專利名稱：一種用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬化學制藥領域，涉及一種含美普他酚的鼻腔給藥制劑。具體涉及一種用于中樞鎮(zhèn)痛的美普他酚鼻腔給藥制劑。
臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥主要分為兩大類，一類是阿片受體的激動劑，其中以嗎啡，哌替啶，芬太尼等為代表；另一類是混合激動拮抗劑，其中以噴他佐辛，布托啡諾等為代表。在上述的藥物中絕大多數(shù)使用后會伴有嚴重的成癮性和戒斷癥狀，因此限制了它們的臨床應用和發(fā)展。已知中樞鎮(zhèn)痛藥物美普他酚，屬于阿片受體的混合激動拮抗劑。其與傳統(tǒng)的阿片鎮(zhèn)痛藥相比，停藥后的戒斷癥狀較輕，軀體依賴性較小，耐受性優(yōu)于嗎啡，較少有鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等副反應，且沒有便秘的現(xiàn)象。臨床常將美普他酚藥物用于治療中度至重度的疼痛，給藥途徑為口服、肌注和靜注。
在傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛途徑中，肌肉注射和靜脈注射為主要給藥方式，需要專業(yè)人員完成，所以患者的順應性不強，不適宜于自主用藥?？诜o藥雖然使用方便，但是往往起效慢，難以快速達到鎮(zhèn)痛的效果。有研究報道慢性疼痛通常會在同一天內發(fā)作幾次，且隨著疼痛的發(fā)作，疼痛的程度加重惡化，造成病人極度痛苦。這種發(fā)作一般每次持續(xù)30-60min，而傳統(tǒng)的口服給藥(片劑或溶液劑)起效過慢，Tmax＝0.8h。其他途徑如舌下含片、口腔貼片、皮下注射、皮下滴注的Tmax＝1.75、1.7、1.25、5.25h都難以快速控制疼痛，給病患者帶來極大的痛苦。此外，有些病人在慢性疼痛發(fā)作時會出現(xiàn)難以吞咽、惡心、嘔吐、胃腸梗阻等現(xiàn)象，從而使口服給藥無法進行。所以，經(jīng)典鎮(zhèn)痛方法的效果難以令人滿意，許多新的鎮(zhèn)痛藥物的問世并未從根本上改變臨床鎮(zhèn)痛的效果。因此，改進鎮(zhèn)痛藥的給藥方式已成為提高鎮(zhèn)痛治療效果的熱點。
鼻腔給藥是80年代后期發(fā)展起來的一種新型的給藥途徑，由于嗅神經(jīng)上皮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界直接接觸的唯一組織，通過鼻腔給藥后，部分藥物能夠通過嗅粘膜吸收直接進入腦內，從而能夠繞過血腦屏障起到腦內靶向的作用。鼻腔給藥的這一特點有利于中樞鎮(zhèn)痛藥的臨床應用。此外，它還有使用方便，患者順應性強的特點。鼻腔給藥用于中樞鎮(zhèn)痛國內外均有文獻報道，涉及的藥物主要有芬太尼類，布托啡諾，丁丙諾啡，哌替啶等，但它們的給藥劑型比較復雜，且都存在不同程度的成癮性。
人鼻腔粘膜表面積達150平方厘米，表層上皮有大量鼻纖毛，它不僅能夠清除異物，防止空氣中的顆粒進入肺部；而且能夠防止外源性的蛋白，病毒和細菌被吸入體內，是機體的重要免疫屏障。因此，對于維持人體正常生理功能非常重要。鼻腔給藥制劑必須對于鼻纖毛刺激性較小。本發(fā)明美普他酚鼻腔給藥制劑，具有對鼻纖毛毒性小的優(yōu)點。
本發(fā)明涉及的美普他酚鼻腔給藥制劑中含有的主要成分為原形藥物美普他酚或其藥學上可以接受的鹽，所述可以接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽或其酯類衍生物，如苯甲酸酯等。
本鼻腔給藥制劑每1毫升或每1克制劑中含有相當于0.01g-10g的美普他酚，優(yōu)選為0.20g-2g。
本發(fā)明美普他酚鼻腔給藥制劑可制成滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、粉末劑或各類微粒制劑，如微球，毫微粒制劑。
本發(fā)明美普他酚鼻腔給藥制劑中含有藥劑學上必要的輔料，包括pH緩沖劑、增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、促透劑、芳香劑和滲透壓調節(jié)劑。
所述pH緩沖劑可以是檸檬酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽中的一種或多種，用量為0.05mol/L-0.5mol/L。
本發(fā)明采用高分子化合物對制劑的粘稠性進行調節(jié)，以延長藥物與鼻粘膜接觸時間，提高生物利用度?？蛇x用的高分子化合物是殼多糖、聚乙二醇、卡波普、聚維酮或纖維素類衍生物，所述纖維素類衍生物包括甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的防腐劑可選用對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或多種，所述防腐劑在抑菌濃度范圍內對人體無害，無刺激性，無特殊臭味，不影響制劑的理化性質。
