專利名稱：具有良好穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有良好穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
依達拉奉是新一代中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，用于腦梗死急性期產(chǎn)生的神經(jīng)癥狀、日常生活動作障礙及功能障礙，還用于蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期治療。英文名Edaravone；化學(xué)名3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文化學(xué)名3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one。結(jié)構(gòu)式為 目前上市的制劑為水針劑，規(guī)格為20ml∶30mg，用生理鹽水稀釋后靜脈滴注用藥。由于依達拉奉難溶于水，稀的水溶液不穩(wěn)定。目前的注射液需添加較多的L-半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑和助溶劑。由于水溶液的穩(wěn)定性差，在制備過程的加熱溶解和高溫滅菌較難控制，容易分解，制成品的穩(wěn)定性對儲存條件比較敏感，有效期較短。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有更好儲存穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑及其制備方法。
所謂注射用的依達拉奉是根據(jù)《中國藥典》2000年版二部附錄IB中的定義，指密封于容器中的無菌固體，該容器可以是玻璃安瓿，更合適的是玻璃小瓶加膠塞再加鋁蓋密封，使用時加適宜的注射用溶劑溶解后供非腸道給藥，即肌肉、皮下、靜脈或動脈注射的制劑。
試驗發(fā)現(xiàn)依達拉奉在固體狀態(tài)下非常穩(wěn)定，室溫放置兩年，37℃放置半年，60℃放置10天，均未觀察到分解。在上述注射用粉針劑中，依達拉奉以固體狀態(tài)存在。但是，固體結(jié)晶狀態(tài)的依達拉奉在水中的溶解速度較慢，為使粉針劑在臨用前能在迅速溶解形成生理可接受的溶液，需從兩個途徑解決。
一是制備的粉針劑中，依達拉奉的固體粒徑必須足夠細小。可由無菌條件下，微粉化加工使固體粉末粒徑小于10微米，然后粉末直接分裝制得；也可以采用溶劑結(jié)晶法，制備微晶；還可以用噴霧干燥法制備細微粒徑的粉末；更好的方法是采用冷凍干燥法，添加適當(dāng)水溶性填充劑，制得疏松粉餅，其間的依達拉奉為很細的結(jié)晶。
二是選擇適宜的復(fù)溶時的溶劑。該溶劑必須滿足注射用的無菌無熱源等要求。利用依達拉奉易溶于偏堿性的水溶液以及稀醇的理化特性，選用注射規(guī)格上述溶液，先將依達拉奉粉針中的粉體溶解成濃溶液，然后稀釋至較大體積的氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中，供靜脈滴注。
本發(fā)明通過在組方中引入水溶性填充劑而制備了具有更好儲存穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑，它由以下組分制成(A)0.1％-50％，優(yōu)選1％-30％，更優(yōu)選1％-10％的依達拉奉，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(B)50％-99.9％，優(yōu)選70％-99％，更優(yōu)選90％-99％的水溶性填充劑，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(C)適量抗氧劑；和(D)任選的適量pH調(diào)節(jié)劑。
其中水溶性填充劑選自以下的一種或多種糖醇，單糖，二糖，寡糖，聚糖，水溶性氨基酸及其鹽或其衍生物，?；撬峒捌潲}，無機鹽類，聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，有機酸。具體的例子是甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、甘氨酸，賴氨酸等。
抗氧劑是藥物中常用的抗氧劑，例如L-半胱氨酸或其鹽、亞硫酸鈉、抗壞血酸或其鹽等，或它們的混合物。
本發(fā)明的第二個目的是提供制備供靜脈注射用的依達拉奉制劑的方法。在一個優(yōu)選的實施方案中，該方法包括以下步驟在注射用水或濃度為1-50vol％的乙醇溶液中加入依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑，按常規(guī)冷凍干燥工藝進行凍干。
在另一個實施方案中，該方法包括以下步驟將依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑一起混合，然后在無菌條件下微粉化(例如采用超音速氣流粉碎法)，或者與水或稀醇一同溶解，再噴霧干燥。
在又一個實施方案中，該方法包括以下步驟將依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑分別粉碎，然后混合。
在再一個實施方案中，該方法包括以下步驟采用溶劑結(jié)晶法制備依達拉奉的微晶，將水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑粉碎(例如采用噴霧干燥法，超音速氣流粉碎法，研磨等)，再混合。
