專利名稱：以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到化學(xué)、醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑。
背景技術(shù)：
1979年日本學(xué)者Endo等從紅曲霉中分離得到HMG-CoA還原酶抑制劑Monacolin K，1980年美國研究者Alberts等從土曲霉中分離出結(jié)構(gòu)相同的物質(zhì)Mevinolic酸，1987年美國默東沙公司將該化合物改造為洛伐他汀(Lovastatin和Mevinolin，以商品名“Mevacor”上市，并獲得了廣泛應(yīng)用，進(jìn)而推動了他汀類藥物的研發(fā)，之后，又有多個他汀藥物上市，其中默東沙公司在Lovastatin基礎(chǔ)上又推出了第二代他汀辛伐他汀(Simvastatin)。在所有上市及研發(fā)階段的他汀藥物中，僅有默東沙公司的洛伐他汀和辛伐他丁為前藥，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，才能變成活性化合物發(fā)揮作用。近二十年他汀藥物研究與應(yīng)用表明，以活性化合物進(jìn)行臨床應(yīng)用較前藥形式有明顯優(yōu)勢吸收效率高，服用劑量小，減輕毒副作用等。
紅曲是一味食療兼用的中藥材，在中國的應(yīng)用已有千年歷史，《本草綱目》記載，紅曲有健脾躁胃、活血、致心腹痛等功效。近來，人們運用現(xiàn)代技術(shù)開發(fā)出具有不同特點的藥用或食用功能紅曲，中國專利01119961號公開了“一種水溶性降脂紅曲色素”，其目的是克服現(xiàn)有技術(shù)所用方法，工藝復(fù)雜，成本高，水溶性差，降脂效果不好的缺點，開發(fā)出的紅曲主要功效成分為水溶性紅色素。中國專利01104382公開了一種“高產(chǎn)洛伐他汀的紅曲毒變異株及其應(yīng)用”，揭示了這種紅曲的活性成分為洛伐他汀(Lovastatin)。中國專利99110881號公開了一種“含洛伐他汀紅曲霉菌體的制造方法”，該制造方法所得的活性物質(zhì)為洛伐他汀(Lovastatin)，中國專利93100737號公開了一種“降脂紅曲及制備方法”，揭示了該紅曲所產(chǎn)活性物質(zhì)為mevinolin與Mevacor相同，即洛伐他汀。
國內(nèi)外對于中藥紅曲的研究表明紅曲的主要活性組分為洛伐他汀(見張茂良、段震文、謝申猛(1998)血脂康有效成分研究。中國新藥雜志7(3)213-214；宓鶴鳴、宋洪濤、陳磊等(1999)紅曲中降血脂活性成分的研究。中草藥30(3)172-174；代春華、謝東楊、甘純璣(1999)紅曲代謝產(chǎn)物及其藥用功能。中草藥30(10)797-800；Ma，Jiyuan，Li Yongguo，Ye，Qing，Li，Jing et al(2000)Constituents of Red Yeast Rice，aTraditional Chinese Food and Medicine.J.Argc.Food Chem.48，5220-5225)。現(xiàn)行中藥國家標(biāo)準(zhǔn)--紅曲制劑中(血脂康膠囊[中華人民共和國衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)--血脂康膠囊WS-193(X-183)-97(Z)(1998年2月28日)]；脂必妥片(試行)[中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)--脂必妥片CWS-11524(ZD-1524)-2002，(2002年12月1日)])中均認(rèn)定的檢測活性物質(zhì)為洛伐他汀。在現(xiàn)行衛(wèi)生部批準(zhǔn)的調(diào)血脂紅曲保健食品中，認(rèn)定的功能因子為洛伐他汀[凌關(guān)庭(2002)保健食品原料手冊，化學(xué)工業(yè)出版社。