專利名稱：恢復(fù)造血功能的治療劑和組合物及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
許多疾病是由于整個(gè)機(jī)體造血功能的喪失，或血液中一種或多種血細(xì)胞系的不足引起的。機(jī)體造血系統(tǒng)中某些血細(xì)胞系功能的紊亂也會(huì)引起一些疾病，如白血病。更有甚者，一些用于象腫瘤這樣的疾病的治療措施有時(shí)也會(huì)附帶導(dǎo)致機(jī)體的供血功能的降低和/或?qū)е聶C(jī)體骨髓機(jī)能的下降。這些治療措施對(duì)機(jī)體造血系統(tǒng)的毒副作用大大降低了其有效性，并會(huì)導(dǎo)致不得不終止這些治療措施。
所以，急需開(kāi)發(fā)能恢復(fù)機(jī)體造血功能的治療方法以作為基礎(chǔ)治療[如放射性治療和/或化學(xué)治療]的輔助治療方法。這些輔助治療方法能夠維持、刺激和/或調(diào)節(jié)患者的血液供給系統(tǒng)以彌補(bǔ)此類基礎(chǔ)治療方案引起的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供治療劑、藥物組合物以及治療方法，以促進(jìn)患者(優(yōu)選人類)的造血功能的恢復(fù)。本發(fā)明治療劑的一個(gè)實(shí)施方式為白細(xì)胞介素-12(IL-12)或一種或多種與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能的等效物。本發(fā)明也提供治療劑的其它實(shí)施方式。這些治療劑含有至少兩種蛋白因子，所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。
本發(fā)明的藥物組合物含有有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12，或其它一種或多種與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能的等效物，所述白細(xì)胞介素-12或等效物包含于一種遞送給哺乳動(dòng)物的適宜藥物制劑中。在哺乳動(dòng)物被離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或被離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后給予本發(fā)明的藥物組合物，可以使哺乳動(dòng)物因離子輻射的毒性所致的發(fā)病及死亡明顯減少。本發(fā)明也提供了其它藥物組合物，在哺乳動(dòng)物被離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或被離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后給予本發(fā)明的藥物組合物，這些藥物組合物也能明顯減少哺乳動(dòng)物因離子輻射的毒性所致的發(fā)病及死亡。這些藥物組合物含有有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，該至少兩種蛋白因子包含于一種遞送給哺乳動(dòng)物的適宜藥物制劑中。所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的藥物組合物包含有效治療劑量的CSF-1及TNF-α。另一優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的藥物組合物含有有效治療劑量的TNF-α、CSF-1及FGF-1。
本發(fā)明也提供其它的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或其它一種或多種與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能的等效物，所述白細(xì)胞介素-12或等效物包含于一種遞送給哺乳動(dòng)物的適宜藥物制劑中。在哺乳動(dòng)物接受一種或多種基礎(chǔ)治療而附帶出現(xiàn)血液供給的下降時(shí)，所述制劑使藥物組合物有效地施用給哺乳動(dòng)物，因此，可促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。導(dǎo)致血液供給下降的基礎(chǔ)治療通常包括放射性治療，化學(xué)治療或放射-化學(xué)治療的結(jié)合(放射/化學(xué)治療)。本發(fā)明也提供其它的藥物組合物用來(lái)恢復(fù)因基礎(chǔ)治療(例如，放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療)而附帶導(dǎo)致功能下降的造血系統(tǒng)。這些藥物組合物含有有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，該至少兩種蛋白因子包含于一種遞送給哺乳動(dòng)物的適宜藥物制劑中。其中至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的藥物組合物含有有效治療劑量的CSF-1及TNF-α。另一優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的藥物組合物含有有效治療劑量的TNF-α、CSF-1及FGF-1。
本發(fā)明還提供治療方法以明顯減少哺乳動(dòng)物因離子輻射的毒性所致的發(fā)病及死亡。這些治療方法通常包括給予有效治療劑量的治療劑，所述治療劑包含于一種遞送給哺乳動(dòng)物的適宜藥物制劑中。在哺乳動(dòng)物被離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或被離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后可以給予哺乳動(dòng)物藥物制劑。本發(fā)明的治療方法中提供的制劑含有IL-12，或其它一種或多種與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能的蛋白等效物或至少兩種蛋白因子。其中所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。優(yōu)選的使用含有至少兩種蛋白因子的方法包括給予有效治療劑量的CSF-1及TNF-α。另一優(yōu)選的實(shí)施方式包括，給予有效治療劑量的TNF-α、CSF-1及FGF-1。
