專利名稱：含吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和螺內(nèi)酯的復(fù)方降壓制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的復(fù)方降壓制劑，具體涉及一種含吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和螺內(nèi)酯的復(fù)方降壓制劑。
背景技術(shù)：
近年來，多數(shù)大型國際權(quán)威高血壓臨床試驗以及根據(jù)循證醫(yī)學(xué)制訂的高血壓治療指南表明，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應(yīng)降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，降低心腦血管事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。
研究表明，為了達(dá)到積極、強(qiáng)化降壓的目的，70-100％的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物[參考文獻(xiàn)高血壓最佳治療研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，美國糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。聯(lián)合用藥，不僅由于藥物的相加或協(xié)同作用，可以明顯提高降壓效果，而且還因為藥物用量減少以后，減少了藥物的副作用，提高了安全性和患者的順應(yīng)性。多數(shù)文獻(xiàn)證明，兩種或兩種以上抗高血壓藥物的合理聯(lián)合還可以互相抵消聯(lián)合成分各自存在的不利作用。因此當(dāng)前國內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。
目前我國生產(chǎn)的劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑包括復(fù)方降壓片(氫氯噻嗪+利血平+肼苯噠嗪等)，珍菊降壓片(氫氯噻嗪+可樂寧+肼苯噠嗪等)，復(fù)方羅布麻片(氫氯噻嗪+胍乙啶等)和北京降壓0號(氫氯噻嗪+利血平+肼苯噠嗪等)等。
這些制劑都是60年代初期前后的產(chǎn)品，其后40多年來基本上未再生產(chǎn)新的復(fù)方降壓制劑。
多年來，大量的臨床實踐證明，與單劑用藥相比，采用固定配比型復(fù)方降壓制劑療效相對提高、副作用減少、服用方便、價格相對便宜，具有良好的實用性，被廣大醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)師和廣大高血壓患者樂于推廣應(yīng)用。
值得注意的是以美國為例，近年來生產(chǎn)了Lotrel(氨氯地平+貝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲倫道普利+異博定)，Lotensin HCT(貝那普利+氫氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氫氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氫氯噻嗪)，Prinzide(來諾普利+氫氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氫氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氫氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氫氯噻嗪)，TevetenHCT(愛普沙坦+氫氯噻嗪)，Avalid(厄貝沙坦+氫氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氫氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氫氯噻嗪)，Diovan HCT(頡沙坦+氫氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛爾+氯噻酮)，Ziac(比索洛爾+氫氯噻嗪)，Inderid(普萘洛爾+氫氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氫氯噻嗪)，Corzide(納多洛爾+芐氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氫氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氫氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氫氯噻嗪)，Aldactone(螺內(nèi)酯+氫氯噻嗪)，二嗪農(nóng)(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氫氯噻嗪)等27種劑量固定配比的新型復(fù)方降壓制劑上市，并已廣泛被應(yīng)用于臨床。近來，復(fù)方制劑海捷亞(氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))已進(jìn)入我國市場。我國市場上還有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生藥業(yè)生產(chǎn))和武都力(氫氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江蘇天禾制藥生產(chǎn))兩種制劑。
WO93/17685和同族的美國專利5686451公開了將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和利尿劑聯(lián)合給藥用于治療高血壓的方法，并且具體公開了含有20mg依那普利馬來酸鹽與6mg氫氯噻嗪兩種有效成分的藥物制劑。該復(fù)方制劑的副作用雖然有所降低，但仍然難以令人滿意。
WO 99/25374公開了一種治療動脈毛細(xì)管微循環(huán)疾病的藥物組合物，其中含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和利尿劑兩種有效成分。所用的利尿劑包括氫氯噻嗪、吲噠帕胺、芐氟噻嗪。該復(fù)方制劑的副作用雖然有所降低，但仍然難以令人滿意。