在上述所有情況下，粉碎應(yīng)達到10μm以下，通常1nm到1μm的粒度?？寡鮿┑挠昧恳话闶且肋_拉奉用量的10％-800％，優(yōu)選為10-30％。
在冷凍干燥法制備依達拉奉的注射用粉末時，必須添加水溶性的填充劑。冷凍干燥法制備依達拉奉的注射用粉末時，還可以添加pH調(diào)節(jié)劑。
水溶性填充劑可以是下述成分的一種或多種甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉等。水溶性填充劑用量為每瓶5mg到500mg。較為合適的用量為50mg到200mg。最合適的用量為100mg左右。按重量百分比計，上述水溶性填充劑占水溶性填充劑和依達拉奉總量的50％-99.9％，較為合適的比例70％-99％，最佳為90％-99％。
這里適合用于調(diào)節(jié)溶液pH的藥用輔料可以是枸櫞酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等非揮發(fā)性的酸，以及氫氧化鈉或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機或無機酸和堿及鹽。pH調(diào)節(jié)劑的用量以調(diào)節(jié)凍干前溶液的pH至規(guī)定要求所需的量。
經(jīng)氣流微粉化或溶劑結(jié)晶法或噴霧干燥法制備的無菌粉末，無菌粉末再分裝制得注射用依達拉奉的工藝中，也需要上述水溶性填充劑和pH調(diào)節(jié)劑，用量相同?？梢栽诩庸で耙黄鸹旌?，然后再超音速氣流粉碎或水和稀醇一同溶解，再噴霧干燥，也可以分別粉碎后混合，或直接與微晶混合均勻。
在冷凍干燥法制備注射依達拉奉的規(guī)格為每單元制劑，即每瓶30mg。按重量百分比計，依達拉奉占水溶性填充劑和依達拉奉總量(不計溶劑)的0.1％-50％，較為合適的比例1％-30％，最佳為1％-10％。
在冷凍干燥法制備注射依達拉奉的工藝中，需要以適當(dāng)?shù)娜軇┲苽涑稍?。溶劑為符合《中國藥典?000年版二部規(guī)定的注射用水，或濃度在1％v/v到50％v/v之間的乙醇溶液。依達拉奉在其中的濃度在30mg/2ml到30mg/20ml之間。添加上述水溶性填充劑配成溶液，水溶性填充劑用量根據(jù)處方中固體重量計算，已經(jīng)在前文中說明。為保證品質(zhì)，原液中還需加入濃度優(yōu)選在0.1％到5％w/v的抗氧劑，這些抗氧劑可以是L-半胱氨酸或其鹽、亞硫酸鈉、抗壞血酸或其鹽之一種或同時使用，一般只需使用其最低有效濃度就足夠了。溶液的pH值在3到9之間，更合適的pH值在3.5到8之間，最合適的pH范圍為3.5到7.5之間的任意值。用于調(diào)節(jié)pH值試劑為前文已經(jīng)提及的pH調(diào)節(jié)劑及相應(yīng)用量。實際上，一般不需要調(diào)節(jié)pH值，電解質(zhì)的存在可能對穩(wěn)定性不利。按上述方法配制成原液后，按常規(guī)冷凍干燥工藝進行凍干，制成粉針劑。控制粉針劑的水分在5％w/w以下，最好在3％w/w以下。
凍干粉針劑的復(fù)溶溶劑必須為符合注射液要求溶劑，可以是注射用水，0.9％w/v氯化鈉注射液，5％w/v％葡萄糖注射液，20％v/v的乙醇注射液，碳酸氫鈉注射液(《中國藥典》2000年版二部收載的碳酸氫鈉注射液)。
按上述方法制備的依達拉奉凍干粉針，參照《中國藥典》2000年版二部附錄關(guān)于穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則，進行穩(wěn)定性加速試驗。
試驗方法取本品三批，按上市包裝，放入恒溫恒濕箱中，控制在40℃和相對濕度75％的條件下，分別于0、1、2、3和6個月幾個時間點取樣，按考察項目觀察測定。
試驗結(jié)果六個月的加速試驗結(jié)果顯示，外觀、色澤、pH值等與0月結(jié)果比較未見明顯改變，其含量的微小變化無規(guī)律性，也無顯著意義，HPLC測定未檢出其他分解產(chǎn)物(見下表)。結(jié)果顯示具有良好的儲存穩(wěn)定性，可以推測穩(wěn)定性可達三年。
注射用依達拉奉加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(試驗環(huán)境濕度75％ 溫度40℃)
時間溶液澄清度 有關(guān)物質(zhì)外觀色澤 pH值 含量(％)(月)與顏色 (％)批號0白色凍干塊狀物 澄清無色8.61 0.01101.01白色凍干塊狀物 澄清無色8.59 0.0298.9020601 2白色凍干塊狀物 澄清無色8.62 0.04100.73白色凍干塊狀物 澄清無色8.61 0.03101.96白色凍干塊狀物 澄清無色8.60 0.0397.30白色凍干塊狀物 澄清無色8.58 0.02100.51白色凍干塊狀物 澄清無色8.60 0.0399.8020602 2白色凍干塊狀物 澄清無色8.57 0.0298.43白色凍干塊狀物 澄清無色8.61 0.02101.16白色凍干塊狀物 澄清無色8.60 0.03100.60白色凍干塊狀物 澄清無色8.60 0.0399.41白色凍干塊狀物 澄清無色8.57 0.0298.0020603 2白色凍干塊狀物 澄清無色8.61 0.03101.63白色凍干塊狀物 澄清無色8.60 0.0399.86白色凍干塊狀物 澄清無色8.61 0.0399.3本發(fā)明有益的效果1.具有良好的儲存穩(wěn)定性。
2.只需添加較少的抗氧劑。
3.豐富臨床劑型。
具體實施例方式
以下實施例是對本發(fā)明的進一步詮釋，而非對本發(fā)明的限制。
