專利名稱：一種美洛西林的抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抗生素復(fù)合藥物，具體講是半合成青霉素類抗生素-美洛西林(Mezlocillin)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑配伍組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
半合成青霉素類抗菌藥物已在臨床上廣泛使用，取得了傳統(tǒng)抗菌素類藥物難以達(dá)到的治療效果。但由于臨床上長(zhǎng)期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細(xì)菌對(duì)抗生素類藥物的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)。美洛西林(Mezlocillin)是臨床常用的半合成青霉類抗生素，對(duì)G+菌包括金黃色葡萄球菌，糞鏈球菌，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及對(duì)青霉素敏感的革蘭陽(yáng)性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用；對(duì)G-菌包括綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌屬克雷伯菌、沙雷菌、變形桿菌、腦膜炎雙球菌等亦有很好的抗菌作用；對(duì)脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌也有很好的抗菌作用。但近年許多致病菌對(duì)它的耐藥性迅速增加，導(dǎo)致美洛西林的臨床療效逐年下降。
研究證明，病原菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)生耐藥的途徑主要有三，其一是細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，阻止抗生素通過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；其二是作用靶位結(jié)構(gòu)的改變，包括靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變；其三是細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)及細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，即β-內(nèi)酰胺酶，水解破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。這第三點(diǎn)是占耐藥機(jī)制80％的主要形式。由此可見(jiàn)，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物的主要耐藥機(jī)制，致病菌不管由質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)，所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶仍是β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的最主要機(jī)制，是難治性感染的主要原因。
為解決產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題，現(xiàn)已有將一些具體半合成青霉素類的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制組合復(fù)方制劑的多項(xiàng)實(shí)例，如阿莫西林/克拉維酸(Augmentin)，氨芐西林/舒巴坦鈉(Supleragon)，替卡西林/克拉維酸(Augmentin)，解決了上述各青霉素類藥物長(zhǎng)期臨床應(yīng)用后，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題。半合成青霉素類抗菌藥物中每一個(gè)具體的藥物雖然可以說(shuō)是抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，但實(shí)際上是只能對(duì)某一種，或某幾種細(xì)菌具有高度活性，而對(duì)其他細(xì)菌只具有一般的抗菌作用。這樣，研制對(duì)不同細(xì)菌具有高活性，且抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的其他具體的青霉素類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑是可行的，但具體從事半合成青霉素類某一藥物的組合時(shí)，在配方的組成及比例上，以及毒理、藥理、協(xié)同作用、療效、穩(wěn)定性等方面均要進(jìn)行大量極為復(fù)雜、細(xì)致的創(chuàng)造性研究及實(shí)驗(yàn)工作。
雖然，目前已有美洛西林鈉與舒巴坦鈉的復(fù)方制劑上市，但本發(fā)明表明，美洛西林與克拉維酸或他唑巴坦組合后的抗菌作用、穩(wěn)定性及體內(nèi)協(xié)同等方面具有更好的組合效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌導(dǎo)致療效下降的問(wèn)題，提供一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物。以保護(hù)美洛西林不被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，又增強(qiáng)其療效，解決細(xì)菌對(duì)美洛西林耐藥的問(wèn)題。
本發(fā)明抗菌組合藥物由美洛西林(Mezlocillin)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合而成，美洛西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按活性酸計(jì)，它們的重量比是1至10∶10至1。
以上所述美洛西林是美洛西林的鈉鹽(Mezlocillin Sodium)或其水合物，也可以是美洛西林的其它堿金屬鹽或其水合物；本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本發(fā)明中的克拉維酸衍生物包括如克拉維酸鉀的克拉維酸的堿金屬鹽，他唑巴坦衍生物則包括如他唑巴坦鈉的他唑巴坦的堿金屬鹽。
通常，美洛西林在胃酸中不穩(wěn)定，口服不吸收，以它的鈉鹽的形式經(jīng)注射給藥，肌注后約45min達(dá)到血藥峰濃度。血清藥物濃度與給藥劑量相關(guān)性較差，本品血漿蛋白結(jié)合率16％～40％，本品主要分布于細(xì)胞外液，膽汁和尿中含量亦豐，腦膜炎動(dòng)物模型顯示本品及阿洛西林(azlocillin)的腦脊液中藥物濃度為血濃度的13％。本品主要由腎臟排出，腎功能正常者體內(nèi)半衰期為1h，但劑量加大時(shí)或患者腎功能減退時(shí)會(huì)有所延長(zhǎng)。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成。但其鈉鹽不穩(wěn)定，臨床使用其鉀鹽?？死S酸抗菌活性甚差，僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使用。與低濃度β-內(nèi)酰胺類抗生素共同影響細(xì)菌生長(zhǎng)，是廣譜酶抑制劑，不但能抑制II、III、IV、和V型β-內(nèi)酰胺酶，而且能作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細(xì)菌生長(zhǎng)，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉維酸對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用有很大差異，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布拉漢菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶有強(qiáng)大的抑制作用；對(duì)肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和脆弱類桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有快速抑制作用；而對(duì)摩根桿菌、雷極桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬和綠濃桿菌等染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的抑酶活性則甚差。
總之，通過(guò)克拉維酸對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，可使美洛西林的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)，從而對(duì)多種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。
靜脈滴注克拉維酸后，迅速分布至各組織體液中，200mg的靜脈劑量可獲得血藥峰深度11mg/L。給兒童靜脈注射5mg/kg的劑量后，血藥峰濃度為19mg/L。空腹口服克拉維酸的血峰濃度為3.1mg/L，血清半衰期為62.7min，8h尿中排出量為46.0％。難以透過(guò)正常血腦屏障，在腦膜炎病人大量給藥后，腦脊液中濃度可達(dá)1mg/L。靜脈注射克拉維酸200mg后，肺組織中濃度為2.3mg/kg?？诜厮袧舛瓤蔀檠幏鍧舛鹊?6％-91％，腹水中濃度為血藥濃度的66％。在膽汗，中耳積液和扁桃體中可獲得有交治療濃度。靜脈注射后，骨皮層和海棉層的克拉維酸相當(dāng)濃度分別為2.3mg/kg和1.6mg/kg?？死S酸可透過(guò)胎盤，臍帶血和羊水中皆可測(cè)得本品。故從其藥代特點(diǎn)及組織分布方面講，克拉維酸在體內(nèi)可與美洛西林有很好的協(xié)同抗菌作用。
