以及理想流動(dòng)的各種假定造成的人為產(chǎn)物。如果需要，在利用該較簡(jiǎn)單的模型進(jìn)行初步評(píng)估后，可以在該模型中包含軸向擴(kuò)散、更復(fù)雜的氣道幾何性狀和不那么理想的流動(dòng)。
在圖1A和1B示出按NO在時(shí)間上的峰值從一實(shí)際受驗(yàn)者二次各為12次的潮式呼吸確定的典型NO濃度分布。該受驗(yàn)者經(jīng)歷過(guò)進(jìn)行呼吸動(dòng)作。這樣，可以假定最小的鼻混雜。觀察數(shù)據(jù)是在50赫下采樣的并在和該模型擬合。圖1A和1B對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(用X表示)10和通過(guò)用該配備(fitted)的雙隔室模型預(yù)測(cè)的呼氣分布(用實(shí)線15表示)進(jìn)行比較。圖1A中示出的數(shù)據(jù)集對(duì)應(yīng)正常潮式呼吸(2000-3000毫升肺容積)。在圖1B中，前三個(gè)呼吸對(duì)應(yīng)正常潮式呼吸。但是圖1B的呼吸4-10對(duì)應(yīng)更大的肺容積(3500-4000毫升)并且第十一次呼吸帶有延長(zhǎng)的呼氣。圖1B中呼吸4-12中呼出的NO的數(shù)量的提高是明顯的。
圖2A對(duì)圖1A的第三次呼吸的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(用X表示)10和通過(guò)配備的雙隔室模型預(yù)測(cè)的呼氣分布(實(shí)線15)進(jìn)行比較。呼出的NO濃度接近檢測(cè)下限。在這些低水平上，基線波動(dòng)以及來(lái)自分析儀表的噪聲造成明顯的數(shù)據(jù)散布。這樣，觀察到的NO濃度中的不確定性明顯限制參數(shù)估計(jì)怎樣接近實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。相應(yīng)地，盡管參數(shù)估計(jì)關(guān)聯(lián)著高程度的不確定性，通常幾個(gè)不同的參數(shù)數(shù)值組和這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是一致的。
可利用幾種技術(shù)使參數(shù)估計(jì)中因數(shù)據(jù)散布造成的不確定性為最小。適用的解決辦法取決于誤差源。數(shù)據(jù)采集期間可能對(duì)信號(hào)添加電噪聲(例如，電磁干擾，涂污，失真，放大器畸變等)。如果噪聲主要由高頻成分構(gòu)成，可對(duì)信號(hào)濾波以還原基礎(chǔ)呼氣分布。該方法稱為“低通濾波”，并且其上信號(hào)功率衰減50％的頻率稱為分辨帶寬。
圖2A中的虛線20、25分別描述分辨帶寬為1赫和2赫情況下的濾波后數(shù)據(jù)，這些濾波后數(shù)據(jù)示出它們?cè)诤驮撆鋫涞碾p隔室模型的相關(guān)上的明顯改進(jìn)。該技術(shù)對(duì)于確定數(shù)據(jù)采集問(wèn)題是有用的，并且當(dāng)它是合理的時(shí)可以提高參數(shù)估計(jì)中的置信度。但是，由于事先不知道信號(hào)的真實(shí)頻譜，低通濾波可能負(fù)面地去掉呼氣分布中的細(xì)微特征并且僅當(dāng)信號(hào)被已知的系統(tǒng)誤差污染時(shí)才是嚴(yán)格可應(yīng)用的。事實(shí)上，NO分析儀基線的頻譜分析在隨機(jī)(“白”)噪聲而不是系統(tǒng)噪聲)的典型寬頻譜下提示噪聲幅值對(duì)頻率的依從性是微妙的。
在這種情況下，一種更有效的方法是卡爾曼濾波器算法，其根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀測(cè)和模型的比較估計(jì)最可能的呼氣分布。它還預(yù)測(cè)物理有意義的系統(tǒng)特征(稱為狀態(tài)變量)的可能值，這些特征可能不能直接觀察到。卡爾曼濾波器的狀態(tài)估計(jì)特征可潛在地用作為評(píng)估肺組織內(nèi)的狀況的診斷工具。本文中我們只考慮用于“在線”去掉隨機(jī)誤差的基本卡爾曼濾波器。
在呼氣的氣道排空階段和肺泡排空階段中卡爾曼濾波數(shù)據(jù)(用圖2B中的虛線30表示)和該擬合雙隔室模型合理一致。但是，在氣道排空階段期間，該模型預(yù)測(cè)的呼氣分布大于濾波數(shù)據(jù)，這意味著來(lái)自該模型的系統(tǒng)偏差。在肺泡排空階段，來(lái)自該模型的正弦式偏差是明顯的。這可能由系統(tǒng)誤差(例如，電噪聲，模型不合適等)、隨機(jī)誤差(“白噪聲”)或二者組合造成。
我們通過(guò)使由二個(gè)適當(dāng)比例的均方誤差項(xiàng)的和構(gòu)成的“記分函數(shù)”為最小來(lái)估計(jì)六個(gè)參數(shù)(DawNO、J′awNO、 Calv，ss、Vaw和Vds)。這二個(gè)項(xiàng)是每批12次潮式呼吸的觀測(cè)和預(yù)測(cè)NO濃度之間的差的分?jǐn)?shù)。該第一項(xiàng)是每個(gè)采樣的呼氣濃度和模型預(yù)測(cè)之間的平方差的和。該第二項(xiàng)把從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算的每次呼吸呼出的總NO量和通過(guò)該模型預(yù)測(cè)的總NO量比較。記分函數(shù)的選擇應(yīng)反映穩(wěn)鍵參數(shù)估計(jì)的最適當(dāng)準(zhǔn)則。
預(yù)測(cè)的呼氣分布對(duì)氣道容積Vaw和死區(qū)容積Vds高度靈敏。Vaw和Vds在分別180-220和20-50毫升的范圍中找到和這些數(shù)據(jù)擬合的幾組參數(shù)。為了簡(jiǎn)化本文中給出的統(tǒng)計(jì)分析，我們把Vaw和Vds分別固定為200毫升和40毫升。這樣，只對(duì)四個(gè)參數(shù)(DawNO，J′awNO， Calv，ss)確定不確定性。
在圖3的表中綜合從圖1A和2A描述的數(shù)據(jù)根據(jù)該模型對(duì)這些從12次潮式呼吸觀測(cè)到的數(shù)據(jù)的最小平方誤差擬合得到的參數(shù)估計(jì)。我們進(jìn)行不確定性分析以便根據(jù)聯(lián)合參數(shù)假說(shuō)計(jì)算90％置信度區(qū)間。圖3的表3中給出的未濾波的參數(shù)估計(jì)35示出J′awNO和 的合理精度。列40中示出的二種參數(shù)估計(jì)在12次呼吸后90％置信度限制下不確定度在±20％之內(nèi)。但是DawNO和Calv，ss關(guān)聯(lián)著大的不確定度。通過(guò)對(duì)可使用數(shù)據(jù)的外推，我們估計(jì)為達(dá)到列45中的平均值使參數(shù)不確定度在5、10、25和50％之內(nèi)的所需潮式呼吸次數(shù)(見圖3的表的最后四列50)。這些估計(jì)基于90％置信度下的聯(lián)合參數(shù)假設(shè)，從而，J′awNO是容易表征的，因?yàn)橹辉诙魏粑兴牟淮_定度減小到5％之內(nèi)。但是，為了達(dá)到相同的精度，要表征 需要120次呼吸(多于1500個(gè)采樣的呼氣濃度)，而對(duì)于Calv，ss需要1100次呼吸，不過(guò)，12次呼吸只對(duì)應(yīng)大約2分鐘的采樣時(shí)間。由此，在7分鐘(約40次呼吸)后Calv，ss的不確定度減小到25％之內(nèi)，并在45分鐘(260次呼吸)后減小到10％之內(nèi)。對(duì)未濾波數(shù)據(jù)的外推提示，不論監(jiān)視多少次潮式呼吸，不能在不濾波情景下估計(jì)DawNO。
通過(guò)使用參數(shù)估計(jì)55表示的卡爾曼濾波數(shù)據(jù)和模型相關(guān)嘗試減小參數(shù)不確定度。原理上卡爾曼濾波器減小“白噪聲”，這可進(jìn)而減小參數(shù)估計(jì)上的外露層“杠桿效應(yīng)”。該方法造成相關(guān)系數(shù)(r2值)從0.50增大到0.87(見圖2B中的點(diǎn)劃線)并且明顯縮短用于參數(shù)估計(jì)的90％置信度區(qū)間(見圖3表中的卡爾曼濾波結(jié)果)，這方法還減少為達(dá)到各種參數(shù)不確定度范圍所需的潮式呼吸次數(shù)(見圖3表中的最后四列50)。例如，和未濾波結(jié)果35相比，濾波結(jié)果55中為在±10％的精度下確定 只需要8次呼吸(短于2分鐘)。盡管為達(dá)到相同精度對(duì)DawNO和Dalv，ss分別會(huì)需要5400次呼吸(約15小時(shí))和250次呼吸(約45分鐘)，這些結(jié)果是鼓舞人心的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)應(yīng)用更先進(jìn)版本的卡爾曼濾波器可以進(jìn)一步減小隨機(jī)和系統(tǒng)誤差。