本發(fā)明制劑中加入的穩(wěn)定劑為抗氧化劑和/或其他有螯合劑。所述抗氧化劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂。上述穩(wěn)定劑用量優(yōu)選為制劑的0.01％-5％(w/v)。所述其他有螯合劑可以是乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸、檸檬酸和酒石酸，其中乙二胺四乙酸二鈉的用量優(yōu)選為0.005％-0.05％(w/v)。
本發(fā)明所述的潤濕劑可以是山梨醇、甘油、丙二醇、礦物油和植物油中的一種或多種。
本發(fā)明的促透劑可以是環(huán)糊精類衍生物或磷脂類衍生物，以及月桂醇硫酸鈉、吐溫、司盤、聚氧乙烯月桂醚等表面活性劑。所述環(huán)糊精類衍生物包括β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精和二甲基β環(huán)糊精，所述磷脂類衍生物包括二癸酰磷脂酰膽堿。所述促透劑用量為0.005％-10％，優(yōu)選量為0.01％-8％。
本發(fā)明的芳香劑可以是冰片、桂皮醛、香草醛和薄荷油中的一種或多種。
本發(fā)明所述的滲透壓調節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇中的一種或多種。其中，氯化鈉的濃度為0.6％-1.2％。
本發(fā)明采用殼多糖、明膠、淀粉、白蛋白等天然高分子材料和聚乳酸，乙交酯-丙交酯共聚物等生物可降解型合成高分子材料用于制備各類微粒制劑。
鹽酸美普他酚 8.0g焦亞硫酸鈉0.2g苯乙醇1.0m1蒸餾水加至100ml按常規(guī)方法取上述配方量分別制成肌肉注射劑、靜脈注射劑和口服溶液劑，然后用單點法小腦延髓穿刺術采集腦脊液，獲得上述四種途徑給藥后的腦脊液藥時數(shù)據(jù)。
大鼠單鼻孔給入上述含有鹽酸美普他酚的鼻腔噴霧劑，劑量為8mg/kg，分別于15，30，60，120，180min采集側腦室腦脊液。每個時間點重復3只大鼠以減少個體差異的影響。
大鼠股部肌肉注射、股靜脈注射相等劑量的鹽酸美普他酚注射劑，或灌胃給予3倍劑量的鹽酸美普他酚溶液劑，分別于15，30，60，120，180min采集側腦室腦脊液進行對照。每個時間點重復3只大鼠以減少個體差異的影響。
分別測定給藥后各個時間點的樣品中藥物濃度，比較四種制劑給藥后腦脊液中藥物的分布情況并進行腦內藥動學計算。表1為不同途徑給藥后腦脊液中藥物分布情況。表2為不同途徑給藥后大鼠腦脊液藥時曲線下面積AUC的比較。
表1

結果表明本鼻腔噴霧制劑給藥后在30min時腦脊液濃度達到峰值1.57ug/ml，高于肌肉注射劑在60min時的0.50ug/ml，遠高于3倍劑量口服溶液劑在60min時的0.25ug/ml。表2

注AUC為0→tn的藥時曲線下面積。
上述結果表明，經(jīng)過劑量校正后，鹽酸美普他酚鼻腔噴霧劑的腦內絕對生物利用度是肌肉注射劑的1.51倍，是口服溶液劑的8.01倍。證實本發(fā)明鹽酸美普他酚鼻腔噴霧劑能較好在腦內富集，提高中樞鎮(zhèn)痛的效果。
實施例2取下述成分，鹽酸美普他酚40.0g脫乙酰殼多糖0.5g羥丙基β環(huán)糊精 5.0g焦亞硫酸鈉 0.2g蒸餾水 100ml先將殼多糖溶于1％(v/v)醋酸溶液50ml中，溶脹12h；再將其他成分逐一溶解于50ml蒸餾水中。待殼多糖溶脹完全，將兩種溶液等體積混合，制成含促透劑的鹽酸美普他酚鼻腔生物粘附劑。
對上述制劑采用離體蟾蜍上顎模型評價纖毛毒性。通常認為試驗組的蟾蜍上顎粘膜纖毛持續(xù)運動時間為生理鹽水對照組的60％以上，則試驗制劑的纖毛毒性較小。經(jīng)試驗證實本鼻腔給藥制劑的纖毛毒性為生理鹽水對照組的60％以上。
實施例3取下述成分，鹽酸美普他酚 40.0g羥丙基纖維素 15g乳糖 20.0g蒸餾水 100ml先將羥丙基纖維素溶于水中，然后加入其他成分，加水至配方量制成溶液劑。在-35℃冷凍干燥過夜，再分別于-10℃和0℃條件下冷凍干燥24h，得到干粉，過180目篩，制成含羥丙基纖維素的鹽酸美普他酚鼻腔粉末劑。
實施例4取下述成分，鹽酸美普他酚 40.0g卡波普934PNF 1.0g甘油 5.0g焦亞硫酸鈉0.2g苯乙醇1.0ml1mol/L NaOH 調節(jié)pH至6-7蒸餾水加至100ml
將上述成分加入50ml蒸餾水中，磁力攪拌24h，用1mol/L NaOH調pH至6-7成凝膠，加蒸餾水至100ml得到含鹽酸美普他酚的透明鼻用凝膠。
實施例5取下述成分，鹽酸美普他酚40.0g脫乙酰殼多糖5.0g藥用蓖麻油 100ml25％(w/v)戊二醛 0.1ml將上述殼多糖溶于100ml水中，加入鹽酸美普他酚并使之溶解。另取藥用蓖麻油100ml，攪拌下緩慢加入含藥的殼多糖溶液中，使之混合均勻，形成w/o乳劑。再滴入0.1ml的25％(w/v)戊二醛，使固化，繼續(xù)攪拌15min。用正己烷∶異丙醇(1∶1)洗滌，經(jīng)離心并將所得微球用乙醚洗滌，干燥，篩分后得到粒徑均勻的含藥微球，作鼻腔給藥用。
