專利名稱：石杉堿緩釋制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服緩釋，控釋藥物制劑的制備方法，確切地說是將石杉堿及其同系物制成緩釋或控釋制劑的制備方法。
按照聯(lián)合國的標(biāo)準(zhǔn)，目前我國有11％的人口進入老齡。預(yù)計到21世紀(jì)中期會超過4億人。統(tǒng)計顯示，目前中國約有老年癡呆癥患者500萬人之多，占世界總病例數(shù)的四分之一強，而且每年平均還有30萬老年人加入這個行列。據(jù)我國老年癡呆癥流行病學(xué)調(diào)查，我國65歲以上的老年人因各種原因?qū)е碌陌V呆患病率北方為6.9％，南方為3.9％。隨著我國人口老齡化問題的突出，對老年癡呆癥瓣預(yù)防和治療已顯得越來越重要。
癡呆早期表現(xiàn)是記憶力減退，好忘事情，注意力不集中，好走神，行動遲緩，反應(yīng)遲鈍，面無表情或表情呆板，情緒不穩(wěn)定，這時老人本人和家人都不以為意，認(rèn)為是正?，F(xiàn)象，是自然衰老，其實是中度癡呆了。到了后期，不認(rèn)識路，找不到家門，不認(rèn)識人，甚至連自己兒女都不認(rèn)識，已是嚴(yán)重癡呆了。WHO為引起世人重視將9月21日定為阿爾采默氏日。
老年性癡呆癥不僅威脅老年人晚年的健康與幸福，也給家庭帶來極大的煩惱和困難。本病的病因至今未明，故無特殊療法。同時，老年癡呆癥患者給家庭和社會造成的負(fù)擔(dān)是驚人的。據(jù)報道，美國每年因阿爾茨海默病造成的直接和間接經(jīng)濟損失近1000億美元。其中長期護理的花費最為驚人。據(jù)推算，如能將其發(fā)病時間推遲5年，可使美國衛(wèi)生行為節(jié)省500億美元。北京老齡協(xié)會的一份調(diào)查則表明，一個家庭用于患有重度癡呆癥、生活不能自理的老人的護理費用，一年約為2萬元。
盡管許多病理學(xué)研究取得了一定的成就，但是對阿爾茨海默病的確切成因尚未徹底了解。但是研究結(jié)果表明，減少乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶或降低乙酰膽堿合成時的病理反應(yīng)與阿爾茨海默病相同。因此證明，乙酰膽堿量的減少與阿爾茨海默病有關(guān)。然而增加乙酰膽堿的量可以通過抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶(AchE)的生成而達(dá)到。具有抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶作用的藥物稱作乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶抑制劑。一些乙酰膽堿抑制劑已經(jīng)開發(fā)成臨床藥物，如他可林(Tacrine)，多納拜爾(Donepezil)均已為美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療輕度及中度阿爾茨海默病。
中國藥物研究人員在研究祖國醫(yī)藥時發(fā)現(xiàn)石杉堿甲(Huperzine A)能抑止腦中的乙酰膽堿酶，故可防止因乙酰膽堿的大量分解引起的認(rèn)知障礙與記憶力下降。此藥為我國特有植物千層塔(蛇足石杉)中提取的生物堿。
試驗表明，石杉堿甲具有很好的保護神經(jīng)原作用，減少其在神經(jīng)毒素作用下的死亡率。藥甙動力學(xué)研究顯示，6個受試者，口服0.99毫克的石杉堿甲，吸收迅速，廣泛分布于體內(nèi)，緩緩代謝出體外。在中國進行的雙盲臨床試驗證明，口服石杉堿甲0.2毫克8周后，58％的受試者有明顯的記憶力提高及認(rèn)識障礙減弱。
但是，目前的石杉堿甲使用方法為“有癥狀者要吃抗癡呆藥物石杉堿(雙益平0.05mg/片)，每次3～5片，每日三次”(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 岳文浩，《當(dāng)代健康報》)。對于具有認(rèn)知障礙與記憶力下降的阿爾茨海默氏癥患者而言，很難掌握服藥時間和次數(shù)。有的患者忘記自己是否服了藥物，有的患者記不準(zhǔn)服藥時間，更有部分患者不能按照醫(yī)生和藥物的要求使用。致使藥物療效受到影響，從而影響患者的恢復(fù)和治療。