在圖4中圖形地示出利用所監(jiān)視的潮式呼吸次數(shù)減小參數(shù)不確定度，圖4基于對(duì)未濾波(UF)相關(guān)和卡爾曼濾波(KF)相關(guān)的90％置信度下的聯(lián)合參數(shù)假設(shè)示出DNO，air、JNO，max、DNO，air/Valv和Calv，ss對(duì)一次呼吸、12次呼吸和100次呼吸90％置信度下的均值百分比偏差。從12次潮式呼吸的數(shù)據(jù)外推成100次呼吸的百分比并在圖4中的60處上示出。在100次呼吸(略20分鐘)后，J′awNO、 和Calv，ss減小到合理水平。但是，DawNO仍保持差的表征。很明顯DawNO和Dalv，ss顯示偏移的分布。盡管這可能是數(shù)據(jù)外推的人為結(jié)果，這也提示該模型對(duì)這些參數(shù)的依從性上的系統(tǒng)偏差。
在模型來(lái)自觀測(cè)的呼氣分布的系統(tǒng)偏差的情況下，通過(guò)升級(jí)模型以包含上面說(shuō)明的一些其它特性可得到更準(zhǔn)確的參數(shù)估計(jì)。另一方面，如果識(shí)別具體的電噪聲源，可以應(yīng)用例如上面說(shuō)明低通濾波的技術(shù)?？柭鼮V波是使隨機(jī)誤差的負(fù)面影響為最小的最佳方法。最后，如果上面的誤差源都是重要的，可以使用版本更先進(jìn)的卡爾曼濾波器以便通過(guò)使基本算法和其它概念，例如頻譜分析和最大似然性原理，組合提供更平滑的估計(jì)。通過(guò)利用這種“混合式”方法，可以識(shí)別最可能的誤差源，從而可以得到最可能的參數(shù)估計(jì)以及它們的不確定度。
分析的實(shí)現(xiàn)我們具有二個(gè)主要目標(biāo)。首先，我們探索通過(guò)擬合雙隔室模型代表潮式呼吸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)六個(gè)表征潮式呼吸期間的NO氣體交換的流無(wú)關(guān)參數(shù)的可行性。在該評(píng)估中，我們假定一些引入到潮式呼吸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中的隨機(jī)誤差(它們對(duì)典型分析監(jiān)視系統(tǒng)造成限制)的范圍的知識(shí)。我們的最終目標(biāo)是從潮式呼吸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得到對(duì)下述流無(wú)關(guān)參數(shù)的估計(jì)氣道擴(kuò)散容量(DawNO)，最大容積氣道通量(JawNO)，穩(wěn)態(tài)肺泡濃度(Calv，ss)，單位肺泡容積的肺泡擴(kuò)散容量( )，以及氣道隔室容積Vaw和氣道死區(qū)容積Vds。
其次，我們搜索和潮式呼吸模式生理上相關(guān)的范圍并且識(shí)別這些模式以使單位采樣時(shí)間中的參數(shù)估計(jì)上的不確定度為最小。
模型結(jié)構(gòu)和假設(shè)我們?cè)谛⌒薷南虏捎们懊嬲f(shuō)明的雙隔室模型。本文只給出模型的特征和修改。如圖5中所示，我們分別用剛性和彈性隔室65和70對(duì)傳導(dǎo)氣道(即，氣管和前17個(gè)氣道產(chǎn)生)和呼吸細(xì)支氣管/肺泡區(qū)(第18個(gè)以及其后的產(chǎn)生)建模。這些隔室一起形成空氣空間72。支氣管粘膜75和肺泡膜80分別提供氣道組織和肺泡組織并且包圍氣道隔室65和肺泡隔室70。這些組織一起構(gòu)成外部肺組織82。通過(guò)肺血管中的存在的血紅蛋白和其它基質(zhì)消耗NO，從而在外部肺組織邊界85(位于空氣空間遠(yuǎn)側(cè))處NO濃度為零。箭頭90和95表示內(nèi)生NO的凈通量，NO對(duì)氣道隔室65和肺泡隔室70的空氣空間72的擴(kuò)散分別用JawNO和JalvNO表示。在呼氣時(shí)，NO通過(guò)呼氣中出現(xiàn)的氣流塊對(duì)流到口中。
氣道段氣道隔室65的差動(dòng)質(zhì)量平衡描述氣道氣體空間中的NO濃度Cair＝Cair(t，v)，作為t和以累積容積為單位的軸向位置V的函數(shù)，其中V是從以前的工作導(dǎo)出的。氣道隔室65是用一個(gè)總?cè)莘e為Vaw的圓柱體并且忽略軸向擴(kuò)散建模的。這樣，對(duì)于吸氣和呼氣∂Cair∂t=-Q∂Cair∂V+D^awNO[CawNO-Cair]---(Equation1)]]>其中Q是空氣的體積流速(對(duì)于吸氣Q＝QI(t)而對(duì)于呼氣Q＝QE(t))。進(jìn)入氣道的NO凈通量是按前面示出的Cair的線性函數(shù)近似的，JawNO＝J′awNO-DawNOCair＝DawNO[CawNO-Cair]，其中DawNO是氣道擴(kuò)散容量，J′awNO是最大容積氣道通量，CawNO＝J′awNO/DawNO是等效氣相氣道組織濃度，而D^awNO=CawNO/Vaw.]]>我們假定每次呼氣的初始條件是前一次吸氣的最終條件并且反之亦然。從圖5，大致的邊界條件是對(duì)于呼氣，Cair＝(t，V＝0)＝Calv(t)；對(duì)于吸氣(無(wú)NO氣源)，Cair＝(t，V＝Vaw+Vds)＝0。對(duì)于任意流速分布，如前面說(shuō)明那樣，按氣道駐留時(shí)間函數(shù)得到上面式1的精確解。本文中，我們用分別在圖6A和6B中描述的各個(gè)時(shí)間區(qū)間上的時(shí)間加權(quán)均值QI和QE表示的方波函數(shù)近似吸氣和呼氣流速分布QI(t)和QE(t)，從而，在吸氣和呼氣時(shí)間區(qū)間上，Cair(t，V)可以用氣道段(O＜V＜Vaw)和死區(qū)段(Vaw＜V＜Vaw+Vds)內(nèi)的代數(shù)表達(dá)級(jí)數(shù)表達(dá)(見后面的“方波流速分布的模型解”節(jié))。通過(guò)計(jì)算呼氣時(shí)間間隔上的Cair＝(t，V＝Vaw+Vds)確定呼氣分布CE(t)。
肺泡段確定良好混合肺泡隔室中對(duì)吸氣和呼氣都有效的NO差動(dòng)質(zhì)量平衡。
肺泡氣體空間中NO濃度的時(shí)間依從容積Calv(t)為dCalv/dt=D^alvNO[Calv,ss-Calv]-Q(Cair,end-Calv)/Valv(t)---(Equation2)]]>其中Cair，end-Cair(t，V＝0)用于吸氣，而Cair，end＝Calv(t)用于呼氣。肺泡容積Valv(t)相對(duì)于流速為dValv/dt＝-QI，其中吸氣時(shí)Q＝-QI而呼氣時(shí)Q＝QE(見圖5)，我們把進(jìn)入肺泡組織氣體空間中的NO凈通量近似為JalvNO＝JalvNO-DalvNOCalv(t)＝DalvNO[Calv，ss-Calv(t)]，其中J′alvNO是進(jìn)入肺泡隔室的最大容積通量而Calv，ss是穩(wěn)態(tài)混合肺泡濃度。DalvNO是肺泡區(qū)中NO的擴(kuò)散容量，我們把單位肺泡容積表達(dá)式D^alvNO=DalvNO/Valv.]]>以前的工作表明對(duì)于超過(guò)10秒的屏氣Calv(t)接近Calv，ss，但是，對(duì)于潮式呼吸，我們必須確定Calv(t)的時(shí)間依從性。其它研究已表明PalvNO約正比于(Valv)2/3。單位肺泡容積肺泡擴(kuò)散容量 正比于(Valv)-1/3。粗靈敏性評(píng)估意味著 的百分比變化大約為潮式容積相對(duì)變化ΔValv/Valv的三分之一。從而，對(duì)于其中ΔValv/Valv為15％的典型潮式呼吸，我們期待 中僅5％的變化，這和目前的實(shí)驗(yàn)評(píng)估相差不大。本文中我們假定 是一個(gè)常(流無(wú)關(guān))變量。該假定造成的系統(tǒng)誤差隨ΔValv/Valv的增大而明顯增大。