克拉維酸與美洛西林聯(lián)合應(yīng)用并無(wú)新的或嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。皮膚反應(yīng)與單獨(dú)用美洛西林者相仿，每日應(yīng)用3次250mg的克拉維酸可發(fā)生腹瀉，惡心。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑，對(duì)臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶如金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶和變形桿菌、類桿菌屬、克雷伯菌屬等細(xì)菌所產(chǎn)染色體介導(dǎo)的酶均具較強(qiáng)抑制作用。其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦，且對(duì)部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用，并具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，因此深受重視。已有他唑巴坦與哌拉西林(PIP)(1∶8)合劑上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦對(duì)PIP耐藥桿菌、奇異變形桿菌、不動(dòng)桿菌等亦有良好抗菌作用，但對(duì)綠膿桿菌等假單孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不單獨(dú)作抗菌藥物使用，而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，TAZ能恢復(fù)因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而耐藥的金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不桿菌和脆弱類桿菌對(duì)PIP的敏感性。
靜脈給藥時(shí)，他唑巴坦的血藥峰濃度(Cmax)與劑量成正比，分布容積(Vss)和消除半減期也隨劑量的增大而增高。血漿蛋白結(jié)合率分別為20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度為84％，峰濃度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達(dá)到較高的濃度。自腦膜炎患者中測(cè)定，TAZ可達(dá)到32.5％。且TAZ穿透率隨劑量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形經(jīng)腎小管分泌及腎小球?yàn)V過(guò)排出，其余經(jīng)腎外途徑消除。約29.8％的患者TAZ在體內(nèi)水解無(wú)活性代謝產(chǎn)物排出。當(dāng)患者腎功能下降時(shí)，TAZ的半減期均顯著上升，因此當(dāng)內(nèi)生肌酐消除率＜0.33ml/s時(shí)，給藥間期應(yīng)延長(zhǎng)2h，而＜20ml/min時(shí)，給藥間期應(yīng)再延長(zhǎng)2h。肝功能損害對(duì)該品代謝影響較小，可不作劑量調(diào)整。故從其藥代特點(diǎn)及組織分布方面講，他唑巴坦在體內(nèi)可與美洛西林有很好的協(xié)同抗菌作用。
經(jīng)體內(nèi)外試驗(yàn)證明，本發(fā)明組合藥物比單一美洛西林成分藥物的抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣，結(jié)果見(jiàn)表1～3。
表1各種病原菌對(duì)美洛西林、美洛西林/克拉維酸(1∶1)敏感性對(duì)比


*耐藥菌表2各種病原菌對(duì)美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)敏感性對(duì)比

*耐藥菌表3.美洛西林、美洛西林/克拉維酸(1∶1)、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)對(duì)細(xì)菌感染小鼠的治療效果

表4.小鼠注射給予美洛西林、他唑巴坦、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

表4是小鼠注射給予美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)后，用Bliss統(tǒng)計(jì)法計(jì)算得到的急性毒性數(shù)據(jù)。用聯(lián)合作用系數(shù)法的Smyth法或Keplinger法對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并判斷美洛西林/他唑巴坦的急性毒性是其組成成分美洛西林和他唑巴坦鈉急性毒性的相加作用，即其組成成分美洛西林和他唑巴坦鈉急性毒性單獨(dú)效應(yīng)的總和。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物的毒性未增加。
本發(fā)明組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現(xiàn)有抗生素美洛西林分別與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成，特別適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對(duì)一些耐青霉素微生物有效，和單一成分美洛西林一樣，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染敗血癥、心內(nèi)膜炎、創(chuàng)傷和燒傷的繼發(fā)性感染、肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張感染、肺膿腫、膿胸、膽道感染、腎孟腎炎、前列腺炎、骨髓炎等。美洛西林組合藥物尤其適用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本發(fā)明組合藥物亦適用于由上述常見(jiàn)病原體引起的動(dòng)物的感染，因而也可用于動(dòng)物感染疾病的治療。
本發(fā)明藥物的單位劑量通常為注射給藥，可作靜脈推注、靜脈滴注或肌肉注射。因注射用美洛西林鈉、注射用克拉維酸鉀及注射用他唑巴坦鈉均為已上市藥品，亦可將美洛西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時(shí)再將美洛西林的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按本發(fā)明比例混合后給藥或分別給藥，其中美洛西林每日適當(dāng)?shù)目倓┝繛?000毫克。
本發(fā)明藥物的不良反應(yīng)較少發(fā)生，約3.3％的患者有腹瀉，0.3％有惡心，2.2％出現(xiàn)皮膚瘙癢或皮疹，尚有2％-3％的其他不良反應(yīng)。血清轉(zhuǎn)氨酶，BUN，肌酐，堿性磷酸酶和凝血酶原時(shí)間等實(shí)驗(yàn)室異常者為0.5％-4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。由于該制品在糞便中濃度甚低，故其對(duì)腸道菌群影響較小。
臨床應(yīng)注意，對(duì)青霉素和(或)頭孢菌素或β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑有過(guò)敏史者禁用。
總之，由于本發(fā)明組合藥物中的美洛西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑間具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，有利于美洛西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細(xì)菌越來(lái)越多地對(duì)美洛西林產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題，增強(qiáng)了現(xiàn)有藥物美洛西林的臨床療效。本發(fā)明藥物的制備采用的是現(xiàn)有技術(shù)，按無(wú)菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產(chǎn)，工藝設(shè)備成熟完善，易于工業(yè)化生產(chǎn)。因本發(fā)明組合藥物的主要成分為已上市藥品，在同一發(fā)明思路指導(dǎo)下，亦可將美洛西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時(shí)再將美洛西林的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按比例混合后給藥或分別給藥，亦可收到良好效果，更易推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例2在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例3在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例4在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例5在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉5千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例6在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例7在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例8在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林水合物10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例9在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉水合物10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例10在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例11在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉8千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例12在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉水合物10千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例13在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例14在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉9千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例15在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉6千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑6000支。