實施例1 冷凍干燥法制備注射用依達拉奉處方依達拉奉 30gL-半胱氨酸鹽酸鹽(一水)5g甘露醇265g注射用水加至 7000ml制成1000瓶制備工藝取處方量的甘露醇和鹽酸半胱氨酸，加注射用水5000ml攪拌使溶解，升溫至60℃，加入處方量的依達拉奉，攪拌使溶解，加注射用水至全量，冷卻至室溫，加入0.01％活性炭攪拌15分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜正壓除菌過濾；半成品檢驗合格后，無菌罐裝于20ml玻璃小瓶，每瓶裝量7ml；經(jīng)低溫冷凍干燥約24小時，封口即得。成品檢驗合格后包裝。
實施例2 冷凍干燥法制備注射用依達拉奉處方依達拉奉 30gL-半胱氨酸鹽酸鹽(一水) 5g葡萄糖 600g乙醇 500ml注射用水加至 5000ml制成1000瓶制備方法同實施例1。
實施例3 噴霧干燥法制備注射用依達拉奉處方依達拉奉 30g亞硫酸鈉 5g乳糖 750g水加至 5000ml制成1000瓶將依達拉奉、亞硫酸鈉和乳糖加入水中并溶解，然后用噴霧干燥機噴霧干燥，分裝于1000玻璃小瓶中。
實施例4 噴霧干燥法制備注射用依達拉奉處方依達拉奉30g亞硫酸鈉5g賴氨酸鈉750g
水加至5000ml制成1000瓶將依達拉奉、亞硫酸鈉和乳糖混合，然后用超音速氣流粉碎法粉碎，分裝于1000玻璃小瓶中。
實施例5 溶劑結(jié)晶法法制備注射用依達拉奉處方依達拉奉60gL-半胱氨酸鹽酸鹽(一水) 10g葡萄糖 1000g乙醇500ml制成1000瓶將30g依達拉奉在500ml乙醇中結(jié)晶，制得微晶依達拉奉，然后與L-半胱氨酸鹽酸鹽和葡萄糖混合，分裝為1000瓶。
權(quán)利要求
1.高穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑，它由以下組分制成(A)0.1％-50％，優(yōu)選1％-30％，更優(yōu)選1％-10％的依達拉奉，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(B)50％-99.9％，優(yōu)選70％-99％，更優(yōu)選90％-99％的水溶性填充劑，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(C)適量抗氧劑；和(D)任選的適量pH調(diào)節(jié)劑。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑，其特征在于制劑中的依達拉奉以固體狀態(tài)存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑，其特征在于每個單元制劑(每安瓿或每瓶)含依達拉奉的量為30毫克或60毫克或90毫克。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑，其特征在于制備的方法為冷凍干燥法，凍干成品的水分含量以卡費休氏法或真空干燥法測定，含水分不高于5％，最佳為不高于3％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑，其特征在于所述的水溶性填充劑為下列成分的一種或多種甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑，其特征在于抗氧劑為L-半胱氨酸或其鹽或亞硫酸氫鈉。
7.制備權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑的方法，包括在注射用水或濃度為1-50vol％的乙醇溶液中加入依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑，按常規(guī)冷凍干燥工藝進行凍干。
8.制備權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑的方法，包括將依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑一起混合，然后在無菌條件下微粉化，或者與水或稀醇一同溶解，再噴霧干燥。
9.制備權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑的方法，包括將依達拉奉，水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑分別粉碎，然后混合。
10.制備權(quán)利要求1所述的注射用依達拉奉粉針劑的方法，包括采用溶劑結(jié)晶法制備依達拉奉的微晶，將水溶性填充劑，抗氧劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑粉碎，再混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及高穩(wěn)定性的注射用依達拉奉粉針劑，它由以下組分制成(A)0.1％－50％，優(yōu)選1％－30％，更優(yōu)選1％－10％的依達拉奉，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(B)50％－99.9％，優(yōu)選70％－99％，更優(yōu)選90％－99％的水溶性填充劑，基于依達拉奉和水溶性填充劑二者的總量；(C)適量抗氧劑；和(D)任選的適量pH調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61P9/00GK1493283SQ03156779
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月11日
發(fā)明者彭建華, 程輝, 朱勤, 李若海 申請人:彭建華, 程輝