理想呼吸的模型解我們的所有分析假定每次呼吸是相同的并在體內(nèi)保持動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，這造成周期式呼氣分布。但是，這不是通常實(shí)際觀察到的?？梢詫?dǎo)出允許在每次呼吸中改變吸氣和呼氣的流速以及時(shí)間區(qū)間的更通用的解，以便對(duì)實(shí)際潮式呼吸數(shù)據(jù)建模(見下面的“方波流速分布的模型解”節(jié))。對(duì)于理想呼吸，我們只對(duì)第一觀測(cè)呼吸建模，并且分別對(duì)吸氣和呼氣簡(jiǎn)單地用QI、QE、tI和tE表示流速和時(shí)間區(qū)間(見圖6A和6B)。在圖6A中示出方波流速分布。圖6B示出一個(gè)周期的圖6A方波分布。氣道隔室(a)和死區(qū)隔室(ds)的駐留時(shí)間為τEa＝Vaw/QE和τEds＝Vds/QE(呼氣)，以及τia＝Vaw/QI和τIds＝Vds/QI(吸氣)，我們假定潮式容積改變?chǔ)alv超過(guò)氣道和死區(qū)容積的和Vaw+Vds(即，tE＞τEa+τEds和tI＞τIa+τIds)，對(duì)式1積分產(chǎn)生NO濃度分布Cair(t，V)的分析解，這允許我們用初始肺泡濃度Calv(t＝t0+tI)＝Calv，I表示呼氣分布CE(t)＝Cair(t，Vaw+Vds)。
呼氣分布劃分成三個(gè)代表死區(qū)(階段I)、氣道隔室(階段II)和肺泡隔室(階段III)的典型階段。示出的分布只表示潮式呼吸期間的NO呼氣分布；如圖9A-9F示出和下面討論那樣，NO的呼氣分布的準(zhǔn)確形狀取決于各個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)的值。
對(duì)于理想呼吸，CE(t)簡(jiǎn)化成S‾jsr,rms]]>Phase ItI≤t＜tI+τEdsCE(t)＝0(Equation 3)Phase IItI+τEds≤t＜tI+τEds+τEaCE(t)=CawNO[1-e(-D^awNO(1+q-1)(t-tI-τEds))]---(Equation4)]]>Phase IIItI+τEds+τEa≤t＜tI+tECE(t)=CawNO+[Calv,ss-CalvNO][e(-D^awNOτEds)]---Fquation5]]>+(Calv,I-Calv,ss)e(-D^awNOτEds-D^alvNO(t-t1-τEds-τEa))]]>其中q＝QI/QE＝tE/tI。圖6c中圖形地描述典型呼氣分布的形狀。階段I(式3)對(duì)應(yīng)從死區(qū)段呼出無(wú)NO的空氣。階段II(式4)對(duì)應(yīng)在呼出開始時(shí)呼出源自氣道隔室的空氣。階段III(式5)描述呼出源自肺泡隔室的空氣，其在至口腔的路上經(jīng)過(guò)氣道和死區(qū)(見圖6c)。
對(duì)于肺泡段，我們分別用下標(biāo)E和I表示吸氣和呼氣的最終狀況。從而，對(duì)于第一次觀測(cè)的吸氣(t＝0至tI)，式2的初始條件為Calv(t＝0)＝Calv，E和Valv(t＝0)＝Valv，E。類似地，對(duì)于呼氣(t＝tI至tI+tE)，式2的初始條件為Calv(t＝tI)＝Calv，I和Valv(t＝tI)＝Valv，I。對(duì)于方波流速分布，肺泡容積由吸氣時(shí)Valv(t)＝Valv，E+QIt和呼氣時(shí)Valv(t)＝Valv，I-QE(t-tI)給出。通過(guò)在前一個(gè)吸氣和呼氣時(shí)間區(qū)間對(duì)式2直接積分導(dǎo)出Calv，I的代數(shù)表示Calv,I=QI[ftCawNO-faCalv,ss]/[Valv,I-]]>Valv,Ee(D^alvNO(t-tI-τEds-τEa))-Q′IfQI]+Calv,ss---(Equation6)]]>其中ft、fa和fQI是后面“術(shù)語(yǔ)和縮寫”節(jié)中定義的DawNO、 Vaw、Vds、QI、QE、tI和tE的函數(shù)。上面的假定意味著第一次觀測(cè)的呼氣的初始肺泡濃度Calv，I，1等于前一次(未觀測(cè))呼氣的Calv，I，0的濃度(參見后面的“方波流速分布的模型解”節(jié))。
方波流速分布的模型解可以為用于方波流速分布和通用呼吸模式的式1和2導(dǎo)出分析解，我們用下標(biāo)m對(duì)每次呼吸加索引，其從用于第一次觀測(cè)呼吸的m＝1開始(m＝0用于前一個(gè)未觀測(cè)的呼吸)。每次的吸氣開始于時(shí)刻to，m＝從i＝1到m-1的[tI，i+tE，i]的和，其中第一個(gè)觀測(cè)吸氣開始時(shí)t0，1＝0。由此，QI，m和QE，m分別代表各自時(shí)間區(qū)間tI，m和tE，m上的平均吸氣和呼氣流速(例如，QI，1和QE，1分別用于t＝0到tI，1和tI，1到(tI，1+tE，1)的時(shí)間區(qū)間上的第一個(gè)觀測(cè)呼吸)。
對(duì)于呼吸m，我們分別對(duì)氣道隔室(a)和死區(qū)隔室(ds)定義吸氣(I)和呼氣(E)的駐留時(shí)間τIa，m＝Vaw/QI，m，τIds，m＝Vds/QI，m，τEa，m＝Vaw/QE，m和τEds，m＝Vds/QE，m。積分式1產(chǎn)生氣道(V＝0到Vaw)和死區(qū)段(V＝Vaw到Vaw+Vds)內(nèi)的NO濃度分布C(t，V)，從中我們得到t＝to，m+tI，m到to，m+1的呼氣時(shí)間區(qū)間上的呼氣分布CE(t)＝Cair(t，V＝Vaw+Vds)。該解和式3到5的解類似，出于簡(jiǎn)明省略這些解。
肺泡區(qū)的初始吸氣和呼氣條件分別等于每次呼氣和吸氣(用下標(biāo)E和I表示)的最終條件。由此分別計(jì)算t＝to，m和to，m+tI，m時(shí)的Calv(t)和Valv(t)Calv，E，m-1，Valv，E，m-1，Calv，I，m和Valv，I，m。對(duì)于通用情況，我們假定用于第一個(gè)觀測(cè)呼吸的比q1＝QI，1/QE，1＝tE，1/tI，1和所有先前(未觀測(cè))呼吸的比相等，這意味著用于第一個(gè)觀測(cè)呼氣的初始肺泡濃度Calv，I，1和先前(未觀測(cè))呼氣的肺泡濃度Calv，I，0相等，最后，我們關(guān)聯(lián)相繼呼氣Calv，I，m和Calv，I，m-1的初始條件。
Calv,I,m=(Calv,I,m-1-Calv,ss)[Valv,E,m-1e^(-D^alvNO(tl,m+tE,m-1))QI,mfQI,m]/Valv,I,m]]>+QI,m[ft,mCawNO-fa,mCalv,ss]/Valv,I,m+Calv,ss---(Equation7)]]>其中分別按類似ft、fa和fQI的方式定義ft，m、fa，m和fQI，m(見詳細(xì)說(shuō)明末尾處的“術(shù)語(yǔ)和縮寫”節(jié))，對(duì)于“動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)”特殊情況(即相等呼吸)，呼氣分布按tI+tE和周期是周期性的，從而我們可以對(duì)QI，m、QE，m、tE，m、tI，m、Valv，E，m，Valv，I，m，Calv，E，m、Calv，I，m、ft，m、fa，m和fQI，m去掉下標(biāo)m。由此對(duì)于相等的呼吸，式7簡(jiǎn)化成式6。
置信度區(qū)間我們利用雙隔室模型從實(shí)驗(yàn)潮式呼吸數(shù)據(jù)對(duì)(上面定義的)六個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)DawNO、J′awNO、Calv，ss， Vaw和Vds的假設(shè)估計(jì)計(jì)算理論置信度區(qū)間(不確定度)。實(shí)際上，通常根據(jù)先前的實(shí)驗(yàn)、形態(tài)學(xué)以及采樣系統(tǒng)特征規(guī)定DalvNO、Vaw和Vds。但是，本文評(píng)估從呼氣分布數(shù)據(jù)估計(jì)這些附加參數(shù)的效率。
后面的“靈敏性和不確定性分布”節(jié)說(shuō)明對(duì)估計(jì)的流無(wú)關(guān)參數(shù)Xj計(jì)算理論90％置信度區(qū)間的方法。我們用分?jǐn)?shù)不確定度Δxj(j＝1，2，...，p＝6)或?qū)Α安黄啤被蛑行闹档姆謹(jǐn)?shù)偏差表達(dá)結(jié)果Δxj＝(Xj-Xj，0)/Xj，0(式8)實(shí)驗(yàn)測(cè)量誤差是用濃度差Y(t)＝[CE(t)-CD(t)]表達(dá)的，其中CE(t)和CD(t)分別表示由模型預(yù)測(cè)和假設(shè)測(cè)量觀測(cè)的NO呼氣分布。我們假定Y(t)是一個(gè)均值為零和方差為δED2的高斯白噪聲序列，它是從額定標(biāo)準(zhǔn)偏差δED＝±1ppb的隨機(jī)基線波動(dòng)產(chǎn)生的。假定觀察數(shù)據(jù)按50赫采樣，這對(duì)應(yīng)Ts＝0.02秒的采樣時(shí)間。這樣，對(duì)于每次呼氣m，可定義離散時(shí)間差t-t0，m-tI，m＝nTs(n＝0，1，2...，Nm)，其中對(duì)潮式呼吸m的采樣濃度的總次數(shù)為Nm＝tE，m/Ts。這樣，對(duì)于每次呼吸，我們用一個(gè)包含Nm個(gè)獨(dú)立和正交分布的隨機(jī)變量的離散序列Y(n)代表Y(t)。從而，概括之，M個(gè)呼吸的序列包括L＝從m＝1到M的Nm個(gè)各帶有方差δED2和零均值的獨(dú)立和正交分布樣本的和。