由于復(fù)方降壓制劑實際上是聯(lián)合用藥原則和個體化用藥原則的一種重要補(bǔ)充和延伸。因此，我國在本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)療效好、成本低、副作用小的新的多種復(fù)方降壓制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的復(fù)方降壓制劑，它具有療效好、副作用少、并且性價比高的優(yōu)點。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種復(fù)方降壓制劑，每個制劑含有0.15-2.5mg利尿劑吲噠帕胺；0.1-40mg血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；1-40mg醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯；以及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利、奎那普利、或其混合物。更佳地，選自依那普利、雷米普利或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的復(fù)方降壓制劑中所述吲噠帕胺的含量為0.2-2.5mg，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的含量為0.5-20mg，所述的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量為2-30mg。更佳地，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的含量為1-10mg，所述的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量為4-15mg。
在另一優(yōu)選例中，復(fù)方降壓制劑中，所述吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯三者的重量含量比為1∶1-30∶1-30。更佳地為1∶1-20∶1-20。
在另一優(yōu)選例中，所述的復(fù)方降壓制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
在本發(fā)明的第二方面，提供了用本發(fā)明的復(fù)方降壓制劑治療高血壓的方法，它包括步驟給需要治療的對象施用本發(fā)明上述的復(fù)方降壓制劑。
具體實施例方式
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過多年來臨床實驗和實踐發(fā)現(xiàn)，利尿劑吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用，可提高降壓療效、減少副作用的發(fā)生?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新的復(fù)方降壓制劑，它含有有效協(xié)同劑量(如0.15-2.5mg)利尿劑吲噠帕胺、有效協(xié)同劑量(如0.1-40mg)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和有效協(xié)同劑量(1-40mg)醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯。
在本發(fā)明中，所用的利尿劑為吲噠帕胺。利尿劑是高血壓治療的最基礎(chǔ)藥物，利尿劑吲噠帕胺既是利尿劑又具有一定的鈣拮抗劑作用，通過減輕血管壁對于鈉離子的反應(yīng)，抑制血管壁細(xì)胞的鈣離子通道以及輕微抑制腎遠(yuǎn)端小管對鈉的再吸收起到松弛平滑肌、擴(kuò)張血管，利尿排鈉等降壓作用。吲噠帕胺還具有促進(jìn)前列腺素I2和E2的合成，從而起到擴(kuò)張冠狀動脈和外周血管的作用。臨床實踐證明，與氫氯噻嗪比，吲噠帕胺的降壓作用較為持久可靠，較少干擾血糖、血脂、電解質(zhì)，低鉀血癥僅發(fā)生于少數(shù)長期使用大劑量的病例。
可用于本發(fā)明的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑并沒有什么特別的限制。代表性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑例子包括(但并不限于)依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。更佳地，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利或奎那普利。
依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過抑制循環(huán)和組織內(nèi)血管緊張素II的生成，尤其抑制緩激肽的降解，增加血內(nèi)緩激肽水平，擴(kuò)張小動脈，減輕心臟后負(fù)荷，起到有效抗高血壓作用。
依那普利或雷米普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑還具有良好的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，諸如減輕心肌病理性纖維化和血管平滑肌增生，改善心臟和血管的病理性重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善胰島素敏感性，抗心肌缺血、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、阻止血管動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展、防止粥樣硬化斑塊破裂、保護(hù)心腎功能以及保護(hù)靶器官和血管等有利作用。
依那普利或雷米普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的使用早期，可以具有抑制血管緊張素和醛固酮生成作用，但長期使用后可以發(fā)生醛固酮逃逸現(xiàn)象(aldosterone escape)，血醛固酮逐漸回到原來水平。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可有效地抑制醛固酮生成，消除醛固酮對于心臟、血管和血壓的不利影響。
醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯除具有利尿降壓作用外，還具有抗心肌纖維化、減輕心臟病理性重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等心臟、血管的神經(jīng)內(nèi)分泌性保護(hù)作用。
當(dāng)吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和螺內(nèi)酯三者聯(lián)用時，小劑量依那普利或雷米普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和小劑量醛固酮受體拮抗劑的滯鉀作用可以抵消利尿劑吲噠帕胺可能引起的低鉀血癥，而不增加高鉀血癥的危險，有利于減少副作用，增加安全性。
利尿劑吲噠帕胺對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活作用可以被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所具有的抑制血管緊張素生成和醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的抑制醛固酮的生成作用所抵消，有利于減少副作用，增加安全性。