北京P71，P105-111]?？傊?，目前的研究與應(yīng)用中，紅曲的活性成分為洛伐他汀。由于洛伐他汀為前藥，本身不具生理活性，口服體內(nèi)，吸收率較低，易被相關(guān)酶降解，引起毒副作用，而且，由于個體內(nèi)有關(guān)水解酶活力的差異，其效率具有顯著個人差異，將其以活性分子口服，將大大提高治療效果。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑，能提高口服的吸收效率，大大降低引起的毒副作用，能有效安全地預(yù)防和治療心腦血管疾病。
本發(fā)明所涉及的是一種含有具有生理活性的HMG-CoA還原酶抑制劑鹽的中藥紅曲及其制劑。中藥紅曲的產(chǎn)生菌是指紅色紅曲霉(Monascus ruber)、紫色紅曲霉(Monascuspurpureus)、紅曲霉(Monascus anka)、毛霉?fàn)罴t曲霉(Monascus mucoroides)、發(fā)白紅曲霉(Monascus albidus)、煙灰色紅曲霉(Monascus fulignosus)、巴克紅曲霉(Monascusbarkeri)、銹色紅曲霉(Monascus rubiginosus)中的任一種。HMG-CoA還原酶抑制劑是指洛伐他汀(Lovastatin)，本發(fā)明提供的中藥紅曲以洛伐他汀鹽為主要活性組分，活性組分可以是該鹽純化合物(I)，可以是此鹽重量百分比計占50％～99％的多種類似物組成的混合物(II)，還可以是I和II中之一(A)與一種或多種有利于疾病治療與預(yù)防的活性物質(zhì)(B)按干物質(zhì)重量計為A∶B＝(1％～99％)∶(99％～1％)組成的組合物(III)。
所述組合物(III)中的非洛伐他汀類似物B可以是CoQ10，可以是Fibrate類的藥物，可以是一種或幾種長鏈不飽合脂肪酸及其衍生物，如ω-脂肪酸，魚油，可以是硬脂酸及其鹽，可以是對人體小腸脂類吸收有抑制作用的物質(zhì)，可以是人體內(nèi)脂肪酶抑制劑，可以是抗血小板凝結(jié)劑，如阿斯匹林、川芎嗪，可以是中藥及其提取物，如天麻、紅花、地龍。
所指洛伐他汀鹽是羥酸式洛伐他汀與金屬離子及銨離子形成的醫(yī)學(xué)上可以接受的鹽，該鹽可以是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽，最好為鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和銨鹽；該鹽的存在形式可以是晶體，晶型為晶體或無定型，可以是離子狀態(tài)，鹽可以存在于液相，固相以及固液混合物中。
所指的洛伐他汀鹽化合物(I)可以通過化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化的人工方法生產(chǎn)，也可以直接從天然紅曲藥材或人工發(fā)酵產(chǎn)物中提取獲得，所用介質(zhì)包括液相、固相，以及固液混合相。
所述的紅曲制劑是指I、II、III之一作為活性物質(zhì)與按常規(guī)方法與醫(yī)學(xué)上可以接受的輔料，如填充劑、粘合劑、助流劑，崩解劑等組成的固體制劑，制劑型式為臨床上可以接受的固體制劑形式，可以是普通型，如片劑、膠囊、軟膠囊、硬膠囊、散劑、顆粒劑、滴丸劑；可以是速釋型，如分散片、分散膠囊、軟膠囊；可以是緩釋型，如緩釋片、緩釋膠囊、緩釋顆粒、緩釋滴丸；上述制劑可按臨床需要，制成多種規(guī)格。
所述的化合物(I)在組合物(III)中結(jié)構(gòu)類似的化合物占主要比例，重量比例大于50％，結(jié)構(gòu)類似的化合物是指monacolin類似物，這些類似物可以是鹽，內(nèi)酯、酯形式；混合物(II)可以是天然形成的，可以是人工提取的，可以是人工混合物，可以是經(jīng)人工改造的天然產(chǎn)物，混合物(II)的存在方式為固態(tài)、液態(tài)、固液混合物；組合物(III)在存在體中按干重量計的含量為0.001％～100％。