靈敏性和不確定性分析我們用參數(shù)Xj在它的擬合值Xj，0附近的90％置信度區(qū)間(其它參數(shù)Xi(i≠j)固定在各自的擬合值Xi，0上)表征特定流無(wú)關(guān)參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確度。統(tǒng)計(jì)上，我們把90％置信度區(qū)間Xj，U≥Xj≥Xj，L定義為Xj在Xj，0附近的一個(gè)變化范圍，其中Xj不影響誤差Y(n)的概率為90％。這樣，Xj，U和Xj，L為90％概率的上限和下限。
如果Xi＝Xi，0(i≠j)其它參數(shù)固定在各自的擬合值的情況下，單個(gè)參數(shù)Xj在Xj，0附近變化，則CE(n)＝CE(n，Xj，Xi，0)是這些流無(wú)關(guān)參數(shù)的函數(shù)，對(duì)于最佳無(wú)偏移估計(jì)Xj＝Xj，0該函數(shù)為CE，0(n)＝CE(n，Xj，0，Xi，0)。但是，序列Y0(n)＝[CE，0(n，Xj，0，Xi，0)-CD(n)]是一個(gè)隨機(jī)變量，從而Y(n)-Y0(n)＝[CE，0(n，Xj，Xi，0)-CE，0(n，Xj，0，Xi，0)]是模型參數(shù)以及時(shí)間t＝nTs+to，m+tI，m的函數(shù)，在這些假定下，我們可以利用簡(jiǎn)單的t測(cè)驗(yàn)法在已知方差δED2下估計(jì)參數(shù)置信度區(qū)間Σn=1L[CE(n,Xi,Xi,0)-CE,0(n,Xj,0,Xi,0)]2=σED2T(L-P)2---(Equation9)]]>其中T(L-P)是L-P個(gè)自由度下90％置信度時(shí)的臨界t值，并且其中Xj，0是流無(wú)關(guān)參數(shù)的假設(shè)擬合值并且Xj為它的90％置信度限制下的值(即，為Xj，u或?yàn)閄j，L)。
如果對(duì)于Xj，u≥Xj≥Xj，L，CE(n，Xj，Xi，0)是Xj的線性函數(shù)，則保持ΔXj＝Xj，V-Xj，0＝Xj，0-Xj，L的關(guān)系并且用它的分?jǐn)?shù)不確定度Δxj＝ΔXj/Xj，0表達(dá)Xj的90％置信度限制。只要在Xj，0附近的Xj上CE(n，Xj，Xi，0)近似線性，這是有效的。在此情況下Y(n)-Y0(n)＝Sj(n)ΔXj，其中Sj(n)是CE(n，Xj，Xi，0)對(duì)Xj的靈敏度。我們還定義歸一化或相對(duì)靈敏度Srj以及半相對(duì)靈敏度Ssrj，它們分別代表Xj每分?jǐn)?shù)變化下CE的分?jǐn)?shù)變化和絕對(duì)變化。這三個(gè)量按下面所示彼此相關(guān)
Sj(n)=∂CE(n,Xj,Xi,0)∂XjwhereXj=Xj,0]]>=CE(n,Xj,0,Xi,0)Sjr(n)/Xj,0=Ssrj(n)/Xj,0---(Equation10)]]>由此，如果CE(n，Xj，Xi，0)是Xi的線性函數(shù)，式9簡(jiǎn)化成ΔXjS‾[Sj(n)]2}1/2=ΔxjΣn=1L[Ssrj(n)]2}1/2]]>=±σEDT(L-P)---(Equation11)]]>由于Ssrj(t)是一個(gè)時(shí)間函數(shù)，通過(guò)在每個(gè)呼氣時(shí)間區(qū)間(t＝t0，m+tI，m至t0，m+tI，m+tE，m)上取平均定義一個(gè)時(shí)間平均的均方根半相對(duì)靈敏度|S‾jsr,rms|2=(1/(L-P))Σn=1L[Ssrj(n)]2---(Equation12)]]>量(L-P)在式12中是作為自由度相關(guān)出現(xiàn)的。這樣，如果|Sjsr，rms|足夠大Δxj小或者如果|Sjsr，rms|小Δxj大，可以準(zhǔn)確確定Xj。從而，通過(guò)組合式11和12我們用理論分?jǐn)?shù)不確定度表達(dá)各個(gè)參數(shù)假設(shè)的90％置信度區(qū)間ΔXj=±σE&Tgr;(L-P)/{[L-P]1/2|S‾jsr,rms|}---(Equation13)]]>如果在區(qū)間Xj，u≥Xj≥Xj，L區(qū)間可以用Xj的線性函數(shù)表達(dá)CE(n，Xj，Xi，0)則式13是有效的。我們的結(jié)果提示對(duì)于Xj＝DawNO、J′awNO和Calv，ss這是正確的。但是 Vaw和Vds展示出非線性行為，從而對(duì)于這些流獨(dú)立參數(shù)從式9計(jì)算它們的置信度空間。對(duì)于后一種情況，除非另外指出，在把ΔXj置成等于Xj，v-Xj，0或Xj，0-Xj，L中最大者下計(jì)算Δxj＝ΔXj/Xj，0。
如果觀測(cè)數(shù)據(jù)和模型預(yù)測(cè)之間存在系統(tǒng)編差，獨(dú)立和相同隨機(jī)分布變量的假設(shè)是不正確的。盡管如此，上面給出的方法對(duì)參數(shù)不確定度給出初步估計(jì)，它可用作為設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)工具。
我們通過(guò)利用上述t統(tǒng)計(jì)集計(jì)算參數(shù)估計(jì)的不確定度。如前面討論那樣，理論呼氣分布是J′awNO和Calv，ss的線性函數(shù)，并且可以用DawNO的線性函數(shù)近似。這樣，我們從上面的式12和13計(jì)算它們的分?jǐn)?shù)不確定度。但是，DaLwNO、Vaw和Vds顯示非線性行為，從而我們從上面的式9計(jì)算這些參數(shù)的Δxj。我們分析參數(shù)值影響、潮式呼吸觀測(cè)次數(shù)以及置信度區(qū)間上的呼吸模式。
流無(wú)關(guān)參數(shù)值的影響流無(wú)關(guān)參數(shù)值顯示明顯的受驗(yàn)者之間的可變性，從而給定參數(shù)的置信度空間可能變化。通過(guò)把其它參數(shù)固定在它們的中心值上單獨(dú)改變每個(gè)參數(shù)，我們研究參數(shù)值自身對(duì)不確定度的影響。這樣，我們利用為各流無(wú)關(guān)參數(shù)預(yù)先選取的中心值、下限值和上限值(見圖7的表)進(jìn)行仿真，每次仿真使用的參數(shù)值組對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)確定的假設(shè)最佳無(wú)偏差估計(jì)Xj，0。
潮式呼吸觀測(cè)數(shù)量的影響潮式呼吸相對(duì)于單次呼吸動(dòng)作的潛在好處是容易觀察多次相繼呼吸的能力，這可以減小估計(jì)的參數(shù)值中的不確定度。式9、12和13預(yù)期當(dāng)總樣本數(shù)L增加時(shí)Δxj減小。具體地，當(dāng)L→∞時(shí)ΔXj→0。從而，只由白噪聲(隨機(jī)誤差)造成的參數(shù)不確定性隨大量樣本而消失。本文中，我們不考慮潛在的系統(tǒng)誤差(例如，如前面討論那樣 對(duì)肺泡容積或ΔValv的依從性產(chǎn)生的變化)。和隨機(jī)誤差造成的參數(shù)不確定性不同，系統(tǒng)誤差造成的不確定性不會(huì)必然對(duì)大數(shù)量樣本消失。
呼吸模式的影響可持續(xù)潮式呼吸要求最小的肺泡換氣率 以提供使組織新陳代謝的氧，我們規(guī)定 其中ΔValv＝QItI＝[Valv，I-Valv，E]是潮式容積改變(即等同肺泡容積的改變)。對(duì)于相同呼吸(由式3和6決定)，呼吸模式由流速比q＝QI/QE＝tE/tI和呼吸頻率fB＝q/[(1+q)tE]完整表征。由此，在規(guī)定的 下改變fB和q以規(guī)定呼吸模式。我們規(guī)定中心值q＝2和fB＝0.2秒-1＝12分-1，這對(duì)應(yīng)于ΔValv＝992毫升，QE＝207.5毫升/秒，QI＝415毫升/秒，tE＝3.33秒和tI＝1.67秒，通過(guò)在它們的中心值附近改變q和fB，我們可以辨別使流無(wú)關(guān)參數(shù)估計(jì)的不確定度為最小的呼吸模式。