當(dāng)所述患者因接受一種或多種基礎(chǔ)治療(例如放射性治療，化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療)而附帶發(fā)生造血供給下降時(shí)，本發(fā)明提供的治療方法能夠促進(jìn)患者(哺乳動(dòng)物)造血系統(tǒng)的恢復(fù)。本發(fā)明提供的治療方法包括在一種或多種基礎(chǔ)治療之前或之中或之后，給予患者包含于適宜制劑中的有效治療劑量的治療劑。本發(fā)明的制劑含有有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12，或其它一種或多種與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能的等效物，或至少兩種蛋白因子。其中所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的方法的實(shí)施方式包括給予有效治療劑量的CSF-1及TNF-α。另一優(yōu)選實(shí)施方式包括給予有效治療劑量的TNF-α、CSF-1及FGF-1。
進(jìn)一步地，當(dāng)接受基礎(chǔ)治療(放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療)時(shí)，本發(fā)明提供的治療方法將減輕與之相關(guān)的一種或多種毒性反應(yīng)，從而有利于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。特別是，本發(fā)明提供的治療方法將減輕各種基礎(chǔ)治療(放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療)引起的一種或多種血液學(xué)參數(shù)的下降，如血小板下降、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降、血細(xì)胞比容下降等。本發(fā)明提供的治療方法的另一個(gè)益處是在基礎(chǔ)治療的效果上進(jìn)一步減小一種或多種腫瘤的體積。
最后，本發(fā)明提供了有效的抗癌方法，其允許高密度劑量的抗癌方法得以實(shí)施。所以，本發(fā)明提供了治療癌癥患者的方法即，對(duì)接受放射性治療、化學(xué)治療、或放射/化學(xué)治療的患者(尤其是人)給予有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12，或其它一種或多種與與白細(xì)胞介素-12具有基本相同功能等效物。本發(fā)明還提供了抗癌的治療方法給予癌癥患者(尤其是人)至少兩種蛋白因子。其中所述至少兩種有效治療劑量的蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF[AA、AB、BB]、TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。優(yōu)選的含有至少兩種蛋白因子的治療方法的實(shí)施方式包括給予有效治療劑量的CSF-1及TNF-α。另一優(yōu)選的實(shí)施方式包括給予有效治療劑量的TNF-α、CSF-1及FGF-1。
本發(fā)明涉及包括促進(jìn)造血功能恢復(fù)的蛋白因子的治療劑和組合物及治療方法。本發(fā)明的治療劑和組合物及方法可直接用于治療。特別的，對(duì)于急需對(duì)其造血功能刺激和調(diào)節(jié)來(lái)恢復(fù)一個(gè)或幾個(gè)造血系統(tǒng)成分的患者，本發(fā)明的治療劑和組合物能夠恢復(fù)他們的造血功能。這些患者包括那些會(huì)附帶降低血液供給的治療，例如放射性治療或化學(xué)治療的患者。
本發(fā)明的治療劑及組合物的有效性體現(xiàn)在本發(fā)明的制劑及組合物能夠使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造血系統(tǒng)抵抗致死放射線輻射并使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活下來(lái)。能夠使經(jīng)過(guò)致死放射性輻射的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造血功能恢復(fù)強(qiáng)烈地表明本發(fā)明的制劑及組合物的治療效果是非常明顯的。然而，本發(fā)明的制劑及組合物也能促進(jìn)恢復(fù)那些接受低于致死低劑量的放射性治療或化學(xué)治療的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造血功能。
用于治療各種腫瘤或其它疾病的化學(xué)治療和放射性治療，不管是單獨(dú)使用或一起使用都會(huì)對(duì)患者的造血系統(tǒng)造成損害。這樣，那些接受放射性治療或化學(xué)治療，或者放射/化學(xué)治療的患者，他們的血液系統(tǒng)就會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害而造成供血不足。而且，由于這些治療措施導(dǎo)致患者的供血系統(tǒng)的不足也就限制了化學(xué)治療和/或放射性治療在治療各種腫瘤和其它疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明的治療劑及組合物不但能夠促進(jìn)正常的造血系統(tǒng)，更特別的是他們能夠促進(jìn)那些曾接受過(guò)或正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療和/或放射性治療的患者的造血功能。所以，本發(fā)明的制劑及組合物不但可以用來(lái)作為基礎(chǔ)治療方案，也可以被用作其它一個(gè)或幾個(gè)基礎(chǔ)治療方案的輔助治療方法。本發(fā)明的輔助治療方法可以用在其它基礎(chǔ)治療方案已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施之后，也可以與基礎(chǔ)治療方案同時(shí)實(shí)施，和/或在基礎(chǔ)治療方案之前實(shí)施。這樣，本發(fā)明不但可以增強(qiáng)一般的造血功能恢復(fù)，而且也可以增強(qiáng)接受附帶降低患者血液供給的一種或幾種治療的造血功能的恢復(fù)，本文所述，術(shù)語(yǔ)“接受”包括在實(shí)施本發(fā)明的輔助治療方案之前、之中和/或之后，實(shí)施基礎(chǔ)治療方案。作為輔助治療方案也可以恢復(fù)那些已接受過(guò)或正在接受或?qū)⒁邮芷渌粋€(gè)或幾個(gè)基礎(chǔ)治療方案的患者的已被損害的或正在被損害或?qū)⒁粨p害的造血功能。
本發(fā)明的治療劑及組合物，用作放射性治療和/或化學(xué)治療的輔助性治療，可以給患者帶來(lái)的好處就是不但可以降低那些放射性治療和/或化學(xué)治療等基礎(chǔ)治療給患者帶來(lái)的毒副作用，也可以增強(qiáng)患者的造血機(jī)能從那些毒副作用中恢復(fù)的能力。那些毒副作用包括患者造血系統(tǒng)的一個(gè)或幾個(gè)成份受到損害。給予患者本發(fā)明的治療劑或組合物帶來(lái)的特別明顯的好處就是可以使患者能夠承受更高強(qiáng)度的放射性治療和/或化學(xué)治療等基礎(chǔ)治療。所以，結(jié)合本發(fā)明的制劑及組合物作為輔助性治療手段，對(duì)患者就可以實(shí)施更高強(qiáng)度和密度的基礎(chǔ)治療方案。這樣，給予本發(fā)明的治療劑或組合物可以作為輔助治療方案或與化學(xué)治療和/或放射性治療等傳統(tǒng)治療方案結(jié)合，這樣，那些基礎(chǔ)治療成功率就會(huì)大大地提高。