實施例6取下述成分，鹽酸美普他酚 40.0g10％淀粉溶膠 20ml藥用蓖麻油 200ml油酸山梨坦80 1.0ml丙酮 100ml將上述淀粉溶膠加入含有1％(v/v)油酸山梨坦80的藥用蓖麻油100ml中，加入藥物，7000rpm攪拌3分鐘。然后再加入100ml藥用蓖麻油，加熱至115℃，1500rpm攪拌15分鐘，快速冷卻。加入100ml丙酮使之固化，經(jīng)離心并將所得的微球用丙酮洗滌，干燥，篩分后得到粒徑均勻的含藥微球，作鼻腔給藥用。
實施例7取下述成分，鹽酸美普他酚 40.0g10％牛明膠(pH＝8.5)60ml30％PEG溶液40ml將藥物溶于10％牛明膠溶液中，加入30％PEG溶液，500rpm冰浴攪拌30分鐘。經(jīng)過濾，干燥得到含藥微球，作鼻腔給藥用。
實施例8取下述成分，鹽酸美普他酚 40.0g殼多糖鹽酸鹽溶液0.2％(w/v) 100ml三磷酸五鈉 0.04g蒸餾水 適量將三磷酸五鈉溶于適量水中，并加入鹽酸美普他酚使之溶解。另取0.2％(w/v)殼多糖溶液100ml，在室溫條件下緩慢加入含藥的三磷酸五鈉溶液中，磁力攪拌1h，10000g高速離心40min，去除上層浮游物，毫微粒重新用蒸餾水懸浮，制成含鹽酸美普他酚的毫微粒鼻腔制劑。
實施例9
取下述成分，鹽酸美普他酚 8.0g氰基丙烯酸正乙酯 16.0g聚山梨酯-80 4.0g普郎尼克-F68 4.0g蒸餾水 適量取鹽酸美普他酚和普郎尼克-F68溶于適量蒸餾水中，稀鹽酸調至2-3。攪拌下滴加氰基丙烯酸正乙酯，連續(xù)攪拌2h，NaOH溶液調pH至4-5，再攪拌1h，過濾得鹽酸美普他酚毫微粒，用100ml蒸餾水分散均勻后供鼻腔噴霧使用。
本發(fā)明通過以上描述和實施例進行了說明，以上描述為非限制性并不限制本發(fā)明的權利要求范圍。
權利要求
1.一種用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中所含主要成分為美普他酚的原形藥物或其藥學上可以接受的鹽或其酯類衍生物和藥劑學上必要的輔料。
2.按權利要求1的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中每1毫升或每1克中含有相當于0.01g-10g的美普他酚原形藥物。
3.按權利要求1和2的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中每1毫升或每1克中含有相當于0.2g-2g的美普他酚原形藥物。
4.按權利要求1的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述鼻腔給藥制劑是滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、乳劑、粉末劑或微粒制劑。
5.按權利要求4的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中加入天然或合成的高分子化合物。
6.按權利要求5的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的高分子化合物是殼多糖和脫乙酰殼多糖。
7.按權利要求5的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的高分子化合物是脫乙酰殼多糖。
8.按權利要求4的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的微粒制劑以天然或合成的高分子化合物為材料制成。
9.按權利要求4的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的微粒制劑是微球，毫微粒制劑。
10.按權利要求1的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的藥劑學上必要的輔料是pH緩沖劑、增稠劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、促透劑、芳香劑和滲透壓調節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明屬化學制藥領域，涉及一種含美普他酚的用于中樞鎮(zhèn)痛的鼻腔給藥制劑。本發(fā)明制劑中含有的主要成分為美普他酚的原形藥物或其藥學上可以接受的鹽或其酯類衍生物，以及藥劑學上必要的輔料。本發(fā)明鼻腔制劑給藥后，藥物吸收迅速，能夠快速起效，藥物能在腦內富集，可以提高中樞鎮(zhèn)痛效果并具有患者順應性強的優(yōu)點。適合于治療各種病原性的如術后疼痛，癌痛等中度至重度的疼痛。
文檔編號A61P25/04GK1430960SQ03114838
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月10日 優(yōu)先權日2003年1月10日
發(fā)明者蔣新國, 史振祺 申請人:復旦大學