作為該分析的基礎(chǔ)，我們施加上限Valv，I≤5000毫升，并且規(guī)定初始肺泡容積Valv，E＝2300毫升，此對(duì)應(yīng)最大潮式容積改變Valv，max＝[Valv，I-Valv，E]max＝2700毫升，對(duì)于相同呼吸這規(guī)定呼吸頻率的下限，fB≤V.alv(ΔValv,max-Vaw-Vds),]]>在中心值Vaw＝200毫升和Vds＝75毫升下，這變成fB≥(5000毫升/分)/(2425毫升)≈2呼吸/分。通過(guò)要求τIa+τIds≤tI和τEda+τEds≤tE進(jìn)一步限制ΔValv。
結(jié)果流無(wú)關(guān)參數(shù)值的影響通過(guò)把其它參數(shù)固定在中心值上分別改變每個(gè)參數(shù)(見圖7的表)，我們計(jì)算一分鐘潮式呼吸后的每個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)的90％置信度區(qū)間。在該分析中我們把控制變量q和fB分別保持在2和12分-1上。結(jié)果在圖8和9中示出。
圖8示出在q＝2和fB＝12分-1下一分鐘潮式呼吸后按分?jǐn)?shù)不確定度ΔXj為J′awNO、DawNO、Calv，ss、 Vaw和Vds計(jì)算的90％的置信度區(qū)間。這些結(jié)果提示容易估計(jì)J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds，因?yàn)樗鼈兊睦碚摬淮_定度在一分鐘后小于10％。但是DawNO和 較難確定(一分鐘后它們的不確定度超過(guò)30％)。
注意隨著的J′awNO、DawNO、Calv，ss、Vaw和Vds的增加Δxj減小(圖8)，但是，對(duì)于這些參數(shù)中的每一個(gè)，絕對(duì)值ΔXj＝Xj，0Δxj幾乎不變(見圖8的曲線。相對(duì)比，圖8提示 的不確定性隨中心值的增加而增加，并且在上限( )下置信度區(qū)間超過(guò)均值500倍以上。J′awNO、DawNO、Calv，ss、Vaw和Vds的不確定度對(duì)于它們的中心值都是近似對(duì)稱的。相對(duì)比， 顯示非線性行為，如它的高偏移分布指出那樣。
圖9A-9F示出在單次潮式呼吸中每個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)的變化對(duì)呼氣分布CE(t)的影響。J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds中的變化造成明顯不同的呼氣分布(圖9A，9C，9E和9F)。當(dāng)J′awNO增加時(shí)，CE(t)在階段II和III中增加(圖9A)，而增加Calv，ss的效果只在階段III中增加CE(t)(圖9C)。如9F和9E中所示，增加Vaw和Vds的主要效果是分別延遲階段II和階段III的開始。DawNO和 中的變化對(duì)CE(t)的影響相對(duì)很小(分別圖9B和9D)。在下面的分析中我們略去J′awNO、Vaw和Vds而更詳細(xì)地研究DawNO和 出于比較目的我們還保持Calv，ss。
潮式呼吸觀測(cè)次數(shù)的影響圖10示出對(duì)于每個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)Δxj對(duì)總監(jiān)視時(shí)間的依從性，在該分析中，我們把所有的流無(wú)關(guān)參數(shù)固定在它們的中心值上，并且把控制變量q和fB分別固定在2和12分-1上。圖10表明通過(guò)觀測(cè)更多的潮式呼吸可以改進(jìn)參數(shù)估計(jì)，一分鐘后DawNO的不確定度超過(guò)50％，但在十分鐘后大約減小到17％。類似地，Calv，ss的不確定度從一分鐘后的大約2％分別下降到10和20分鐘后的0.7％和0.5％，并且對(duì) 從300％分別下降到100％和30％。實(shí)踐中容易實(shí)現(xiàn)該方法，因?yàn)榭珊?jiǎn)單地進(jìn)行潮式呼吸。圖10中示出的各條曲線在對(duì)數(shù)尺度下近似地按約-0.5的斜率是線性的。這樣，如果知道一分鐘后的Δxj，可以通過(guò)除以10的平方根估計(jì)它的10分鐘后的值。
呼吸模式的影響圖11A、11B和11C分別示出對(duì)于DawNO、Calv，ss和 其Δxj對(duì)呼吸模式(通過(guò)改變控制變量q和fB表征)的依從性。在所有流無(wú)關(guān)參數(shù)固定在它們的中心值下我們對(duì)一分鐘的潮式呼吸計(jì)算這些結(jié)果。低fB和高q(和快速吸氣然后非常慢的持續(xù)呼氣相關(guān))有利于準(zhǔn)確確定DawNO和Calv，ss。對(duì)于一分鐘的潮式呼吸，在fB＜6呼吸/分鐘和q＞4下DawNO的不確定度減小到低于25％(見圖11A)。一分鐘后，對(duì)于幾乎所有的生理關(guān)聯(lián)的呼吸模式，Calv，ss的不確定度為5％以下(見圖11B)。
對(duì)呼吸模式的依從性Δxj顯著更加復(fù)雜(見圖11C)。在中等流速比范圍，取決于fB(例如，大約2＜q＜10，對(duì)于fB＞4呼吸/分鐘)， 的不確定性非常大。實(shí)際上，一條“分界線”定義ΔXj→∞下的 邊界。另外，例如，在fB＝12呼吸/分鐘下一分鐘后，我們可在二個(gè)區(qū)段q＞20和1＞q＞0.2內(nèi)達(dá)到對(duì)于 Δxj＜100％。如果把fB減小到6(次)呼吸/分鐘，對(duì)于q＞40和0.5＞q＞0.2，我們達(dá)到Δxj＜100％(見圖11C)。因此，通常 是最難以估計(jì)的參數(shù)。
討論在對(duì)潮式呼吸下的NO氣體交換仿真中我們采用雙隔室模型并且我們?cè)u(píng)估了對(duì)流無(wú)關(guān)參數(shù)的評(píng)估。我們的分析提示，J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds容易表征，而DawNO和 更難以確定(見圖8，9和10)。這是和對(duì)于J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds的靈敏度相比CE(t)對(duì)DawNO和 的靈敏度相對(duì)低的結(jié)果(見圖9)。
圖11A和11B提示相對(duì)短持續(xù)時(shí)間吸氣(tI＝1到5秒)然后慢的長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間呼氣(tE＝6到12秒)有利于準(zhǔn)確確定DawNO和 另外，較高呼吸頻率下較慢的吸氣或者快速吸氣并且非常慢的呼氣也有助于DalvNO的估計(jì)。小Valv值使系統(tǒng)誤差對(duì) 的估計(jì)的影響為最小。理論上，fB＜4呼吸/分和q＞10的呼吸模式有益于對(duì)DawNO和 的評(píng)估。但是，這對(duì)應(yīng)于tI＜1.4秒、tE＞1秒以及高的潮式容積改變(ΔVaLV～1500毫升)，實(shí)踐中這可能難以達(dá)到。此外，這種高潮式容積改變還會(huì)對(duì) 造成大的系統(tǒng)誤差(約22％)，對(duì)于本分析這是不考慮的。對(duì)于任何呼吸模式容易估計(jì)其余參數(shù)J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds。
對(duì)于相同呼吸，通過(guò)式3到5預(yù)測(cè)雙隔室模型的呼氣分布。在階段I期間(式3)，CE(t)＝0并且死區(qū)容積Vds限制階段I的持續(xù)時(shí)間。但是，階段I不提供任何用來(lái)估計(jì)其它流無(wú)關(guān)參數(shù)的信息。在階段II期間(式4)，CE(t)和Calv，ss及 無(wú)關(guān)，但提供著用來(lái)確定J′awNO和DawNO的信息。此外，階段II的持續(xù)時(shí)間是由Vaw限制的。這樣，主要通過(guò)階段I和階段II的時(shí)間區(qū)間的相對(duì)長(zhǎng)度確定Vds和Vaw。在階段III期間(式5)，CE(t)取決于所有流無(wú)關(guān)參數(shù)并且通常顯出它對(duì)J′awNO、Calv，ss、DawNO和DalvNO的最大靈敏度(見式9)。
對(duì)于單次呼吸動(dòng)作，例如呼氣前的屏氣，階段II在確定DawNO和J′awNO上起主要作用。屏氣期間氣道中的NO積累導(dǎo)致NO的明顯峰值，在階段II期間的呼氣中觀察到該峰值。但是，對(duì)于潮式呼吸，在短的多的時(shí)間內(nèi)完成單次呼吸。因此，呼氣前氣道隔室中積累少得多的NO，從而在大多數(shù)情況中不會(huì)在階段II期間觀察到NO峰值。
