專利名稱：改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的涂層液及涂層法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的涂層液及涂層法。
背景技術(shù)：
和血液接觸的醫(yī)用裝置，例如各類人工血管、人工心臟、介入導(dǎo)管、導(dǎo)引線、支架等已廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中。這些裝置通常是用金屬、陶瓷、聚合物材料制成，其本身不具有抗凝血的特性。當(dāng)血液與之相接觸后，會(huì)產(chǎn)生一系列的生理反應(yīng)，例如血小板的吸附與激活、補(bǔ)體的激活、內(nèi)外源凝固系統(tǒng)的激活等，最終導(dǎo)致血栓的形成。因此通過對(duì)血液接觸的醫(yī)用裝置的表面修飾，改善其血液相容性是該類裝置應(yīng)用中的重要問題。
肝素是一種眾所周知的抗凝血物質(zhì)，它可通過終止血液凝固系統(tǒng)中的某些步驟而達(dá)到抗凝血效果。但肝素是水溶性物質(zhì)，簡(jiǎn)單地直接涂覆在材料表面時(shí)，肝素會(huì)在使用環(huán)境下迅速消失，無法穩(wěn)定存在于裝置表面，因此沒有有效的抗凝血效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的涂層液及涂層法。
用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液的重量百分比組分為肝素季銨鹽復(fù)合物0.1-30％，疏水性聚合物纖維素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01-20％，溶劑補(bǔ)足100％。
用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液的單層涂層方法的步驟如下1)采用權(quán)利要求書1所述涂層液，利用旋涂、浸涂、噴涂方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；2)并在30～100℃下固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成肝素聚合物涂層；用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液的復(fù)合涂層方法的步驟如下1)在權(quán)利要求書1所述涂層液中加入1-20％丙烯酸酯類共聚物，其丙烯酸酯類共聚物是同時(shí)含有可交聯(lián)反應(yīng)的羧基和羥基；2)利用旋涂、浸涂、噴涂方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；3)并在30～100℃下固化，同化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1.涂層溶液配制簡(jiǎn)單，原料易得。
2.涂層可通過旋涂、浸涂和噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的手段在具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置形成穩(wěn)定的涂層。
3.所得的涂層的抗凝血性能優(yōu)良，且能保持長時(shí)間穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明了一種可改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的抗凝血涂層液組成。這種涂層液的含有肝素季銨鹽復(fù)合物和疏水性聚合物。其中肝素季銨鹽復(fù)合物是通過肝素與季銨鹽反應(yīng)制得。疏水聚合物為纖維素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂。肝素季銨鹽復(fù)合物在涂層溶液中的重量含量為0.1-30％。疏水性聚合物在涂層溶液中的重量含量為0.01-20％。典型的溶劑包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶劑、酰胺類溶劑。
肝素季銨鹽復(fù)合物具體制備方法為1)將季銨鹽溶于異丙醇和去離子水的混合溶劑中，配成季銨鹽重量含量為1-60％的溶液。季銨鹽可為苯扎氯銨，三(十二烷基甲基氯化銨)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯芐基三甲基氯化銨2)肝素鈉溶于去離子水中，配成重量含量為1-50％的溶液；3)將上述兩種溶液混合，快速攪拌30-60秒，得到白色復(fù)合物的懸濁液；離心得到白色復(fù)合物；4)白色復(fù)合物再用去離子水洗滌，離心；真空干燥至恒重。涂層液的配制方法，肝素季胺鹽復(fù)合物和疏水性聚合物溶于單一或混合溶劑中，形成均一透明的涂層液。典型的溶劑包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶劑、酰胺類溶劑等。
本發(fā)明采用聚合物雜化技術(shù)，通過和肝素季銨鹽復(fù)合物有效匹配的疏水性聚合物的共混，形成穩(wěn)定聚合物肝素復(fù)合涂層。發(fā)明首先將肝素與季銨鹽反應(yīng)，制得一種非水溶性肝素復(fù)合物。典型的季銨鹽包括苯扎氯銨，三(十二烷基甲基氯化銨)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯芐基三甲基氯化銨等。
通過和肝素季銨鹽復(fù)合物有效匹配的疏水性聚合物的共混，形成穩(wěn)定聚合物肝素復(fù)合涂層，從而降低肝素釋放的速率，有效延長涂層的抗凝血時(shí)間。典型的疏水性聚合物包括纖維素酯類，例如醋酸纖維素、乙基纖維素、硝酸纖維素、纖維素醋酸丁酯；聚氨酯；聚乳酸。