所述的制劑可以適用于所有他汀類藥物適應(yīng)癥，即化合物(I)及混合物II和III之一形成的組合物，可以作為醫(yī)學(xué)上或食品應(yīng)用中成為可以接受的制成品，此制成品是藥品或保健品，此制成品可以治療他汀類藥物的適應(yīng)癥。
本發(fā)明的具體實施方式
如下實施例1.以洛伐他汀鈉鹽為主要組分混合物(II)的制備將含一定他汀含量的紅曲霉固態(tài)發(fā)酵完畢的固型物50g，在不攪拌下，用1％NaOH調(diào)pH值至8.5，繼續(xù)攪拌，直至使固形物的pH值均勻。之后將固形物移至70℃烘箱中干燥至恒重，得混合物(II)28g，用HPLC測量他汀含量為25mg他汀/g紅曲，其中洛伐他汀鈉含量占總他汀量90％。
實施例2.將例1中得混合物(II)粉碎，加入pH＝9的75％乙醇60ml，用超聲波處理提取3分鐘，之后，靜止10分鐘，過濾，收集濾液，將過濾固形物轉(zhuǎn)移到40ml pH＝9的75％乙醇溶液中，攪拌5分鐘，提取，靜止3分鐘，過濾合并濾液，得92ml濾液，將濾液用減壓蒸餾方法除去乙酵溶液得固體粉末混合物(II)1.8g，用HPLC測量他汀含量，其中洛伐他汀鈉含量為94％。
實施例3.將例2中得到的混合物(II)溶于pH＝9水溶液中，用柱層析方法。進(jìn)行多次，用HPLC檢測分離組分純度，經(jīng)分離得到洛伐他汀鈉23mg[化合物(I)]。
實施例4.將含500mg洛伐他汀的紅曲提取物，在不斷攪拌下，加入pH＝9.5的NaOH溶液中，NaOH溶液的體積為500ml，用HPLC監(jiān)測，當(dāng)洛伐他汀鈉含量超過50％時，加入100ml乙酸乙酯提取，將乙酸乙酯提取物減壓濃縮。可得固體混合物，再將混合物溶于適量NaOH溶液pH＝9，濃縮至干燥，可得混合物(II)。
實施例5.將例4中的水解反應(yīng)進(jìn)行完全，使洛伐他汀全部轉(zhuǎn)化成羥酸形式，經(jīng)乙酸乙酯提取，減壓濃縮得固體粉末，再將粉溶于75％pH＝9的乙醇溶液中，上硅膠柱，收集洛伐他汀鈉組分，濃縮干燥得化合物(I)200mg。
實施例6.取混合物(II)200g，此混合物(II)為發(fā)酵紅曲產(chǎn)物，總汀含量25mg/g，洛伐他汀鈉含量占總他汀的85％，磨細(xì)過80目篩，與過80目篩輔料混合均勻，加入適量3％淀粉漿制粒，加入適量輔料，壓片，可制成每片含他汀量2.5mg口服片2000片。
實施例7.取混合物(II)200g，此混合物為發(fā)酵紅曲產(chǎn)物，總他汀含量25mg/g，洛伐他汀鈉含量占總他汀85％，取川芎嗪100g，分別研磨，過80目篩，取適量輔料，研磨過80目篩，將兩組分混合均勻，加入適量3％淀粉漿制粒，濕顆粒過40目篩，干燥，整粒，用膠囊機灌裝，得成品膠囊，此膠囊含他汀量2.5mg，100mg川芎嗪。
實施例8.取混合物(II)10g，此混合物為紅曲發(fā)酵產(chǎn)物提取物，含洛伐他汀鈉90％，總他汀含量為98％，將此混合物在80℃下，與融溶的PEG6000充分混合，加入適當(dāng)輔料，使液體均勻，將此液體通過噴嘴滴入不混溶的冷卻液體中，待制得的顆粒冷卻后，取出，干燥，得滴丸劑，滴丸劑中的洛伐他汀鈉含量可以根據(jù)PEG6000加量而不同，滴丸大小可以通過噴嘴大小和輔料加以調(diào)節(jié)，如在本例條件下，每粒滴丸直徑為2mm左右，含洛伐他汀鈉0.5mg。
實施例9.用例7中方法制得的紅曲調(diào)脂膠囊(不含川芎嗪)每粒膠囊含他汀2.5mg，洛伐他汀鈉占80％以上，利用大鼠高血脂模型進(jìn)行實驗。實驗采用灌胃法，劑量選高中低，即0.66g/kg·bw、0.44g/kg·bw、0.22g/kg·bw，并采用陽性、陰性對照，每組動物數(shù)為10個，經(jīng)28天，大鼠的TC、TG有明顯下降，HDL-C有明顯升高作用，TC下降＞10％、TG下降＞15％、HDL-C升高＞4mg/dl。
權(quán)利要求