在階段II的呼氣中出現(xiàn)氣體的一種成分，其在開始呼氣時(shí)存在于氣道隔室內(nèi)的某位置V＜Vaw上。這樣，它在氣道隔室中的駐留時(shí)間是(Vaw-V)/QE＜τEa＝Vaw/QE。但是，在階段III期間的呼氣中出現(xiàn)一種源自肺泡隔室的氣體成分，并且它在氣道隔室中的駐留時(shí)間為τEa。這樣，呼氣的駐留時(shí)間在階段III中要比階段II中長(zhǎng)，這是造成在階段III時(shí)間區(qū)間上CE(t)對(duì)氣道參數(shù)DawNO和J′awNO的靈敏度更大。因此，對(duì)于固定的監(jiān)視時(shí)間，通過(guò)使潮式呼吸的階段III的呼氣區(qū)間為最大(即如前面說(shuō)明的短持續(xù)時(shí)間吸氣然后較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的呼氣)來(lái)確定DawNO、J′awNO、Calv，ss和 的最優(yōu)估計(jì)，因?yàn)樵谠搮^(qū)間上CE(t)對(duì)所有這些參數(shù)的靈敏度為最大。
圖11A和11B示出隨著增大q＝QI/QE＝tE/tI和減小fB對(duì)DawNO和Calv，ss減小Δxj，這意味著Δxj隨tE和Q1的增大以及QE的減小而減小，從而，高流動(dòng)下的短持續(xù)時(shí)間呼氣接著低流動(dòng)下的長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間呼氣促進(jìn)這些參數(shù)的估計(jì)。低流動(dòng)下的長(zhǎng)呼氣時(shí)間允許在氣道中積累更高的NO濃度。較高的氣道濃度提高對(duì)DawNO的呼氣分布靈敏度。這樣，在這些條件下使DawNO的不確定度為最小。
高流通下短的吸氣時(shí)間使從氣道隔室向肺泡隔室傳送較少的NO，這導(dǎo)致提高階段III呼氣分布對(duì)Calv，ss的靈敏度。另外，較大的ΔValv使明顯的氣量從肺泡隔室到達(dá)口腔，這進(jìn)一步提高階段III呼氣分布對(duì)Calv，ss的靈敏度。相反肺泡排氣率(本文中規(guī)定為 )ΔValv和fB成反比。從而，較低呼吸頻率造成Calv，ss估計(jì)的改進(jìn)。
在非常低的呼吸頻率(fB＜5呼吸/分，見圖11C)下，類似動(dòng)力學(xué)造成利于估計(jì) 的狀態(tài)。低流動(dòng)下長(zhǎng)的呼氣時(shí)間在氣道中形成適當(dāng)NO量，其在隨后的(快速)吸氣中傳送的肺泡區(qū)。遺憾的是，實(shí)踐中難以達(dá)到這種低呼吸頻率。但是，在略高的呼吸頻率(5＜fB＜8呼吸/分)下， 的不確定性隨fB的加大而減小，并且在非常高或低的q值上的二個(gè)不同的區(qū)段中最小化。例如，在fB＝12呼吸/分下，對(duì)q＞20和1＞q＞0.2我們達(dá)到Δxi＜100％(見圖11C)。在這些條件下 變成對(duì)濃度差(Calv，I-Calv，ss)非常靈敏，并且我們可以把Δxj近似成和絕對(duì)值|Calv，i-Calv，ss|成反比。
對(duì)于q＜1，吸氣的持續(xù)時(shí)間超過(guò)呼氣(tI＞tE)，并且吸氣期間傳送到肺泡段中的氣道里積累的NO要比呼氣期間排出要多。從而，Calv，I＞Calv，ss，這在肺泡隔室中形成從空氣空間到組織的NO傳送的梯度，并且提高CE(t)對(duì) 的靈敏度。這樣，在任何固定的呼吸頻率下，我們可以確定一個(gè)其上|Calv，I-Calv，ss|為最大的臨界流速比(例如，當(dāng)fB＝12呼吸/分時(shí)q約為0.5，見圖11C)。隨著q的增加，在Calv，I-Calv，ss處達(dá)到第二臨界流速比，并且不能確定 (對(duì)于fB＝12呼吸/分q約為15，見圖11C)。隨著q進(jìn)一步提高，Calv，I＜Calv，ss，并且|Calv，I-Calv，ss|增大。這樣，吸氣期間傳送到肺泡區(qū)中的氣道里積累的NO要比呼氣期間排出的NO要少。這種效應(yīng)再次在肺泡隔室形成從組織到空氣空間中的NO傳送梯度，這加大CE(t)對(duì) 的靈敏度。從而，當(dāng)Calv(t)變成更依賴它的歷史以及對(duì)Calv，ss的明顯偏離時(shí)，有利用 估計(jì)的改進(jìn)。此外，這些結(jié)果提示 的估計(jì)會(huì)強(qiáng)依賴于Calv，ss。
我們尚未論及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)參數(shù)估計(jì)的潛在系統(tǒng)誤差影響，例如 對(duì)Valv的依從性。大潮式容積改變可能負(fù)面地影響 的估計(jì)，因?yàn)棣alv/Valv造成呼氣時(shí)間過(guò)程上 的更大偏差。分析監(jiān)視系統(tǒng)的有限響應(yīng)時(shí)間會(huì)引入其它系統(tǒng)誤差。對(duì)于單次呼吸動(dòng)作，諸如儀表有限響應(yīng)時(shí)間限制造成的時(shí)滯、儀表管路中的傳運(yùn)時(shí)間等是可忽略的，但是，由于每次呼吸期間時(shí)間較短，時(shí)滯對(duì)于潮式呼吸更為重要。對(duì)時(shí)滯的不準(zhǔn)確建模可能造成實(shí)驗(yàn)濃度和流速分布的不對(duì)準(zhǔn)，從而造成階段I、II和III時(shí)間窗口的不正確安排。因此，為了促進(jìn)從潮式呼吸數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確參數(shù)估計(jì)，必須精確表征系統(tǒng)時(shí)滯。這些時(shí)滯取決于Vds和Vaw，先前的工作中尚未從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估計(jì)它們。幸運(yùn)的是，本文給出的結(jié)果提示容易從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定Vds和Vaw，因?yàn)檫@二個(gè)參數(shù)分別取決于階段I和階段II區(qū)間的持續(xù)時(shí)間。
結(jié)論我們的結(jié)果基于圖7的表中示出的各流無(wú)關(guān)參數(shù)的中心值。如果流無(wú)關(guān)參數(shù)明顯偏離它們的中心值，利用給出的方法容易確定對(duì)本約定的適當(dāng)修改。我們的分析提示容易從潮式呼吸確定J′awNO、Calv，ss、Vds和Vaw；但是DawNO和DalvNO較難以估計(jì)，并且可能需要多種潮式呼吸模式或者需要次數(shù)相對(duì)多的潮式呼吸。另外，相對(duì)于呼氣短的吸氣時(shí)間減小所有流無(wú)關(guān)參數(shù)的不確定性。我們得出潮式呼吸模式具有表征流無(wú)關(guān)NO交換參數(shù)的潛力。
術(shù)語(yǔ)和縮寫
Cair＝Cair(t，V)＝氣道氣體空間中的NO濃度(ppb)。
Cair，endCair(t，V＝0)用于吸氣，Cair，end＝Calv用于呼氣(ppb)。
Calv(t)＝肺泡隔室中的氣相NO濃度(ppb)。
Calv，0＝Calv，E＝Calv(t＝0)＝當(dāng)t＝0時(shí)的最終(呼氣)肺泡濃度(ppb)。
Calv，I＝Calv(t＝tI)＝當(dāng)t＝tI時(shí)的最終(吸氣)肺泡濃度(ppb)。
Calv，ss＝穩(wěn)態(tài)肺泡濃度(ppb)。
CawNO＝J′awNO/DawNO＝等效氣相、氣道組織濃度(ppb)。
CD(t)CD(nTs)＝觀測(cè)(實(shí)驗(yàn))NO呼氣分布(信號(hào))(ppb)。
CE(t)口腔中的NO濃度(呼氣分布)(ppb)。
DalvNO＝肺泡段中的NO擴(kuò)散容量(毫升/秒)。
DawNO＝氣道擴(kuò)散容量(ml-s-1-ppb-1or pl-s-1-ppb-1)。
D^awNO=DawNO/Vaw.]]>fa＝fa1+fa2。
fa1=[1-e-D^awNOtI(τEa+τIa)D^alvNO(tI-τIa-τIds)]/D^alvNO.]]>fa2=D^awNO(1+q)[e-D^alvNOtI-e-D^awNOtI(τEa+τIa)-D^alvNO(tI-τIa)]/[D^alvNO(D^alvNO-D^awNO)(1+q)].]]>fB＝q/[(1+qtE)]＝呼吸頻率。
ft=fa1+fa2+[e-D^awNOτIa-D^alvNO(tI-τIds-τIa)-e-D^awNOτIa]/D^alvNO.]]>fQI＝fQI1+fQI2-fQI3.