因此開發(fā)一種新的，方便，有效，作用周期長的藥物釋放系統(tǒng)，使其在較長的時間范圍內(nèi)，如24小時，持續(xù)，穩(wěn)定定量地釋放藥物，使患者每天只服用一次，從而易于自我控制，記憶，提高藥物療效同時也極大的減輕了患者家屬和醫(yī)院的負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的由本方法生產(chǎn)的藥物制劑包括有效藥物成分和具有控制藥物釋放的組分，其特征是有效藥物成分為石杉堿甲及其同系物，或它們的鹽及酯類衍生物。
上述的控制藥物釋放組分可采用骨架緩釋制劑、薄膜包衣緩釋制劑、滲透泵緩釋制劑。
上述的骨架緩釋制劑系采用親水性膠體物質(zhì)或疏水性材料或不溶性無毒塑料，加入賦形劑制成片劑。
在骨架緩釋制劑中采用親水性膠體物質(zhì)可包括羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素，采用常用疏水性材料包括蜂蠟，硬脂酸，硬脂酸酯，氫化植物油等。
上述薄膜包衣緩釋制劑采用非水溶性，水溶性或腸溶性薄膜包衣材料制成的緩釋片或含有包衣小球的緩釋膠囊。
上述薄膜包衣緩釋制劑采用的材料包括纖維素酯類，纖維素醚類，纖維素醚的酯類，丙烯酸類均聚物和共聚物。
上述滲透泵緩釋制劑采用滲透壓活性物質(zhì)，包衣材料為半透膜材料。
本發(fā)明的優(yōu)點是使藥物在12-24小時內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放，達(dá)到緩釋，控釋，經(jīng)臨床試研證明藥物在2小時時約有10％至40％釋放出來，在6小時時有20％至80％釋放出來，在12小時時應(yīng)用65％以上的藥物釋放出來，而目前普通制劑在30分鐘已有75％的藥物釋放。具有安全長效的作用，為患者提供更安全，有效，可靠的藥物治療手段。經(jīng)過反復(fù)試驗，重現(xiàn)性，可行性均很好。
組分重量百分比藥物石杉堿甲0.1-0.4，控速部分采用羥丙基甲基纖維素15，賦形劑采用微粉硅膠0.5，硬脂酸鎂0.5，微晶纖維素30.0和乳糖53.9-53.6，共100.0％。
具體步驟如下按上述處方稱取各組份。取石杉堿甲，與微晶纖維素混合10分鐘，加入羥丙基甲基纖維素，乳糖及微粉硅膠再混合10分鐘，加入硬脂酸鎂混合5分鐘。將混合后顆粒轉(zhuǎn)移至打片機飼料斗，調(diào)整片重調(diào)節(jié)器，使片重為約300毫克。取該藥片500克，至小型包衣機，用10％包衣粉溶液包衣，待片重增加到2％時，即停止。
實施例2石杉堿乙骨架緩釋片劑，單片重為300毫克。
組分重量百分比藥物石杉堿乙0.1-0.4，可選用0.25，控速部分采用羥丙基甲基纖維素20，賦形劑采用微粉硅膠0.5，硬脂酸鎂0.5，微晶纖維素30.0和乳糖51.1％-50.8，共100.0％。
具體步驟如“實施例1”實施例3千層塔提取物骨架緩釋片劑，單片重為300毫克。
組分重量百分比千層塔提取物(蛇足石杉)1-4，可選用2.5，控速部分采用羥丙基纖維素20.0，賦形劑采用微粉硅膠0.5，硬脂酸鎂0.5，乳糖70-75，共100.0％。
具體步驟如“實施例1”實施例4。薄膜包衣緩釋膠囊，單粒重300毫克。
組分重量百分比石杉堿甲0.2-0.5，可選用0.3，控速部分采用乙基纖維素9.0，聚乙烯醇6000 1.0，賦形劑采用蔗糖小球50.0-60.0，乳糖36.8-24.8和羥丙基纖維素3-5，共100.0％。
具體步驟按上述處方稱取各組份。將蔗糖小球放入流化床包衣機。在35C-45C條件下將含有乳糖和石杉堿的羥丙基纖維素溶液噴灑于蔗糖小球，形成含有石杉堿的藥物小球。再將含有5％聚乙烯醇6000的乙基纖維素溶液在20℃-30℃噴灑于藥物小球，包衣后小球裝入膠囊。
實施例5石杉堿滲透泵緩釋劑，片重300毫克組分重量百分比石杉堿甲0.3，控速部分采用羥丙基甲基纖維素3.7，聚氧乙烯62.5，賦形劑采用微粉硅膠0.5，硬脂酸鎂0.5，微晶纖維素10.0、乳糖12.49、氧化鈉10.0、氧化鐵0.01，共100.0％。
具體步驟按上述處方稱取各組份。將石杉堿甲、聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素，過篩，混合，制粒，形成顆粒A。
另取聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵，過篩，混合，制粒，形成顆粒B。
取200毫克顆粒A，100毫克顆粒B，壓制成雙層片。
該雙層片在包衣機中包衣，包衣溶液為醋酸纖維素和聚衣二醇，比例為19∶1。包衣后的藥片用激光打孔鉆-25微米的釋藥孔。取該藥片400克，至小型包衣機，用10％包乙粉溶液包衣，待片重增加到2％時，即可停止。
實例6石杉堿甲單層滲透泵片組分重量百分比石杉堿甲0.1％-0.5，可選用0.35，控速部分采用醋酸纖維素3.0-5.0，聚乙烯醇0.3-0.5，吐溫80 0.3-0.5，賦形劑采用微粉硅膠0.5，硬脂酸鎂0.5，微晶纖維素35、乳糖60.3-57.5，共為100.0％。