本發(fā)明的制劑及組合物的另一個(gè)用途就是用來(lái)治療因一些疾病或使用高強(qiáng)度的治療方案，例如，放射性治療和/或化學(xué)治療，導(dǎo)致的患者骨髓機(jī)能的喪失。本發(fā)明的制劑和組合物也可以用于骨髓或外周血細(xì)胞的移植，以降低骨髓或外周血干細(xì)胞移植中的異體排斥現(xiàn)象，促進(jìn)骨髓或外周血干細(xì)胞移植的成功率。
本發(fā)明的制劑及組合物也可以有其它的廣泛用途，如可以治療或預(yù)防因接觸致死或接近致死劑量的離子放射線輻射而導(dǎo)致的嚴(yán)重的哺乳動(dòng)物傷害和死亡，這些高劑量的離子放射線可以是來(lái)自腫瘤治療當(dāng)中的放射性治療，也可以是來(lái)自意外的與放射性暴露或戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的事故。
表1列出了可以應(yīng)用本發(fā)明治療劑及組合物治療的各種疾病和癥狀。
表1通過(guò)提高或調(diào)節(jié)造血細(xì)胞功能而治療的疾病或病癥1)因正常血細(xì)胞生產(chǎn)或成熟功能失?；蛘系K而導(dǎo)致的疾病干細(xì)胞高度分裂所致異常再生障礙性貧血中性粒細(xì)胞減少細(xì)胞減少貧血各類血細(xì)胞減少粒細(xì)胞缺乏血小板減少紅細(xì)胞發(fā)育不良由于藥物，放射性或感染引起的布-戴(Blackfan-Diamond)綜合征2)造血系統(tǒng)的惡性腫瘤急性淋巴母細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病急性骨髓性粒細(xì)胞白血病慢性骨髓性粒細(xì)胞白血病急性惡性骨髓硬化癥多發(fā)性骨髓瘤真性紅細(xì)胞增多癥agnogenic myelometaplasia瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤3)伴有免疫機(jī)能低下的惡性或?qū)嶓w腫瘤惡性黑素瘤胃癌卵巢癌乳腺癌肺小細(xì)胞癌視網(wǎng)膜膜母細(xì)胞瘤睪丸癌成膠質(zhì)細(xì)胞瘤橫紋肌肉瘤成神經(jīng)細(xì)胞瘤尤因肉瘤淋巴瘤4)自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎I型糖尿病慢性肝炎多發(fā)性硬化癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡5)遺傳性(先天性)異常貧血家族性再生障礙性貧血范康尼綜合征布盧姆綜合征單純性紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)先天性角化不良綜合征(dyskeratosis congenita)布-戴(Blackfan-Diamond)綜合征先天性紅細(xì)胞再生缺陷綜合征I-IVChwachmann-Diamond綜合征二氫葉酸還原酶缺乏formamino轉(zhuǎn)移酶缺乏累-奈(Lesch-Nyhan)綜合征先天性球形紅細(xì)胞癥先天性橢圓形細(xì)胞增多癥先天性裂口紅細(xì)胞癥先天性Rh null病陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿葡萄糖-6-磷酸脫氫酶變體1，2，3丙酮酸激酶缺乏先天性促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)低下鐮刀細(xì)胞病和特征地中海貧血α，β，γ高鐵血紅蛋白血癥(met-hemoglobinemia)先天性免疫缺陷重度聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)
淋巴細(xì)胞缺乏癥(bare lymphocyte syndrome)離子載體反應(yīng)性聯(lián)合免疫缺陷(ionophore-responsive combined immunodeficiency)具有帽化異常的聯(lián)合免疫缺陷(combined immunodeficiency with a capping abnormality)核苷磷酸化酶缺陷粒細(xì)胞肌動(dòng)蛋白缺陷嬰兒粒細(xì)胞缺乏高歇病腺苷脫氨酶缺陷科斯特曼綜合征網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全先天性白細(xì)胞功能不良綜合征6)其它疾病骨硬化病骨髓硬化癥獲得性溶血性貧血獲得性免疫缺陷感染性疾病所致原發(fā)或繼發(fā)性免疫缺陷細(xì)菌性感染(如普魯氏菌病，李斯特菌病，結(jié)核病，麻瘋病)寄生蟲(chóng)感染(如瘧疾，利氏曼病)真菌感染由于老化嗜菌細(xì)胞功能不良所致淋巴細(xì)胞比例失調(diào)引起的免疫功能不良科斯特曼粒性白細(xì)胞缺乏(kostmann’s agranulocytosis)慢性肉芽腫性疾病切-東綜合征
Willams-Beuren綜合征中性粒細(xì)胞肌動(dòng)蛋白缺陷中性粒細(xì)胞膜GP-180缺陷代解儲(chǔ)存性疾病粘多糖貯積病粘脂貯積病混和性免疫缺陷(miscellaneous disorders involving immune mechanisms)威-奧綜合征α1-抗胰蛋白酶缺乏癥本發(fā)明提供藥物/治療劑和組合物。這些制劑和組合物中含有有效治療劑量的促進(jìn)造血系統(tǒng)的恢復(fù)的至少一種蛋白因子。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式包含白細(xì)胞介素-12(白細(xì)胞介素-12，IL-12)；或一種或一種以上具有基本相同的促進(jìn)造血功能的蛋白制劑。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式包含至少兩種選自以下因子的蛋白因子CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、[AA、AB、BB]TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。其中優(yōu)選的蛋白因子組合物含有TNF-α和CSF-1。
本發(fā)明的其它實(shí)施方式還含有有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或一種以上具有基本相同造血功能的等效物，所述的適合藥物制劑中含有載體、穩(wěn)定劑、助溶劑和/或稀釋劑。特別是，本發(fā)明的實(shí)施方式含有藥物組合物，該組合物含有具有基本相同的造血功能的等效物，該等效物包含于適合遞送給人的藥物制劑中。本發(fā)明的其它實(shí)施方式還包括含有有效治療劑量的至少兩種蛋白因子的藥物組合物，其中所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、[AA、AB、BB]TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。其中，優(yōu)選的藥物組合物含有有效劑量的TNF-α和CSF-1，其包含于適合遞送給人的藥物制劑中。