利尿劑吲噠帕胺適用于低腎素型高血壓，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯適用于高腎素型高血壓，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如依那普利或雷米普利等對于低腎素和高腎素型高血壓患者均可適用，三者聯(lián)合，可以起到協(xié)同降壓作用，提高降壓療效。
所述吲噠帕胺，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利，以及醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯等都是符合中國高血壓防治指南、世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學(xué)會(WHO/ISH)和美國國立衛(wèi)生院心肺血液研究所高血壓聯(lián)合委員會于2003年5月14日發(fā)表的最新高血壓治療指南(JNC 7)推薦的首選最佳降壓藥物之一。
在本發(fā)明的復(fù)方降壓制劑中，三種有效成分的含量如下利尿劑吲噠帕胺的含量通常為0.15-2.5mg，較佳地為0.2-2.5mg，更佳地為0.5-2mg。
所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的含量通常為0.1-40mg，較佳地為0.5-20，更佳地為1-10mg。
所述的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量通常為1-40mg，較佳地2-30mg，更佳地為4-15mg。
在本發(fā)明的復(fù)方制劑中，所述利尿劑吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量比優(yōu)選為1∶1-30∶1-30，較佳地為1∶1-20∶1-20，更佳地為1∶1-10∶1-10。
本發(fā)明的復(fù)方降壓制劑的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領(lǐng)域常規(guī)通用的制法制成片劑、膠囊、顆粒劑、緩釋劑、注射劑等各種劑型。
本發(fā)明復(fù)方降壓制劑所含吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及螺內(nèi)酯成分的劑量均小于常規(guī)治療劑量，互相之間又可抵消各自的不利作用，有利于減少副作用，增加安全性；互相之間具有的協(xié)同降壓作用，有利于改善療效。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋方式隔日服用一次。優(yōu)選的方式是每天服藥一次，因為這樣便于病人堅持，從而顯著提高病人服藥的順應(yīng)性。每日兩次服用時，一般，極大多數(shù)病例每天應(yīng)用的總劑量應(yīng)低于各個單藥的每天常用劑量，即吲噠帕胺每天少于(或等于、或稍高于)2.5mg、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑每天少于20mg、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯每天少于40mg。
本發(fā)明的制劑適用于各種高血壓，尤其適用于老年高血壓、收縮期高血壓以及合并水腫、肥胖、糖尿病、冠心病、心肌缺血、血管重建術(shù)史、糖耐量異常、胰島素抵抗、高胰島素血癥、心室肥厚、舒張期或和收縮期心功能不全(心力衰竭)、微量蛋白尿、輕度腎功能損害、動脈粥樣硬化、動脈瘤、心肌梗死史、腦血管意外史和低鉀血癥等高血壓患者。
本制劑還適用于治療血壓正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器質(zhì)性心臟病患者。
本發(fā)明的制劑也可以以減少劑量方式適用于經(jīng)積極改變不良生活方式等非藥物措施6個月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓前期患者，即收縮壓持續(xù)在120-139毫米汞柱或/及舒張壓持續(xù)在80-89毫米汞柱的患者。
本發(fā)明采用前瞻性、設(shè)對照組、單盲、多中心臨床試驗，使用本發(fā)明的固定劑量配比的復(fù)方制劑對150例高血壓患者進(jìn)行了為期平均6個月的觀察治療，結(jié)果證實了在各成分的劑量均小于常規(guī)治療劑量下，吲達(dá)帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利和螺內(nèi)酯三者互相之間又可抵消各自的不利作用，從而減少副作用，增加安全性。此外，三者互相之間具有的協(xié)同降壓作用，有利于改善療效。
高血壓是一種多因素疾病，往往需要一種以上降壓藥物才能降壓達(dá)標(biāo)，而且一般都需要終生監(jiān)測，長期服藥。本發(fā)明新型復(fù)方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓效果，減少了副作用，具有優(yōu)良的價格性能比，便于在大量人群中普及推廣使用。
下面結(jié)合實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，這些實施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實施例1-6
復(fù)方降壓制劑的制備使用的吲噠帕胺為壽比山，天津力生制藥廠生產(chǎn)；依那普利為馬來酸依那普利片，揚(yáng)子江制藥生產(chǎn)；雷米普利為瑞泰，安萬特制藥廠生產(chǎn)；奎那普利為鹽酸奎那普利，哈藥總廠生產(chǎn)。醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯(安替舒通)，上海信誼藥廠生產(chǎn)。
使用制藥工業(yè)中的常規(guī)方法按下表1的配方制備成膠囊。
表1

實施例7吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和螺內(nèi)酯的聯(lián)合給藥本發(fā)明采用前瞻性、設(shè)對照組、單盲、多中心臨床試驗對150例高血壓患者隨機(jī)分為吲達(dá)帕胺組、依那普利組聯(lián)合吲達(dá)帕胺依那普利復(fù)方制劑組和吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組，為期平均6個月的觀察治療。表2 吲噠帕胺組、依那普利組、吲噠帕胺聯(lián)合依那普利復(fù)方制劑組和吲噠帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組抗高血壓治療比較

注
(1)、給藥劑量吲達(dá)帕胺組治療劑量每次2.5-5mg，每天一次。
依那普利組治療劑量每次10-30毫克，每日一次；吲達(dá)帕胺+依那普利復(fù)方制劑組治療劑量每個膠囊含吲達(dá)帕胺組1mg，依那普利5毫克，每次1-2個膠囊，每日1-2次；吲達(dá)帕胺+依那普利+螺內(nèi)酯組復(fù)方制劑組治療劑量每片含吲達(dá)帕胺組1mg，依那普利5毫克，螺內(nèi)酯8毫克，每次1-2個膠囊，每日1-2次。
(2)血壓達(dá)標(biāo)指治療后血壓降低至≤135/85mmHg。
(3)降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓降低≥10mmHg；或收縮壓降低≥10mmHg同時舒張壓降低≥5mmHg。