實(shí)施例16在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例17在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例18在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林酸10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例19在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例20在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鈉10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例21在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例22在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例23在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例24在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例25在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例26在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例27在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例28在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例29在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例30在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用美洛西林鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例31在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀9千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例32在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀水合物10千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例33在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例34在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例35在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀5千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例36在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例37在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀水合物10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例38在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例39在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀9千克(按美洛西林計(jì))與克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))3千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例40在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀6千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑60000支。
實(shí)施例41在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀8千克(按美洛西林計(jì))、克拉維酸鉀(按活性酸計(jì))1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例42在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀5千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例43在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例44在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀8千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例45在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林水合物10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計(jì))和碳酸氫鈉5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例46在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀水合物10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例47在無(wú)菌潔凈條件下，將美洛西林鉀10千克(按美洛西林計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計(jì))混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
權(quán)利要求
1.一種美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于由美洛西林(Mezlocillin)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(Clavulanic acid)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或它們的衍生物分別按活性酸重量比1-10∶10-1組合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的組合包括臨床使用時(shí)再按配比將美洛西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸，或他唑巴坦，或它們的衍生物混合后給藥或同時(shí)分別給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的美洛西林為美洛西林的堿金屬鹽(包括其水合物)或其游離酸(包括其水合物)加助溶劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的美洛西林的堿金屬鹽為美洛西林鈉(Mezlocillin Sodium)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的助溶劑為L(zhǎng)-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽；所說(shuō)的他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述美洛西林抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸的堿金屬鹽為克拉維酸鉀；所說(shuō)的他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發(fā)明美洛西林抗菌組合藥物，由半合成青霉素中的美洛西林與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑分別按活性酸重量比為1－10∶10－1組合而成。美洛西林為美洛西林的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸、或他唑巴坦或它們的衍生物，如他唑巴坦鈉、克拉維酸鉀等。除事先混配成組合藥物外，也可在臨床用藥時(shí)將美洛西林與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑按配比混合后給藥或分別給藥。本發(fā)明中的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與美洛西林間具有顯著的協(xié)同抗菌作用，有效解決了越來(lái)越多的臨床致病菌對(duì)美洛西林產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K31/431GK1485035SQ0314324
公開日2004年3月31日 申請(qǐng)日期2003年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日
發(fā)明者周宇, 周 宇 申請(qǐng)人:周宇, 周 宇