本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了給予本發(fā)明所述促進(jìn)造血功能的制劑的藥學(xué)治療方法。本發(fā)明的這些實(shí)施方式包括給予患者本發(fā)明的治療劑或組合物的給藥方法，所述患者優(yōu)選人，以在有需求的患者中刺激血液再生，維持/調(diào)節(jié)造血功能。當(dāng)需要造血功能調(diào)節(jié)的患者的造血系統(tǒng)出現(xiàn)一種或多種血細(xì)胞系缺陷時(shí)，這些治療方法可恢復(fù)、促進(jìn)或維持患者的造血功能。這些患者包括接受治療的患者，其血液供給出現(xiàn)降低，其一項(xiàng)或多項(xiàng)血液指標(biāo)附帶出現(xiàn)降低，即其單項(xiàng)或多項(xiàng)造血系統(tǒng)功能缺陷，如接受放射性治療或化學(xué)治療的患者。對(duì)于造血功能的恢復(fù)、促進(jìn)和/或維持的效能，可以評(píng)價(jià)在給予本發(fā)明制劑和組合物的前后監(jiān)測(cè)一項(xiàng)或多項(xiàng)血液指標(biāo)。本發(fā)明所公開(kāi)的治療劑或組合物優(yōu)選靜脈或皮下給藥，但根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也會(huì)理解到可以根據(jù)所用制劑或組合物采取其它的給藥方式。
本發(fā)明的治療方法的優(yōu)選實(shí)施方式適合于增加腫瘤的治療效果，可作為放射性治療、化學(xué)治療、放射/化學(xué)治療的輔助治療，其包括白細(xì)胞介素-12的單獨(dú)給藥，也可以給予一種或多種具有基本相同的促進(jìn)造血功能的等效物。作為放射性治療、化學(xué)治療、放射/化學(xué)治療的輔助治療，本發(fā)明的治療方法的另一實(shí)施方式還包括給予至少兩種蛋白因子，其中，所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、[AA、AB、BB]TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。化學(xué)治療的藥物含有小分子制劑和蛋白制劑，例如阿霉素、環(huán)磷酰胺、泰素、強(qiáng)的松、新長(zhǎng)春堿等或類似物。這些化學(xué)治療的藥物可以兩種或兩種以上聯(lián)合給藥。優(yōu)選化學(xué)治療藥物為泰素，可與本發(fā)明所述的蛋白制劑和蛋白組合物聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明所述優(yōu)選的治療劑是白細(xì)胞介素-12。如本文所述，本發(fā)明的實(shí)施方式提供了藥物/治療劑和組合物，含有有效治療效果劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或一種以上的基本具有與白細(xì)胞介素-12同樣功能的促進(jìn)造血功能的制劑?；揪哂信c白細(xì)胞介素-12同樣功能的促進(jìn)造血功能的制劑含有本發(fā)明所述的促進(jìn)造血功能恢復(fù)的分子，這些分子的效能與白細(xì)胞介素-12相類似。這些基本促進(jìn)造血功能的制劑含有以單體型應(yīng)用的白細(xì)胞介素-12的一個(gè)亞單位或兩個(gè)亞單位，以單體或雙體型應(yīng)用的白細(xì)胞介素-12的一個(gè)亞單位或兩個(gè)亞單位的片段，以單體或雙體型應(yīng)用的一種或多種增加或替換的突變型白細(xì)胞介素-12，其中，白細(xì)胞介素-12的一個(gè)或幾個(gè)亞單位的天然氨基酸發(fā)生突變。
白細(xì)胞介素-12是具有生物功能的天然分子。分離及生產(chǎn)白細(xì)胞介素-12的方法已經(jīng)由美國(guó)專利號(hào)5,648,467和5,744,132描述。本發(fā)明在此公布白細(xì)胞介素-12的未知功能。白細(xì)胞介素-12的未知功能是在致死劑量放射線的輻射下，給藥白細(xì)胞介素-12(輻射前或輻射后)可以幫助造血系統(tǒng)的恢復(fù)。特別的，此處定義的促進(jìn)造血功能恢復(fù)的基本相同功能是至少約50％的平均造血活性從致死劑量放射線的輻射下恢復(fù)。在此公布的優(yōu)選用于患者的治療組合物含有包含于適合遞送給人的制劑中的白細(xì)胞介素-12。本發(fā)明還公布了其它的具有類似白細(xì)胞介素-12效應(yīng)的治療組合物。這些治療組合物包含至少兩種選自以下的蛋白因子CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGFA、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、[AA、AB、BB]TGF-β1、TGF-β2、TGF-a、ANG-1、MCP-1、PF4和IL-8。其中，優(yōu)選的組合物含有TNF-α和CSF-1。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，治療劑是白細(xì)胞介素-12，其用于人的劑量范圍為大約1納克/公斤體重(1ng/kg)至約1000納克/公斤體重(1000ng/Kg)，優(yōu)選劑量范圍為約10納克/公斤體重(10ng/Kg)至約500納克/公斤體重(500ng/Kg)。在另一實(shí)施方式中，治療組合物含有兩種或兩種以上的本發(fā)明公開(kāi)的蛋白因子，其用于人的劑量范圍為約1納克/公斤體重(1ng/kg)至約1000納克/公斤體重(1000ng/kg)(每一種蛋白因子)，優(yōu)選劑量范圍為約10納克/公斤體重(10ng/kg)至約500納克/公斤體重(500ng/Kg)(每一種因子)。參考本發(fā)明的公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，適合人的本公開(kāi)的任何制劑的劑量范圍可參考以下公式人的劑量≈鼠劑量/12。
本發(fā)明的治療方法可用于普遍意義上的促進(jìn)造血功能，并且特別的，促進(jìn)已經(jīng)接受或正在接受或?qū)⒁邮芊派湫灾委熁蚧瘜W(xué)治療或放射/化學(xué)治療的患者的造血功能。所以，本發(fā)明的治療方法可用于基礎(chǔ)治療，或可用于基礎(chǔ)治療前、基礎(chǔ)治療中和/或基礎(chǔ)治療后的輔助治療。圖1顯示致死劑量放射線的輻射下小鼠接受白細(xì)胞介素-12或PBS緩沖液后的典型存活曲線。
本發(fā)明中許多蛋白因子所用術(shù)語(yǔ)，如炎癥性的，致炎癥性的(proinflammatory)，細(xì)胞因子，趨化因子，生長(zhǎng)因子，是科學(xué)界普遍應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)。因此，這些術(shù)語(yǔ)在本發(fā)明中作為普遍意義上的科學(xué)術(shù)語(yǔ)，并不以任何方式局限本發(fā)明的范圍。