1.以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑，所指中藥紅曲是以洛伐他汀鹽為主要活性組分，活性組分可以是該鹽純化合物(I)，可以是此鹽重量百分比計占50％～99％的多種類似物組成的混合物(II)，還可以是I和II中之一(A)與一種或多種有利于疾病治療與預(yù)防的活性物質(zhì)(B)按干物質(zhì)重量計為A∶B＝(1％～99％)∶(99％～1％)組成的組合物(III)。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥紅曲，其特征在于組合物(III)中的非洛伐他汀類似物B可以是CoQ10，可以是Fibrate類的藥物，可以是一種或幾種長鏈不飽合脂肪酸及其衍生物，如ω-脂肪酸，魚油，可以是硬脂酸及其鹽，可以是對人體小腸脂類吸收有抑制作用的物質(zhì)，可以是人體內(nèi)脂肪酶抑制劑，可以是抗血小板凝結(jié)劑，如阿斯匹林、川芎嗪，可以是中藥及其提取物，如天麻、紅花、地龍。
3.如權(quán)利要求1所述的中藥紅曲，其特征在于所指洛伐他汀鹽是羥酸式洛伐他汀與金屬離子及銨離子形成的醫(yī)學(xué)上可以接受的鹽，該鹽可以是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽，最好為鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和銨鹽；該鹽的存在形式可以是晶體，晶型為晶體或無定型，可以是離子狀態(tài)，鹽可以存在于液相，固相以及固液混合物中。
4.如權(quán)利要求1所述的中藥紅曲，其特征在于所指的洛伐他汀鹽化合物(I)可以通過化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化的人工方法生產(chǎn)，也可以直接從天然紅曲藥材或人工發(fā)酵產(chǎn)物中提取獲得，所用介質(zhì)包括液相、固相，以及固液混合相。
5.如權(quán)利要求1所述的中藥紅曲，其特征在于中藥紅曲制劑是指I、II、III之一作為活性物質(zhì)與按常規(guī)方法與醫(yī)學(xué)上可以接受的輔料，如填充劑、粘合劑、助流劑，崩解劑等組成的固體制劑，制劑型式為臨床上可以接受的固體制劑形式，可以是普通型，如片劑、膠囊、軟膠囊、硬膠囊、散劑、顆粒劑、滴丸劑；可以是速釋型，如分散片、分散膠囊、軟膠囊；可以是緩釋型，如緩釋片、緩釋膠囊、緩釋顆粒、緩釋滴丸。
6.如權(quán)利要求1所述的中藥紅曲，其特征在于化合物(I)在組合物(III)中結(jié)構(gòu)類似的化合物占主要比例，重量比例大于50％，結(jié)構(gòu)類似的化合物是指monacolin類似物，這些類似物可以是鹽，內(nèi)酯、酯形式；混合物(II)可以是天然形成的，可以是人工提取的，可以是人工混合物，可以是經(jīng)人工改造的天然產(chǎn)物，混合物(II)的存在方式為固態(tài)、液態(tài)、固液混合物；組合物(III)在存在體中按干重量計的含量為0.001％～100％。
7.如權(quán)利要求1和5所述的中藥紅曲，其特征在于制劑可以適用于所有他汀類藥物適應(yīng)癥。
全文摘要
以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑，它能有效安全地預(yù)防和治療心腦血管疾病，適用于他汀類藥物所有適應(yīng)癥，中藥紅曲為天然或人工發(fā)酵產(chǎn)物，或發(fā)酵產(chǎn)物的的提取物，洛伐他汀鹽為其主要活性組分，以此紅曲或紅曲與其他對疾病具有預(yù)防或治療作用的化學(xué)品或中藥材及其提取物作為有效成分制成的醫(yī)學(xué)上可以接受的制劑為片劑、膠囊、分散片、散劑、滴丸劑、顆粒劑，該制劑可以作為藥品或保健食品。
文檔編號A61K9/00GK1513451SQ0313563
公開日2004年7月21日 申請日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月18日
發(fā)明者陳春珍, 李占銘, 王立新, 李朝暉 申請人:李朝暉, 王立新