具體步驟按上述處方稱取各組份。將微晶纖維素與石杉堿甲克混合10分鐘，加入乳糖及微粉硅膠，聚乙烯醇過篩，混合。加入硬脂酸鎂再混合，壓制成片重約為300毫克的圓形片，使每片含石杉堿1.0毫克。
取上述制得的片芯，精確稱重后，放置于自動包衣鍋內(nèi)。在室溫條件下將用醋酸纖維素，聚乙烯醇，吐溫80及丙酮制成的醋酸纖維素的包衣液噴到包衣鍋內(nèi)的藥片上，片床上。待片重增長約3％-5％時停止包衣。取出藥片即得。
權(quán)利要求
1.一種石杉堿緩釋制劑的制備方法，其藥物制劑包括有效藥物成分和具有控制藥物釋放的組分，其特征是有效藥物成分為石杉堿甲及其同系物，或它們的鹽及酯類衍生物，同時也包括含有石杉堿及其他化學(xué)合成藥物的復(fù)方制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是控制藥物釋放組分可采用骨架緩釋技術(shù)、薄膜包衣緩釋技術(shù)、滲透泵緩釋技術(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是骨架緩釋技術(shù)系采用親水性膠體物質(zhì)制成水溶性骨架片、疏水性材料制成脂溶性骨架片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是在骨架緩釋制劑中采用親水性膠體物質(zhì)可包括羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素，采用常用疏水性材料包括蜂蠟，硬脂酸，硬脂酸酯，氫化植物油等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是薄膜包衣緩釋技術(shù)采用非水溶性，水溶性或腸溶性薄膜包衣材料制成的緩釋片或含有包衣小球的緩釋膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是薄膜包衣緩釋制劑采用的材料包括纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥物高分子材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是纖維素酯類采用醋酸纖維素，醋酸纖維素丁酸酯；纖維素醚類采用羥丙基甲基纖維素；纖維素醚的酯類采用羥丙甲纖維素酞酸酯，丙烯酸類均聚物和共聚物采用丙烯酸樹脂系列，天然藥用高分子材料采用殼多糖和脫乙酰殼多糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是滲透泵緩釋技術(shù)采用滲透壓活性物質(zhì)，包衣材料為半透膜材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉，氯化鉀，乳糖，葡萄糖，或其混合物，包衣材料為醋酸纖維素，乙基纖維素，醋酸羥丙基甲基纖維素及天然藥用高分子材料殼多糖和脫乙酰殼多糖等。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉堿緩釋制劑的制備方法，其特征是石杉堿及其同系物包括石杉堿甲(A)、石杉堿乙(B)、從植物千層塔(蛇足石杉)中提取的其他生物堿及其鹽，酯、以及經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾如化學(xué)合成或半合成所得到的活性物質(zhì)。
全文摘要
一種石杉堿緩釋制劑的制備方法，為老年癡呆癥提供一種口服緩釋或控釋制劑。本發(fā)明提供的藥物制劑包括有效藥物成分和具有控制藥物釋放的組分，其特征是有效藥物成分為石杉堿甲及其同系物，或它們的鹽及酯類衍生物，同時也包括含有石杉堿及其他化學(xué)合成藥物的復(fù)方制劑。使藥物在12－24小時內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放，達(dá)到緩釋，控釋，經(jīng)臨床試研證明藥物在2小時時約有10％至40％釋放出來，在6小時時有20％至80％釋放出來，在12小時時應(yīng)用65％以上的藥物釋放出來，而目前普通制劑在30分鐘已有75％的藥物釋放。具有安全長效的作用，為患者提供更安全，有效，可靠的藥物治療手段。經(jīng)過反復(fù)試驗，重現(xiàn)性，可行性均很好。
文檔編號A61K9/22GK1456151SQ0313338
公開日2003年11月19日 申請日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者解健博 申請人:解健博