圖1.致死劑量的放射性輻射后，實(shí)驗(yàn)小鼠的存活曲線圖。對(duì)照組有30只小鼠，輻射后從尾靜脈注射PBS緩沖液，在輻射后的30天內(nèi)，全部死去。實(shí)驗(yàn)組有45只老鼠，輻射后或輻射前從尾靜脈注射IL-12，每只小鼠注射兩次，每次100ng，注射劑量的IL-12溶解在PBS緩沖液中，IL-12處理組小鼠的存活率在80％左右。
圖2.在致死劑量的放射性輻射后，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的骨髓切片比較。離子放射線輻射后不同的時(shí)間，骨髓組織切片的H&E染色圖。從上圖可以看到IL-12對(duì)骨髓細(xì)胞有明顯的抵抗放射輻射的保護(hù)作用。在第一次放射劑量之前24小時(shí)和12小時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受IL-12(100ng)而對(duì)照組接受PBS。
圖3.在致死劑量放射性輻射后，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的小腸組切片比較。在第一次放射性劑量之后30分鐘和12小時(shí)后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受IL-12(100ng)而對(duì)照組接受PBS。在放射性輻射后的第15天，從實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的小鼠中取出小腸，固定、染色和H&E染色。從圖中可以看出，本實(shí)驗(yàn)用的輻射劑量對(duì)小腸幾乎沒(méi)有損害，IL-12更沒(méi)有對(duì)小腸起負(fù)面作用。
圖4.在放射性輻射后不同的時(shí)間，實(shí)驗(yàn)小鼠的細(xì)胞組成的變化。圖中顯示在接受致死劑量輻射的動(dòng)物模型中，IL-12可以完全恢復(fù)血液系統(tǒng)。在第二次輻射劑量后30分鐘和12小時(shí)，給予接受致死劑量輻射的小鼠IL-12(100ng/小鼠)；從對(duì)照組小鼠和實(shí)驗(yàn)組小鼠收集血液，并且測(cè)定血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)照組小鼠在輻射后14天全部死去，IL-12處理組的小鼠血組成在輻射后約32天基本恢復(fù)到正常狀況。
圖5.IL-12對(duì)接受亞致死劑量輻射(700rad)的小鼠外周血常規(guī)指標(biāo)的影響。對(duì)照組小鼠被注射PBS緩沖液，實(shí)驗(yàn)組小鼠在輻射前24和12小時(shí)(前)或在第二次輻射后30分鐘和12小時(shí)(后)在尾靜脈注射IL-12，IL-12劑量是100ng/小鼠。從對(duì)照組小鼠和實(shí)驗(yàn)組小鼠收集血液，并且測(cè)定血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
具體實(shí)施例方式
提供以下實(shí)施例，向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全公開(kāi)如何制備、使用和評(píng)價(jià)本發(fā)明的治療劑，組合物及方法，但不局限本發(fā)明的范圍。努力使數(shù)據(jù)盡可能保持準(zhǔn)確(例如，數(shù)量，濃度，等等)，但允許某些實(shí)驗(yàn)誤差及變異。
實(shí)驗(yàn)材料和方法本發(fā)明采用6至8周C57BL/6雌性小鼠為動(dòng)物模型。所有用于實(shí)驗(yàn)的小鼠飼養(yǎng)于特殊無(wú)菌環(huán)境，采用包含抗生素的酸性水和滅菌充足的食物。輻射小鼠采用已知致死劑量。輻射次數(shù)為2次。輻射用設(shè)備為雙對(duì)立銫137放射源。
無(wú)論在輻射前或后，小鼠通過(guò)靜脈注射給藥。給藥方案為1)白細(xì)胞介素-12(此后概用其英文命名簡(jiǎn)稱IL-12)，2)一種或多種以下蛋白因子的聯(lián)合CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8。所有以上蛋白因子為商購(gòu)來(lái)源，按照生產(chǎn)廠家所提供的使用說(shuō)明在臨注射前配制于PBS緩沖液中使用。
以上絕大部實(shí)驗(yàn)一般采用兩次給藥(制劑或組合物)。給藥時(shí)間為最后一次輻射后30分鐘和12小時(shí)。如上文所及，給藥亦可在輻射前進(jìn)行。通常情況下，輻射前給藥的程序是在兩個(gè)單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)給藥，一次劑量在第一次輻射前24小時(shí)，另一次劑量在第一次輻射劑量之前12小時(shí)。每次輻射劑量為500Rad。此發(fā)明所使用的制劑及組合物通過(guò)小鼠尾靜脈注射給藥。下面表2例舉了本實(shí)驗(yàn)所使用的部分蛋白因子以及生產(chǎn)/銷售公司來(lái)源，并附有種屬來(lái)源。
表2細(xì)胞因子&生長(zhǎng)因子全名生產(chǎn)/銷售公司種屬來(lái)源ANG-1 血管生成素-1 R&D Systems，Inc.人EGF表皮生長(zhǎng)因子 Chemicon Company 小鼠FGF-1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1 R&D Systems，Inc.人FGF-2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2 R&D Systems，Inc.人IGF-1 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 R&D Systems，Inc.小鼠IL-12 白細(xì)胞介素-12R&D Systems，Inc.小鼠IL-1β白細(xì)胞介素-1βR&D Systems，Inc.小鼠IL-6 白細(xì)胞介素-6 R&D Systems，Inc.小鼠IL-8 白細(xì)胞介素-8 R&D Systems，Inc.人KGF(FGF-7) 角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子 R&D Systems，Inc.人MCP-1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 R&D Systems，Inc.人M-CSF(CSF-1) 巨噬細(xì)胞集落刺激因子 R&D Systems，Inc.小鼠MIP-lalpha 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α R&D Systems，Inc.小鼠PDGF 血小板衍生生長(zhǎng)因子 R&D Systems，Inc.