專利名稱：聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物，可使聯(lián)苯雙酯產(chǎn)生緩釋效果，釋藥時間可達12～24小時。
聯(lián)苯雙酯的大量臨床研究結果證明其有一定的抗乙肝病毒和明顯降轉(zhuǎn)胺酶作用(王彩福等.北京醫(yī)學，1981，4206；崔速南等.大劑量聯(lián)苯雙酯抗乙型肝炎病毒療效的臨床觀察.中華醫(yī)學雜志，2002，82538)，對中毒性肝炎同樣有效。該藥幾乎無任何毒性，長期使用沒有致突變等毒副作用(高玉桂等.聯(lián)苯雙酯的致突變性研究.中國藥學雜志，1995，30595)。目前該藥臨床用于慢性遷延肝炎伴ALT升高者，也可用于化學毒物、藥物引起的ALT升高，屬于國家基本藥物。
聯(lián)苯雙酯的一個重要物理化學性質(zhì)是其不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。由于口服藥物必須以單分子態(tài)或少量分子聚集態(tài)形式才能吸收，所以聯(lián)苯雙酯難溶于水的性質(zhì)使其制劑口服生物利用度一般只有25％～30％。聯(lián)苯雙酯進入體內(nèi)后在肝臟首過作用下迅速被代謝轉(zhuǎn)化，血漿半衰期只有5.78小時，24小時內(nèi)70％左右自糞便排出(王曉良等.聯(lián)苯雙酯的吸收、分別、代謝和排泄.藥學學報，1983，18892)。
目前研究或使用過的制劑包括聯(lián)苯雙酯片、聯(lián)苯雙酯膠囊、復方聯(lián)苯雙酯片、復方聯(lián)苯雙酯沖劑、聯(lián)苯雙酯滴丸、聯(lián)苯雙酯口服混懸液，其中滴丸劑因為聯(lián)苯雙酯呈高度分散狀態(tài)，體外溶出高，生物利用度為片劑的1.25～2.37倍。聯(lián)苯雙酯的制劑研究表明藥物的溶出受其在制劑中物理分散狀態(tài)控制，高度分散狀態(tài)下，可提高體外溶出度，增加生物利用度(谷士杰等.聯(lián)苯雙酯制劑的物理分散狀態(tài)及體外釋放度.藥學學報，1989，24(11)859；谷士杰等.聯(lián)苯雙酯制劑生物利用度的研究.藥學學報，1990，25(3)215；翟惠民等。聯(lián)苯雙酯滴丸溶出度的測定與比較.西北藥學雜志，1992，7(2)30)。有多種方法可以獲得聯(lián)苯雙酯的高度分散體系，例如固體分散體，它們的體外溶出一般在100分鐘內(nèi)達到50％以上(孫淑英等.聯(lián)苯雙酯的共沉淀物和固體分散體的制備及其對濕度的穩(wěn)定性.沈陽藥學院學報，1987499)。因此聯(lián)苯雙酯制劑的生物利用度和溶出比例呈正相關，而溶出又和其在制劑中的分散程度在一定范圍內(nèi)呈正相關。
無論采用目前上市銷售的何種聯(lián)苯雙酯制劑，由于其體內(nèi)半衰期較短(5.78小時)，需要每日3次給藥。但聯(lián)苯雙酯作為一種長期使用藥物，減少給藥次數(shù)，并且不減少生物利用度，有利于患者使用，易被患者接受。
緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑，其中藥物釋放主要是一級速度過程。緩釋制劑可使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，使療效-劑量最佳化。每日給藥一次或兩次的制劑便于患者服用，在保證有效治療濃度的同時，降低了藥物的不良反應，避免藥物耐藥性的產(chǎn)生。
固體緩釋制劑是最常用的緩釋制劑，它的生產(chǎn)、包裝、運輸、使用都較方便。固體緩釋制劑的制備方法有很多種，例如利用緩釋輔料與藥物混合后延緩藥物的溶出；不溶性材料包衣控制藥物從制劑中釋放。
難溶于水或不溶于水的藥物本身在水中的溶出很慢很小，普通制劑形式(如普通片劑)雖然溶出很慢，但溶出不完全，溶出比例小，胃腸吸收少，造成較多藥物浪費與不能很好地發(fā)揮藥物的治療作用；如果制備成高度分散劑型，藥物的溶出速度加快，但溶出時間過程不受控制，雖然生物利用度有所提高，但如果藥物的體內(nèi)半衰期較短，藥物在體內(nèi)不能較長時間維持在治療濃度范圍內(nèi)，仍然不能達到理想給藥形式，需要多次給藥，同樣造成藥物浪費?；颊呤褂貌环奖?，聯(lián)苯雙酯不溶于水，目前上市或文獻報道的各種劑型均不能同時解決生物利用度低與給藥頻繁的問題。
解決難溶性藥物的緩釋問題可以有多種途徑。一般需要首先使藥物能夠較好地溶出，然后再進行緩釋，例如可以將藥物高度分散或與水溶性輔料共同制備成高度分散狀態(tài)的形式，然后與緩釋輔料混合(例如US 6132772)。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物含有聯(lián)苯雙酯1％～20％，緩釋輔料3％～70％；優(yōu)選的是聯(lián)苯雙酯2％～15％，緩釋輔料5％～40％；更優(yōu)選的是聯(lián)苯雙酯5％～10％，緩釋輔料10％～30％。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物的制備方法可以采用先將聯(lián)苯雙酯粉碎成高度分散固體粉末，再與緩釋輔料混合。根據(jù)物理化學和藥劑學中固體溶解的原理，粒子在高度分散狀態(tài)時，由于表面能的增加，藥物的溶解度和溶出速度增大。本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯可以先將其進行超微粉碎，必要時可以和部分輔料一起粉碎，直至粒子的直徑小于10微米，優(yōu)選的是小于5微米，更優(yōu)選的是1微米。