具體涂層液配制步驟為，將肝素季胺鹽復(fù)合物等各種物質(zhì)溶于單一或混合溶劑中，形成均一透明的涂層液。典型的溶劑包括醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶劑、酰胺類溶劑等。(和上面一段重復(fù)，建議刪除)該涂層液可直接采利用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾，并在30～100℃下固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成肝素聚合物涂層。也可加入1-20％同時(shí)含有可交聯(lián)反應(yīng)的羧基和羥基的丙烯酸酯類共聚物。利用旋涂、浸涂、噴涂等可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾。并在30～200℃下固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。實(shí)施例1肝素-苯扎氯銨復(fù)合物的制備(1)將苯扎氯銨1.7g溶于6g異丙醇中，然后用去離子水4g稀釋；(2)將肝素鈉1g溶于10g去離子水中；(3)將上述兩種溶液混合，快速攪拌30秒，得到白色復(fù)合物的懸濁液；(4)用離心機(jī)離心懸濁液，得到白色復(fù)合物即肝素-苯扎氯銨復(fù)合物；離子水洗滌，將肝素-苯扎氯銨復(fù)合物凍干至恒重。實(shí)施例2肝素-三(十二烷基甲基氯化銨)復(fù)合物的制備(1)將三(十二烷基甲基氯化銨)3.4g溶于6g異丙醇中，然后用去離子水4g稀釋；(2)將肝素鈉4g溶于10g去離子水中；(3)將上述兩種溶液混合，快速攪拌30秒，得到白色復(fù)合物的懸濁液；(4)用離心機(jī)離心懸濁液，得到白色復(fù)合物即肝素-三(十二烷基甲基氯化銨)復(fù)合物；(5)用去離子水洗滌，將肝素-三(十二烷基甲基氯化銨)復(fù)合物凍干至恒重。實(shí)施例3肝素-十六烷基吡啶氯復(fù)合物的制備(6)將十六烷基吡啶氯5.7g溶于6g異丙醇中，然后用去離子水4g稀釋；(7)將肝素鈉3g溶于10g去離子水中；(8)將上述兩種溶液混合，快速攪拌30秒，得到白色復(fù)合物的懸濁液；(9)用離心機(jī)離心懸濁液，得到白色復(fù)合物即肝素-三(十二烷基甲基氯化銨)復(fù)合物；(5)用去離子水洗滌，將肝素-三(十二烷基甲基氯化銨)復(fù)合物凍干至恒重。
測(cè)試復(fù)鈣化凝血時(shí)間(RT)，具體步驟為首先將基材剪成5mm×30mm的小片，其上涂有本發(fā)明的涂層；將上述小片與1ml新鮮血漿置于10mm×75mm的試管內(nèi)，試管置于37℃水浴中，平衡3-5分鐘；然后注射入1ml0.25M CaCl2溶液，開始計(jì)時(shí)，觀察血漿凝固所需時(shí)間即為RT。典型的未涂本發(fā)明涂層液的小片的RT為2-8分鐘。
權(quán)利要求
1.一種用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液，其特征在于它的重量百分比組分為肝素季銨鹽復(fù)合物0.1-30％，疏水性聚合物纖維素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01-20％，溶劑補(bǔ)足100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液，其特征在于所說的溶劑為醇、酯、酮、羧酸、芳香族溶劑、酰胺類溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液，其特征在于所說肝素季銨鹽復(fù)合物制備方法的步驟如下1)將季銨鹽溶于異丙醇和去離子水的混合溶劑中，配成季銨鹽重量含量為1-60％的溶液。季銨鹽可為苯扎氯銨，三(十二烷基甲基氯化銨)，十六烷基吡啶氯、聚乙烯芐基三甲基氯化銨；2)將肝素鈉溶于去離子水中，配成重量含量為1-50％的溶液；3)將上述兩種溶液混合，快速攪拌30-60秒，得到白色復(fù)合物的懸濁液；4)用離心機(jī)離心懸濁液，得到白色復(fù)合物，再用去離子水洗滌，再離心；將肝素季銨鹽復(fù)合物真空干燥或凍干至恒重。
4.一種用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液的單層涂層方法，它的步驟如下1)采用權(quán)利要求書1所述涂層液，利用旋涂、浸涂、噴涂方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；2)并在30～100℃下固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成肝素聚合物涂層；
5.一種用于改進(jìn)生物醫(yī)用材料抗凝血性的涂層液的復(fù)合涂層方法，它的步驟如下1)在權(quán)利要求書1所述涂層液中加入1-20％丙烯酸酯類共聚物，其丙烯酸酯類共聚物是同時(shí)含有可交聯(lián)反應(yīng)的羧基和羥基；2)利用旋涂、浸涂、噴涂方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；3)并在30～100℃下固化，固化時(shí)間為1-48小時(shí)，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的涂層液及涂層法。它的重量百分比組分為肝素季銨鹽復(fù)合物0.1－30％，疏水性聚合物纖維素酯或聚氨酯或聚乳酸或松香脂0.01－20％，溶劑補(bǔ)足100％。其中肝素季銨鹽復(fù)合物是通過肝素與季銨鹽反應(yīng)制得。涂層液的復(fù)合涂層方法的步驟為1)將上述涂層液中加入1－20％丙烯酸酯類共聚物，其丙烯酸酯類共聚物同時(shí)含有可交聯(lián)反應(yīng)的羧基和羥基；2)利用旋涂、浸涂、噴涂方式，對(duì)具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進(jìn)行涂層修飾；3)在30～100℃下固化形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。本涂層溶液配制簡(jiǎn)單，原料易得，涂層可通過可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的手段在具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置形成穩(wěn)定的涂層，所得的涂層的抗凝血性能優(yōu)良，且能保持穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K33/06GK1448144SQ0311674
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月28日
發(fā)明者計(jì)劍, 任科峰, 沈家驄, 范德增, 孫福玉 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)