人PDGF AA血小板衍生生長(zhǎng)因子AA R&D Systems，Inc.人PDGF AB血小板衍生生長(zhǎng)因子AB R&D Systems，Inc.人PDGF BB血小板衍生生長(zhǎng)因子BB R&D Systems，Inc.人PF4血小板因子4 Chemicon Company 人TGF-alpha 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子αR&D Systems，Inc.人TG-Fβ1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 R&D Systems，Inc.人TGF-β2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2 R&D Systems，Inc.人THF-alpha 腫瘤壞死因子αR&D Systems，Inc.小鼠VEGF A 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子AR&D Systems，Inc.小鼠實(shí)施例119種蛋白因子分為六組，給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。根據(jù)對(duì)這19種蛋白因子功能的理解，將他們分為A到F六組，如表3所列。每一組蛋白因子是具有相類似的或是同一蛋白家族的相關(guān)功能。在實(shí)驗(yàn)組#2到#7中，蛋白組合A到F被分別從19種蛋白因子中去除以觀察相應(yīng)蛋白組合對(duì)造血系統(tǒng)恢復(fù)功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表3。
表3該實(shí)驗(yàn)一次注射給藥，每組5只小鼠。#8是對(duì)照組，注射磷酸鹽緩沖液(PBS)蛋白組合 #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8






存活率(％) 80 20 0 40 0 60 60 40
實(shí)施例2此次實(shí)驗(yàn)中，輻射小鼠兩次，中間相隔3個(gè)小時(shí)，每次500Rad。單一蛋白因子/制劑或含有單一蛋白因子或單一蛋白因子加有血清的組合物一次尾靜脈注射給小鼠。除特別說(shuō)明外，兩次給藥時(shí)間點(diǎn)一般為第二次輻射后30至60分鐘和12小時(shí)或第一次輻射前24小時(shí)和12小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于圖1。
在下表4，“給藥后”指在第二次輻射后30分鐘和12小時(shí)給予所述組合物；“在30分鐘和12小時(shí)后”，“6小時(shí)和18小時(shí)后”，“12小時(shí)和24小時(shí)后”，“24小時(shí)和36小時(shí)后”指在第二次輻射后的給定時(shí)間點(diǎn)給予所述組合物；“輻射前24小時(shí)和12小時(shí)”是指在第一次輻射前24小時(shí)和12小時(shí)給予所述藥物組合物。
表4輻射劑量137Cs輻射源，500Rad，兩次輻射，3小時(shí)間隔。IL-12兩次給藥，每次100ng或200ng。

實(shí)施例3進(jìn)行組織學(xué)研究顯示對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的不同。此實(shí)驗(yàn)中，在實(shí)驗(yàn)小鼠接受第二次離子放射線輻射前24小時(shí)和12小時(shí)，分別在小鼠的尾靜脈注射IL-12，每次每只小鼠注射100ng的劑量，對(duì)照組小鼠注射磷酸鹽緩沖液(PBS緩沖液)。注射后，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組小鼠同時(shí)接受兩次的放射線輻射，中間相隔3個(gè)小時(shí)，每次輻射劑量是500RAD。在輻射后的第1天和第7天，分別從對(duì)照組合實(shí)驗(yàn)組的小鼠中取出后大腿骨，在10％的福爾馬林中固定24小時(shí)用于組織切片和蘇木精和伊紅(H&E)染色。從圖2中可以看出，與對(duì)照組相比，明顯地看到IL-12對(duì)骨髓的保護(hù)作用，減輕了由于放射性輻射導(dǎo)致的骨髓損傷。輻射后7天，從IL-12處理過(guò)的小鼠的骨髓中分離的骨髓細(xì)胞總數(shù)是從對(duì)照組骨髓中分離的細(xì)胞總數(shù)的4.2倍(IL-12∶PBS緩沖液＝3.6×105∶8.6×104)。
實(shí)施例4為了研究IL-12對(duì)接受致死劑量放射線輻射的實(shí)驗(yàn)小鼠的胃腸系統(tǒng)是否有負(fù)面作用，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組小鼠的小腸經(jīng)過(guò)固定、包埋、組織切片和H&E染色。從圖3可以看出，IL-12對(duì)接受輻射的實(shí)驗(yàn)小鼠的小腸沒(méi)有負(fù)面的作用。
實(shí)施例5為了研究IL-12是否能完全恢復(fù)被放射性輻射破壞掉的血液系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)小鼠接受第二次致死劑量的放射性輻射后30分鐘和12小時(shí)，從小鼠的尾靜脈注射IL-12(100ng/小鼠)(實(shí)驗(yàn)組)或PBS緩沖液(對(duì)照組)。在輻射后的不同時(shí)間，從小鼠的尾末端取血做血常規(guī)分析，結(jié)果見(jiàn)圖4。IL-12能夠完全恢復(fù)被輻射小鼠的血液系統(tǒng)。血細(xì)胞采用MASCOT MultispeciesHematology Systems(DREW CDC Technologies，Inc.)計(jì)數(shù)。
實(shí)施例6在放射性輻射后4，7，12，15，18，21，33天收集外周血WAS，并采用MASCOT Multispeices Hematoloty Systems(DREW CDC Technologies，Inc.)計(jì)數(shù)。如圖5所示，觀察到血小板，紅細(xì)胞和單核細(xì)胞的早期恢復(fù)的提高。在這種高劑量亞致死劑量放射性輻射下，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的恢復(fù)沒(méi)有顯示差異。
實(shí)施例7此發(fā)明亦可被期望能夠促進(jìn)臨床接受亞致死劑量放射和/或化學(xué)治療作為主要治療方案的患者造血功能的恢復(fù)。以下是此發(fā)明所使用的評(píng)估治療劑及藥物組合物效果的實(shí)驗(yàn)程序。實(shí)驗(yàn)程序一為亞致死劑量放射性治療的小鼠模型，實(shí)驗(yàn)程序二為化學(xué)治療的小鼠模型。