超微粉碎機械如球磨機、流能磨。高度分散的含有聯(lián)苯雙酯的粒子再通過緩釋技術制備成固體緩釋組合物。緩釋技術包括將聯(lián)苯雙酯高度分散粉末與高粘度的高分子材料或水溶性膠共同制粒，再制備成片劑或膠囊；也可以將其和輔料混合后，制備成片劑，再進行包衣，通過包衣膜控制藥物的釋放。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物的制備方法也可以選擇將聯(lián)苯雙酯與水溶性輔料通過一定方式混合，并獲得高度分散的藥物粒子，再與緩釋輔料混合?；旌系姆椒òü餐某⒎鬯楹椭苽涑晒腆w分散體。超微粉碎的方式使藥物分子聚集體周圍都為水溶性輔料分子，不僅阻滯了藥物粒子的進一步聚合，還能在溶解時促進藥物與水分子的接觸，促進溶出。固體分散體中的藥物分子還可能以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)在載體材料中存在，載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物的溶出(畢殿洲主編.藥劑學第四版.北京人民衛(wèi)生出版社，1999119)。同上所述，用此方法制備的聯(lián)苯雙酯高度分散物再通過不同的緩釋技術制備成固體緩釋組合物。
上述水溶性輔料選自聚乙二醇類化合物、聚乙烯吡咯烷酮類化合物、糖類化合物、醇類化合物、有機酸類化合物、表面活性劑。聚乙二醇類化合物選自分子量大于1000的聚乙二醇，具體如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000。聚乙烯吡咯烷酮類化合物選自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。糖類化合物選自右旋糖、半乳糖、葡萄糖、葡聚糖、蔗糖、乳糖、果糖、木糖。醇類化合物選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、麥芽糖醇。有機酸類化合物選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、膽酸、脫氧膽酸、蘋果酸。表面活性劑選自泊洛沙姆、磷脂。
上述固體分散體的制備方法根據(jù)不同材料組合可以選自熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法、研磨法(畢殿洲主編.藥劑學第四版.北京人民衛(wèi)生出版社，1999114)。采用參考公開資料或用本專業(yè)領域現(xiàn)有的常規(guī)技術可獲得滿意的聯(lián)苯雙酯固體分散體。
將聯(lián)苯雙酯與某些腸溶性材料形成固體分散體也可以達到緩釋的效果，這些腸溶性材料包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、丙烯酸樹酯。
在聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物中加入適當表面活性劑可以促進聯(lián)苯雙酯溶出和吸收。表面活性劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫80。
本發(fā)明中采用的緩釋輔料，選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹酯、乙基纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉、卡波姆、水溶性膠；優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹酯、水溶性膠。水溶性膠選自黃原膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、果膠、槐豆膠。
上述聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物的制備方法包括將預處理的聯(lián)苯雙酯高度分散物與緩釋輔料共同制粒，再制備成片劑或膠囊；也可以將其和惰性輔料混合后，制備成片劑，再進行包衣，通過包衣膜控制藥物的釋放。
根據(jù)不同的制備方法和處方，采用參考公開資料或用本專業(yè)領域現(xiàn)有的常規(guī)技術就可獲得滿意的聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明方法制備的聯(lián)苯雙酯緩釋制劑體外溶出性非常好，累計溶出率高，而且可達很好的緩釋效果，動物實驗表明聯(lián)苯雙酯固體緩釋制劑的生物利用度比滴丸劑高，在24小時內(nèi)可以維持平穩(wěn)的藥物濃度。
以下實施例為進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍進行限制。
具體實施例方式
實施例一聯(lián)苯雙酯緩釋片1號聯(lián)苯雙酯 25g蔗糖 100g甘露醇 250g膽酸鈉 3g黃原膠 25g滑石粉 2g硬脂酸鎂 1g制備成 1000片將聯(lián)苯雙酯、蔗糖、甘露醇、膽酸鈉混合均勻，在高速粉碎機中高速粉碎，過100目篩，與黃原膠混勻，用50％乙醇20目篩制粒。干燥后整粒，同時加入滑石粉和硬脂酸鎂，混勻。用11mm淺凹沖直接壓片，片劑硬度約為4kg。
該片劑依照2000年版《中國藥典》溶出度測定第二法，選用900ml水作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，在2、5、12、24小時取樣測定(六杯)，溶出百分率分別為11.2±2.5％、19.5±3.6％、48.9±3.3％、95.7±6.3％。