fQI1=e-D^awNO(τEa+τIn)-D^alvNO(tE+tI-τEds-τEa-τIa)/[(1+q)D^alv].]]>fQI2=e-D^awNO(τEa+τIa)-D^alvNO(tE+tI-τEa-τIa)/[(1+q)D^alvNO(D^alvNO-D^awNO)].]]>fQI3=e-D^alvNO(tI+tE)/[(1+q)(D^alvNO-D^awNO)].]]>FRC，功能保留容量。j＝用于流無(wú)關(guān)參數(shù)的下標(biāo)(j＝1...，P＝6)。
J′alvNO＝肺泡隔室中的NO全局最大通量(ml-ppb/s)。
(若Calv(t)＝0，把J′alvNO定義為進(jìn)入肺泡隔室的NO通量)。
JawNO＝進(jìn)入氣道隔室的空氣空間中的凈NO通量(pl/s或ml/s)。
JawNO＝J′awNO-DawNOC＝DawNO[CawNO-C]。
J′awNO＝最大容積氣道通量(pl/s或ml/s)。
JawNO＝進(jìn)入肺泡隔室的空氣空間中的凈NO通量(ml-ppb/s)。
JawNO＝J′alvNO-DalvNOCalv(t)＝DalvNO[Calv，ss-Calv(t)]。
L＝從m＝1到M的Nm＝M次呼吸中總的呼氣分布數(shù)量的合計(jì)。
m＝潮式呼吸下標(biāo)，m＝1，2，...，M。
M＝呼氣分布序列中觀測(cè)到的潮式分布總數(shù)量。
n＝潮式呼吸m中數(shù)據(jù)樣本的下標(biāo)＝(t-tI)|Ts，n＝0，1，...，Nm。
Nm＝潮式呼吸m中采樣濃度的數(shù)量。
Pl，皮(10-12)升。
Pm＝QE，m/QE，m-1。
ppb，十億分之。
P＝擬合流無(wú)關(guān)參數(shù)的數(shù)量(p＝6)。
q＝QI/QE＝tE/tI＝流速比。
q1＝(QI/QE)1＝tE/tI)1，第一觀測(cè)呼吸(m＝1)的流速比。
qm＝(QI/QE)m＝tE/tI)m，呼吸m的流速比。
Q＝容積氣體流率＝-QI(吸氣)，QE(呼氣)(ml/s(毫升/秒))。
QE＝呼氣時(shí)間區(qū)間上的平均氣流率(ml/s)。
QE，m＝呼吸m的平均吸氣氣流率(ml/s)。
QI＝吸氣時(shí)間區(qū)間上的平均氣流率(ml/s)。
QI，m＝呼吸m的平均吸氣氣流率(ml/s)。
rms，均方根。
Si，j＝輸出i對(duì)輸入j的靈敏度。
Sri，j＝輸出i對(duì)輸入j的歸一化或相對(duì)靈敏度。
Ssri，j＝輸出i對(duì)輸入j的半相對(duì)靈敏度。
|Ssr，rmDalvNOsc，j|＝Y(jié)i對(duì)Xi的時(shí)間平均(均方根)半相對(duì)靈敏度。
t＝時(shí)間(秒)。
tE呼氣時(shí)間間隔(秒)。
tI吸氣時(shí)間間隔(秒)。
Ts＝觀測(cè)濃度數(shù)據(jù)的采樣時(shí)間＝0.02秒(50赫)。
V＝以累計(jì)容積為單位的軸向位置(ml)。
Valv(t)＝肺泡隔室容積(ml)。
Valv，E＝Valv(t＝0)＝{Valv(t＝tI+tE)＝對(duì)相同的呼吸}(ml)。
Valv，I＝Valv(t＝tI)＝{Valv(t＝2tI+tE)＝對(duì)相同的呼吸}(ml)。
Vaw＝氣道隔室容積(ml)。
Vds＝死區(qū)隔室容積(ml)。
Xj＝流無(wú)關(guān)參數(shù)j在其擬合值Xj，0附近的變化。
Xj，0＝流無(wú)關(guān)參數(shù)j的最佳不偏移估計(jì)擬合值。
Y(n)＝[CE(n)-CD(n)]＝離散時(shí)間實(shí)驗(yàn)測(cè)量誤差(ppb)。
Y(t)＝[CE(t)-CD(t)]＝實(shí)驗(yàn)測(cè)量誤差(ppb)。
ΔValv，max＝[Valv，I-Valv，0]max＝最大潮式容積改變(ml)。
ΔValv＝潮式容積改變(ml)。
Δxj＝流無(wú)關(guān)參數(shù)j的分?jǐn)?shù)不確定度。
ΔXj＝流無(wú)關(guān)參數(shù)的不確定度j。
τE＝V/QE＝呼氣駐留時(shí)間(秒)。
τEa＝Vaw/QE＝氣道隔室的呼氣駐留時(shí)間(秒)。
τEds＝Vds/QE＝死區(qū)隔室的呼氣駐留時(shí)間(秒)。
τI＝V/QI＝吸氣駐留時(shí)間(秒)。
τIa＝Vaw/QI＝氣道隔室的吸氣駐留時(shí)間(秒)。
τIds＝Vds/QI＝死區(qū)隔室的吸氣駐留時(shí)間(秒)。
業(yè)內(nèi)人士可在不背離本發(fā)明的精神和范圍下做出各種替代和修改。從而，必須理解，示出的實(shí)施例只是出于例子的目的描述的從而不應(yīng)當(dāng)成對(duì)由附屬權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的限制。例如，盡管下面以某種組合闡述權(quán)利要求的各組成部分，必須明確理解本發(fā)明包括較少、較多或不同組成部分的其它組合，這些組合是在上面甚至最初并不要求這樣的組合下公開的。
本說(shuō)明書中用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明和它的各種實(shí)施例的詞不僅應(yīng)在它們通常規(guī)定的含義上予以理解，并且還包括在說(shuō)明書中的在結(jié)構(gòu)、材料或動(dòng)作上的超出它們通常規(guī)定含義之外的特殊定義，這樣，如果在本說(shuō)明書的語(yǔ)境下某個(gè)組成部分可以理解成包含多于一個(gè)的含義，則在權(quán)利要求中使用它必須理解成它是通用的包含著由本說(shuō)明書以及詞本身支持的各種可能的含義。
從而，下述權(quán)利要求書中詞和組成部分的定義如本說(shuō)明書中定義那樣，不僅包括字面上闡述的各組成部分的組合，還包括用來(lái)在大致相同的方式下完成大致相同的功能以得到大致相同的結(jié)果的所有等同結(jié)構(gòu)、材料和動(dòng)作。在這種意義下，從而預(yù)期可以用二個(gè)或更多組成部分的等同替代下面權(quán)利要求書中的任何一個(gè)組成部分或者可以用單個(gè)組成部分替代權(quán)利要求中的二個(gè)或更多的組成部分。盡管上面可以把各組成部分說(shuō)明成在某些組合中起作用并且甚至最初按此提出權(quán)限，但應(yīng)清楚理解來(lái)自一提出權(quán)限的組合的一個(gè)或多個(gè)組成部分在某些情況下可以從組合中刪除而且該提出權(quán)限的組合可以指向子組合或者子組合的變型。
業(yè)內(nèi)人士觀察到的、現(xiàn)在知道的或者以后想出對(duì)提出權(quán)利要求的內(nèi)容的非實(shí)質(zhì)性改變被明確預(yù)期作為在本權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的等同。從而，業(yè)內(nèi)人士現(xiàn)在或者以后知道的明顯替代被定義成在所定義的各個(gè)組成部分的范圍之內(nèi)。
從而把權(quán)利要求書理解成包含上面具體示出和說(shuō)明的內(nèi)容、概念上等同的內(nèi)容、可以明顯替代的內(nèi)容并且還包含實(shí)質(zhì)上包括在本發(fā)明的基本思想中的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種表征潮式呼吸期間肺中氧化氮交換的方法，包括使用一個(gè)雙隔室模型，其中第一隔室代表肺的肺泡區(qū)段而第二隔室代表至肺的氣道；選擇多個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)；以及通過(guò)使用和先前在潮式呼吸期間得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符合的雙隔室模型估計(jì)這些參數(shù)的值。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中這些流無(wú)關(guān)參數(shù)包括JawNO、DawNO、Calv，ss、DalvNO、Vaw和Vds中的一個(gè)或多個(gè)。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中估計(jì)步驟還包括根據(jù)該雙隔室模型至少表征所述數(shù)個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)中的Vaw和Vds。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中估計(jì)步驟還包括使估計(jì)值和實(shí)驗(yàn)獲得值之間的差為最小。