一)亞致死放射性治療模型(放射性治療模型)每只小鼠接受單一輻射劑量700Rad。治療劑和藥物組合物在輻射前和/或輻射后給藥。例如，靜脈或皮下注射IL-2或至少兩種其它蛋白因子組合。在動(dòng)物被輻射后抽取外周血以觀察紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板的動(dòng)態(tài)變化。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的一種或數(shù)種血細(xì)胞數(shù)量會(huì)較早恢復(fù)，而且，早期健康狀況也會(huì)更好。該實(shí)驗(yàn)的取血時(shí)間點(diǎn)為輻射后4，7，12，15，15，21，33天。
二)化學(xué)治療模型如表5所列，小鼠接受不同的單一或組合化學(xué)治療藥物。給予本發(fā)明所公開(kāi)的治療劑或治療組合物，給藥時(shí)間在接受化學(xué)治療之前或之后。例如，靜脈或皮下注射IL-12或IL-12加GM-CSF。在動(dòng)物接受化學(xué)治療后，抽取外周血以觀察紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板的動(dòng)態(tài)變化。與對(duì)照組比較，給藥組(實(shí)驗(yàn)組)動(dòng)物的一種或數(shù)種血細(xì)胞數(shù)量會(huì)較早恢復(fù)，而且，早期健康狀況也會(huì)更好。該實(shí)驗(yàn)的取血時(shí)間點(diǎn)為注射化學(xué)治療藥物后7，10，14，21，28，和35天。
表5



雖然參考優(yōu)選實(shí)施方式，較詳盡地討論了本發(fā)明，但不排除其它實(shí)施方式。因此，所附權(quán)利要求的范圍不僅僅限于本文所包含的優(yōu)選實(shí)施方式。本文引用的所有參考文獻(xiàn)和專利將作為參考整體引入本文。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物含有白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物；和一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿?，其中在哺乳?dòng)物被離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或被離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后，對(duì)哺乳動(dòng)物給予本發(fā)明的藥物組合物，以大大降低由于所述輻射的毒副作用引起的嚴(yán)重疾病和死亡率。
2.一種藥物組合物，該藥物組合物主要由白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物；和一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿?gòu)成，其中在哺乳動(dòng)物被離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或被離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后，對(duì)哺乳動(dòng)物給予本發(fā)明的藥物組合物，以大大降低由于所述輻射的毒副作用引起的嚴(yán)重疾病和死亡率。
3.一種藥物組合物，該組合物用于大大降低哺乳動(dòng)物嚴(yán)重疾病和死亡率，其中在所述哺乳動(dòng)物接受離子放射線輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或接受離子輻射之后，或在離子輻射之前和之后，對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予所述藥物組合物，所述藥物組合物含有包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┲械闹辽賰煞N蛋白因子，該兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的至少兩種蛋白因子為TNF-α和CSF-1。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的至少兩種蛋白因子還包括FGF-1。
6.一種藥物組合物，該組合物含有白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物；和一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿?，其中?duì)那些因接受一種和多種治療而附帶導(dǎo)致血液供給下降的哺乳動(dòng)物給予該組合物，以大大增強(qiáng)該哺乳動(dòng)物造血功能的恢復(fù)。
7.一種藥物組合物，該藥物組合物基本上由白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物；和一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿?gòu)成，其中，對(duì)那些因接受一種和多種治療而附帶導(dǎo)致血液供給下降的哺乳動(dòng)物給予該組合物，以大大增強(qiáng)該哺乳動(dòng)物造血功能的恢復(fù)。
8.一種藥物組合物，該藥物組合物用于增強(qiáng)那些因接受一種和多種治療而附帶導(dǎo)致血液供給下降的哺乳動(dòng)物的造血功能的恢復(fù)，所述藥物組合物含有包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)藥物制劑中的至少兩種蛋白因子，其中所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，該藥物組合物的至少兩種蛋白因子為TNF-α和CSF-1。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的至少兩種蛋白因子還包括FGF-1。
11.一種用于大大降低哺乳動(dòng)物因離子輻射而導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病和死亡率的方法，該方法包括給予有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物，其中有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)藥物制劑內(nèi)，并且在哺乳動(dòng)物接受離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或接受離子輻射之后，或接受離子輻射之前和之后給予所述哺乳動(dòng)物。