實施例二聯(lián)苯雙酯緩釋片2號聯(lián)苯雙酯 25g聚乙二醇4000 100g羥丙基甲基纖維素4000cps 80g聚乙烯吡咯烷酮K30適量滑石粉 2g硬脂酸鎂 1g
制備成 1000片將聚乙二醇4000加熱熔融，聯(lián)苯雙酯溶于適量二氯甲烷后加入攪拌著的聚乙二醇中，加入完畢持續(xù)加熱攪拌10分鐘，冷卻，得到固體粉碎，過100目篩，與羥丙基甲基纖維素(4000cps)混勻，用10％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液20目篩制粒。干燥后整粒，同時加入滑石粉和硬脂酸鎂，混勻。用8.5mm淺凹沖直接壓片，片劑硬度約為5kg。
該片劑依照2000年版《中國藥典》溶出度測定第二法，選用900ml水作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，在2、5、12、24小時取樣測定(六杯)，溶出百分率分別為8.0±1.2％、15.2±1.8％、44.3±2.3％、91.7±3.5％。
實施例三聯(lián)苯雙酯緩釋片3號聯(lián)苯雙酯 30g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 30g丙烯酸樹脂II號 50g丙烯酸樹脂III號 50g淀粉 80g聚乙烯吡咯烷酮K30適量滑石粉 2g硬脂酸鎂 1g制備成 1000片將聯(lián)苯雙酯均分成三份，分別與羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號制備成固體分散體。制備過程包括將藥物和輔料共同溶于氯仿，減壓揮干溶劑，得到的固體分別粉碎，過80目篩，與淀粉混勻，用10％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液20目篩制粒。干燥后整粒，同時加入滑石粉和硬脂酸鎂，混勻。用9mm淺凹沖直接壓片，片劑硬度約為4kg。
該片劑依照2000年版《中國藥典》溶出度測定第二法，選用900ml鹽酸(0.1N)作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，2小時后取樣，并取出片劑置于800ml pH5.5的磷酸鹽緩沖液中，3小時后取樣(以開始實驗點計時)，并加入10N NaOH溶液至pH6.0(記錄加入體積)，7小時后取樣，并加入10N NaOH溶液至pH6.5(記錄加入體積)，12小時后取樣，并加入10N NaOH溶液至pH7.0(記錄加入體積)，在24小時取樣測定，溶出百分率分別為0.2％、10.6％、50.5％、71.4％、91.2％。
實施例四聯(lián)苯雙酯緩釋膠囊聯(lián)苯雙酯 20g泊洛沙姆 40g乳糖 20g淀粉 50g瓜爾豆膠 15g制備成1000片將聯(lián)苯雙酯和泊洛沙姆共同溶于氯仿(加熱)，減壓揮干溶劑，固體粉碎，過80目篩，與乳糖、淀粉、瓜爾豆膠混勻，用水20目篩制粒。干燥后整粒。裝入3號膠囊。
該片劑依照2000年版《中國藥典》溶出度測定第一法，選用900ml水作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100rpm，在2、5、12、24小時取樣測定，溶出百分率分別為13.0％、22.1％、59.8％、90.7％。
權利要求
1.一種聯(lián)苯雙酯固體緩釋藥物組合物，其特征是含有高度分散狀態(tài)的聯(lián)苯雙酯1％～20％，緩釋輔料3％～70％。
2.如權利要求1的藥物組合物，所述緩釋輔料選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹酯、乙基纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉、卡波姆、水溶性膠。
3.如權利要求1的藥物組合物，還含有水溶性輔料。
4.如權利要求1的藥物組合物，還含有表面活性劑。
5.如權利要求3的藥物組合物，所述水溶性輔料選自聚乙二醇類化合物、聚乙烯吡咯烷酮、糖類化合物、醇類化合物、有機酸類化合物、表面活性劑。
6.如權利要求5的藥物組合物，所述聚乙二醇類化合物選自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
7.如權利要求4的藥物組合物，所述表面活性劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫80。
8.制備權利要求1組合物的方法，其特征在于先將聯(lián)苯雙酯粉碎成高度分散固體粉末，再與緩釋輔料混合。
9.制備權利要求3組合物的方法，其特征在于先將聯(lián)苯雙酯與水溶性輔料一起分散，再與緩釋輔料混合。
10.制備權利要求9組合物的方法，其特征聯(lián)苯雙酯與水溶性輔料一起分散后形成固體分散體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物，含有高度分散狀態(tài)的聯(lián)苯雙酯1％～20％，緩釋輔料3％～70％，可使聯(lián)苯雙酯產(chǎn)生緩釋效果，釋藥時間可達12～24小時。該聯(lián)苯雙酯固體緩釋組合物釋藥時間長，患者使用方便。
文檔編號A61K9/22GK1476831SQ0314597
公開日2004年2月25日 申請日期2003年7月18日 優(yōu)先權日2003年7月18日
發(fā)明者袁雪蓮, 佟麗 申請人:袁雪蓮, 佟麗