(4)P值指兩組之間t檢驗值。
降壓結(jié)果如表2所示。吲噠帕胺組、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組和復(fù)方制劑組抗高血壓治療的結(jié)果表明，吲噠帕胺組、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組治療后后，雖然血壓明顯下降(P均＜0.01)，但吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利復(fù)方制劑組和吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組治療后的平均血壓降低幅度更大(P均＜0.001)，明顯優(yōu)于單藥吲達(dá)帕胺組和依那普利組(P均＜0.01)。吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組治療后的平均血壓降低幅度優(yōu)于吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利復(fù)方制劑組(P＜0.07)。吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組的達(dá)標(biāo)率和有效率分別為71.8％、90.6％，明顯優(yōu)于單藥組(P均＜0.001)，也優(yōu)于吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利復(fù)方制劑組(P＜0.06-0.07)。與單藥組和吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利組比較，吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯組治療中發(fā)生的副作用明顯減少(P＜0.05-0.07)(表3)。
表3 吲噠帕胺組、依那普利組、吲噠帕胺聯(lián)合依那普利復(fù)方制劑組和吲噠帕胺聯(lián)合依那普利和螺內(nèi)酯復(fù)方制劑組抗高血壓治療副作用比較

注意事項1、本制劑降壓效果和改善心臟功能效果確切，為了避免血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑首劑低血壓反應(yīng)(收縮壓低于90mmHg)和避免血壓驟降、達(dá)到穩(wěn)步緩慢降壓目的，建議在輕度高血壓病例、尤其在高血壓前期病例中，以小劑量開始，根據(jù)需要，可以逐漸增加劑量。對于收縮低于100mmHg的各類心臟病患者應(yīng)在嚴(yán)格觀察下從小劑量開始。
2、輕中度高血壓患者采用本制劑后，約有70-90％的患者的血壓可以降至目標(biāo)血壓值，其余10-30％患者，未能降至目標(biāo)血壓患者可以酌情增加劑量或加用鈣通道阻滯劑、β阻滯劑、α阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑等其他降壓藥或其他新型復(fù)方降壓制劑。
3、盡管本制劑所含單個成分的劑量小于常用治療劑量，一般，副作用已明顯減少，但建議降壓治療開始后直至降壓達(dá)標(biāo)的最大劑量的起初幾個月內(nèi)仍應(yīng)常規(guī)定期檢查白血球計數(shù)和分類，肝腎功能、血脂、血糖、尿酸和血電解質(zhì)等指標(biāo)，以后每半年至一年復(fù)查一次。并檢查是否有男子乳房發(fā)育等副作用。如有異常，應(yīng)予追蹤觀察，必要時應(yīng)及時糾正，或減少劑量，或改用其他種類降壓藥物。
4、本制劑禁用或慎用于對于本制劑的成分有過敏反應(yīng)、腎動脈狹窄(尤其雙側(cè)腎動脈狹窄或單腎患者的腎動脈狹窄)、妊娠、喂乳婦女、血肌酐大于3毫克/分升(大于265毫摩爾/升)的腎功能不全、嚴(yán)重肝病、高尿酸血癥、高鉀血癥以及伴有低血壓狀態(tài)的心臟病等患者。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的以上描述的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方降壓制劑，其特征在于，每個制劑含有0.15-2.5mg利尿劑吲噠帕胺；0.1-40mg血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；1-40mg醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯；以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利、奎那普利、或其混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利或其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.2-2.5mg，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的含量為0.5-20mg，所述的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量為2-30mg。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的含量為1-10mg，所述的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的含量為4-15mg。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯三者的重量含量比為1∶1-30∶1-30。
7.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯三者的重量含量比為1∶1-20∶1-20。
8.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型復(fù)方降壓制劑，它包括0.15－2.5mg利尿劑吲噠帕胺，0.1－40mg血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，1－40mg醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯以及藥學(xué)上可接受的載體，所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自依那普利、雷米普利、貝那普利、福新普利、來諾普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利或其混合物。本發(fā)明新型復(fù)方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓效果，減少了副作用，改善了患者的順應(yīng)性。
文檔編號A61K9/48GK1524523SQ03151010
公開日2004年9月1日 申請日期2003年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月17日
發(fā)明者徐南圖 申請人:啟東蓋天力藥業(yè)有限公司