12.一種用于大大降低哺乳動(dòng)物因離子輻射而導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病和死亡率的方法，該方法包括在哺乳動(dòng)物接受離子輻射之前或正在接受離子輻射時(shí)或接受離子輻射之后，或接受離子輻射之前和之后，給予所述哺乳動(dòng)物有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，這些蛋白因子包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)藥物制劑中，其中，所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子為TNF-α和CSF-1。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子還包括FGF-1。
15.一種用于增強(qiáng)因接受一種或多種治療而附帶導(dǎo)致血液供給下降的哺乳動(dòng)物的造血功能恢復(fù)的方法，該方法包括在一種或多種治療之前或正在接受治療方法時(shí)或接受其它治療方法之后，或接受治療之前和之后，給予有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物，其中有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)藥物制劑中。
16.一種用于增強(qiáng)因接受一種或多種治療而附帶導(dǎo)致血液供給下降的哺乳動(dòng)物的造血功能恢復(fù)的方法，該方法包括在一種或多種治療之前或正在接受治療方法時(shí)或接受治療之后，或接受治療之前和之后給予有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，這些蛋白因子包含于一種用于遞送給哺乳動(dòng)物的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┲?，其中所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子為TNF-α和CSF-1。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子還包括FGF-1。
19.一種用于減輕伴隨放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療的一種或多種毒性作用的方法，該方法包括給予患者有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12或一種或多種具有基本相同造血功能的等效物，其中，在所述患者接受放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療之前、之后或之中，給予該患者有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12，或其它一種或多種具有基本相同造血功能的等效物，以減輕放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療所伴隨的一種或多種毒性反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中一種或多種毒性反應(yīng)是指一種或多種血液學(xué)參數(shù)的下降。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者患有一種或多種實(shí)體腫瘤。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中給予腫瘤患者有效治療劑量的白細(xì)胞介素-12，或其它一種或多種具有基本相同造血功能的等效物以減小一種或多種實(shí)體腫瘤的體積。
23.一種用于減輕伴隨放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療的一種或多種毒性作用的方法，該方法包括給予患者有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8，其中，在該患者接受放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療之前、之中或之后，給予所述患者有效治療劑量的所述至少兩種蛋白因子，以減輕放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療所伴隨的一種或多種毒性作用。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述毒性反應(yīng)是指一種或多種血液學(xué)參數(shù)的下降。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述患者患有一種或多種實(shí)體腫瘤。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中給予腫瘤患者有效治療劑量的IL-12或一種或多種具有基本相同的造血功能的等效物以減小一種或多種實(shí)體腫瘤的體積。
27.一種治療癌癥患者的方法，該方法包括給予患者有效治療劑量的IL-12或一種或多種具有基本相同的造血功能的等效物；并給予患者放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療。
28.一種治療癌癥患者的方法，該方法包括給予患者有效治療劑量的至少兩種蛋白因子，所述至少兩種蛋白因子選自CSF-1、EGF、IGF-1、TNF-α、VEGF、MIP-1、IL-1、IL-6、FGF-1、FGF-2、FGF-7、PDGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-α、ANG-1、MCP-1、PF-4或IL-8；并給予患者放射性治療、化學(xué)治療或放射/化學(xué)治療。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子為TNF-α和CSF-1。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述至少兩種蛋白因子還包括FGF-1。
全文摘要
本發(fā)明涉及促進(jìn)恢復(fù)造血功能的治療劑、組合物和方法，特別涉及用于對(duì)抗治療各種疾病的放射與化學(xué)治療毒副作用，促進(jìn)恢復(fù)造血功能的治療劑、組合物和方法。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式包括含有IL－12為治療劑的藥物組合物或含有至少兩種下述蛋白因子作為治療劑的藥物組合物CSF－1、EGF、IGF－1、TNF－α、VEGF、MIP－1、IL－1、IL－6、FGF－1、FGF－2、FGF－7、PDGF、TGF－β1、TGF－β2、TGF－α、ANG－1、MCP－1、PF－4或IL－8。本發(fā)明的藥物組合物在患者接受基礎(chǔ)治療，例如放射性治療和/或化學(xué)治療之前、之中和/或之后給予。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1565622SQ03148180
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月4日
發(fā)明者威廉·法蘭西·安德森, 陳廷超, 趙毅 申請(qǐng)人:威廉·法蘭西·安德森, 陳廷超, 趙毅