5.如權(quán)利要求1的表征方法，還包括用數(shù)據(jù)曲線或定義曲線的方程表示估計(jì)值；其中所述估計(jì)步驟包括確定第一監(jiān)視時(shí)間后的第一置信度區(qū)間；以及其中所述估計(jì)步驟還包括規(guī)劃帶有改進(jìn)精度的所述值和第二預(yù)定監(jiān)視時(shí)間后的改進(jìn)的第二置信度區(qū)間之中的至少一者，其中該規(guī)劃基于該數(shù)據(jù)曲線或表示該曲線的該方程。
6.如權(quán)利要求1的表征方法，其中該估計(jì)步驟還包括通過(guò)減小監(jiān)視期間的潮式呼吸頻率改進(jìn)參數(shù)值的精度。
7.如權(quán)利要求6的表征方法，其中通過(guò)在7到17秒的范圍內(nèi)增加每次潮式呼吸的時(shí)間來(lái)減小呼吸頻率。
8.如權(quán)利要求1的表征方法，其中估計(jì)步驟還包括通過(guò)提高吸氣流速Q(mào)I相對(duì)呼氣流速Q(mào)E的流速比q來(lái)改進(jìn)參數(shù)值的精度。
9.如權(quán)利要求8的表征方法，還包括把流速比q提高到從6/5到12的范圍。
10.如權(quán)利要求1的表征方法，還包括以下初步步驟使受驗(yàn)者進(jìn)行潮式呼吸動(dòng)作；在該動(dòng)作期間同時(shí)測(cè)量和記錄NO濃度和流速；其中該使用步驟還包括用該雙隔室模型仿真該潮式呼吸動(dòng)作；該估計(jì)步驟還包括把記錄數(shù)據(jù)擬合到來(lái)自該雙隔室模型的仿真數(shù)據(jù)上的初步步驟；其中該方法還包括附加的初步步驟比較記錄數(shù)據(jù)和仿真數(shù)據(jù)；以及通過(guò)對(duì)測(cè)量和記錄數(shù)據(jù)的比較選擇在預(yù)定置信度區(qū)間之內(nèi)的流無(wú)關(guān)參數(shù)。
11.一種用于人類呼吸系統(tǒng)的肺和氣道的模型，包括仿真呼吸系統(tǒng)的肺的肺泡區(qū)段的第一隔室；仿真呼吸系統(tǒng)的肺的氣道區(qū)段的第二隔室；以及選擇表征多達(dá)并包括六個(gè)潮式呼吸期間肺中的NO交換的流無(wú)關(guān)參數(shù)的裝置。
12.如權(quán)利要求11的模型，還包括準(zhǔn)確估計(jì)肺中NO交換的各流無(wú)關(guān)參數(shù)的裝置；以及用于診斷肺中的呼吸疾病的裝置。
13.如權(quán)利要求11的模型，還包括用于計(jì)算在和從該模型中的死區(qū)排出的一部分氣體對(duì)應(yīng)的第一階段期間、和從該模型的氣道區(qū)段排出的一部分氣體對(duì)應(yīng)的第二階段期間以及和從該模型的肺泡區(qū)段排出的一部分氣體對(duì)應(yīng)的第三階段期間排出的氣體中的NO濃度的裝置。
14.如權(quán)利要求11的模型，還包括通過(guò)周期性地監(jiān)視這些流無(wú)關(guān)參數(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理的裝置。
15.一種確定哪些流無(wú)關(guān)參數(shù)在允許精度范圍內(nèi)表征潮式呼吸期間肺中氧化氮交換的方法，包括使受驗(yàn)者進(jìn)行潮式呼吸動(dòng)作；在該動(dòng)作期間同時(shí)測(cè)量和記錄NO濃度和流速；用一個(gè)雙隔室模型仿真該潮式呼吸動(dòng)作；將記錄數(shù)據(jù)與來(lái)自該雙隔室模型的仿真數(shù)據(jù)擬合；以及比較記錄數(shù)據(jù)和仿真數(shù)據(jù)。
16.如權(quán)利要求15的方法，還包括濾波測(cè)量的數(shù)據(jù)；以及把測(cè)量的數(shù)據(jù)提供為時(shí)間相關(guān)流分布。
17.如權(quán)利要求15的方法，其中該比較步驟還包括識(shí)別三到六個(gè)可以準(zhǔn)確地用該雙隔室模型表征的NO交換的流無(wú)關(guān)參數(shù)。
18.如權(quán)利要求15的方法，其中該比較步驟還包括計(jì)算每個(gè)流無(wú)關(guān)參數(shù)在一分鐘潮式呼吸后的置信度空間；觀察哪些流無(wú)關(guān)參數(shù)在10％的不確定度區(qū)間內(nèi)；觀察流無(wú)關(guān)參數(shù)對(duì)各自中心值的偏移；以及識(shí)別可在一分鐘后估計(jì)的其中心值的10％區(qū)間范圍內(nèi)的流無(wú)關(guān)參數(shù)。
19.如權(quán)利要求18的確定方法，其中該計(jì)算步驟包括為包含著J′awNO、DawNO、Calv，ss、 Vaw和Vds的流無(wú)關(guān)參數(shù)計(jì)算90％的置信度區(qū)間；以及該識(shí)別步驟還包括識(shí)別J′awNO、Calv，ss、Vaw和Vds。
20.如權(quán)利要求18的確定方法，還包括觀察增加潮式呼吸監(jiān)視時(shí)間在估計(jì)參數(shù)的精度上的影響。
21.如權(quán)利要求18的確定方法，還包括改變潮式呼吸監(jiān)視期間的呼吸模式并且觀察所述改變?cè)诠烙?jì)參數(shù)的精度上的影響。
22.一種利用潮式呼吸期間收集的數(shù)據(jù)診斷呼吸疾病的方法，包括使受驗(yàn)者進(jìn)行潮式呼吸動(dòng)作；在該動(dòng)作期間同時(shí)測(cè)量和記錄NO濃度和流速；用一個(gè)雙隔室模型仿真該潮式呼吸動(dòng)作；將記錄數(shù)據(jù)與來(lái)自該雙隔室模型的仿真數(shù)據(jù)擬合；以及比較記錄數(shù)據(jù)和仿真數(shù)據(jù)。
23.如權(quán)利要求22的診斷呼吸疾病的方法，其中該擬合步驟還包括濾波測(cè)量的數(shù)據(jù)；以及將測(cè)量數(shù)據(jù)相對(duì)于仿真數(shù)據(jù)進(jìn)行最小平方擬合。
24.如權(quán)利要求22的診斷方法，其中該測(cè)量步驟還包括在監(jiān)視時(shí)間期間測(cè)量并記錄所述濃度和流速；該仿真步驟還包括形成時(shí)間相關(guān)估計(jì)值的流速和濃度分布；以及其中該比較步驟還包括比較測(cè)量的濃度和對(duì)應(yīng)的來(lái)自流速和濃度分布上的估計(jì)值。
25.如權(quán)利要求24的診斷方法，還包括評(píng)估在測(cè)量的濃度中選定的流無(wú)關(guān)參數(shù)和該濃度分布的估計(jì)值之間的差的顯著性。
全文摘要
利用雙隔室模型參數(shù)表征氧化氮(NO)氣體交換是一種表征炎性肺疾病的不侵入技術(shù)。該技術(shù)利用該雙隔室模型從潮式呼吸模式對(duì)NO氣體交換進(jìn)行參數(shù)表征。利用該模型估計(jì)最多達(dá)六個(gè)的流無(wú)關(guān)參數(shù)并且研究替代的呼吸模式。
文檔編號(hào)A61B5/083GK1642470SQ03806593
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月5日
發(fā)明者斯蒂文·C.·喬治, 彼德·康德萊利 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)