專利名稱：含有表皮生長因子的藥物組合物在預防糖尿病肢端壞疽截肢中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的用途，該組合物包含表皮生長因子(EFG)，優(yōu)選的是注射形式和通過滲透進入和擴散到皮膚慢性缺血性潰瘍傷口給予，以便預防糖尿病肢端壞疽(diabetic limb)截肢。也可以通過近期手術的截肢后的表面，或長期缺血后，氧化血急性再灌注過程的損傷部位給予。這可以預防外科再干涉，因此幫助保存肢體。
背景技術：
在部分或完全性急性或慢性動脈供血不足后，機體的每個器官和組織均容易遭受不可逆的損傷。慢性靜脈回流障礙也可能引起組織損傷(T.D.Lucas y l.L.Szweda，Cardiac reperfusion injuryaging，lipid peroxidationand mitochondrial dysfunction.Proc Natl Acad Sci USA 1998，95(2)510-514)。此類問題常常見于糖尿病患者。由于大和微血管系統(tǒng)的損害導致這些個體中肢體局部循環(huán)障礙。此外，外周神經(jīng)的結(jié)構(gòu)也受到影響，也導致循環(huán)障礙惡化。自主或感覺神經(jīng)系統(tǒng)的糖尿病相關性損傷引發(fā)肢體皮膚防御機制如汗腺和皮脂腺分泌的障礙。局部感覺喪失導致足部易于發(fā)生局部外傷并可能發(fā)展為難治性病變。
多種風險因素與糖尿病患者中見到的難以治愈的癥狀相關，例如，高水平和持續(xù)性的血糖過高、血色素和許多其他循環(huán)中的蛋白質(zhì)和組織蛋白質(zhì)的糖基化，如，膠原，等(Kurose l，Argenbright LW Wolf，R，LianxiL，Granger DN.Ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunctionrole of oxidants and lipid mediators.Am J Physiol 1997，272H2976-H2982)。傷口不愈合加之合并循環(huán)障礙，結(jié)果是許多的糖尿病病人不得不進行截肢?；加兄w炎癥性或退化性動脈病變的病人在膝關節(jié)以下常常僅有可以忽略的或無效的灌注。持續(xù)缺氧導致其它的皮膚、微脈管、神經(jīng)和關節(jié)并發(fā)癥，前者常導致難治性缺血性潰瘍。此外，神經(jīng)，脈管，和其它的皮膚結(jié)構(gòu)可受到嚴重損害并常常出現(xiàn)壞疽。這更進一步造成潰瘍的難治性傾向(McCallon SK，Knight CA，Valiulus JP，Cunningham MW，McCulloch JM，F(xiàn)arinas LP.Vacuum-assisted closureversus saline-moistened gauze in the healing of postoperative diabetic footwounds.Ostomy Wound Manage 2000，4628-32)。
在此，我們將描述當今醫(yī)學界用于解決這種痛苦的一些方法。
在當今本領域通常使用的方法中，新陳代謝平衡矯正可減少糖尿病并發(fā)癥的風險因子。另外，減少受到侵襲的肢體的負荷是促進肢體潰瘍愈合的受到重視的解決方案。給予抗生素以及給壞疽和形成竇道的組織頻繁進行外科清創(chuàng)手術是本領域的現(xiàn)狀。進行這些措施可不考慮被感染的足部的灌注情況。但是，對于嚴重缺血性和進展性潰瘍的重度難治病例，截肢是不可避免的。針對慢性或復發(fā)的其它附加的醫(yī)學干涉措施在本領域中顯示出一些益處。
血液學治療(haemorrehologic therapy)這種治療的原理基于在糖尿病患者血液中發(fā)現(xiàn)的眾所周知的血液學(haemorrehologic)紊亂，同時有可能增加機會性感染的風險。
血管活性治療本發(fā)明己被用于減輕大和微血管病引起的灌注不足。一些前列腺素類化合物已經(jīng)顯示在受累組織水平上是有益的。
但是，使用任何這些治療性干涉要求，預先檢測許多在糖尿病患者中可能受損的功能系統(tǒng)，如心血管，腎臟，肝臟等，尤其是，第一和第二個器官。在某些情況下，已經(jīng)引入其他治療方法用來預防或糾正血小板聚集，如溶解血栓的藥物。
大血管再成形手術對于任何缺血性病人總是危險的，無論是否是糖尿病患者。此外，手術也很昂貴，而且不適用于很多病人。因此，手術范圍非常有限。血管內(nèi)手術也很復雜、昂貴并且僅能用在有限的動脈節(jié)段例如髂動脈和股動脈-腘動脈。當病變以片狀形式出現(xiàn)時，大部分這些節(jié)段常常出現(xiàn)鈣化。
當今，腰交感神經(jīng)阻斷手術已例外地應用于糖尿病中。已經(jīng)存在的自主神經(jīng)病變妨礙了其有效性。
最近出現(xiàn)了對付糖尿病足部病變(糖尿病肢端壞疽)的希望，即人重組血小板衍生生長因子，商業(yè)上是Becaplermin或Regranex，其已經(jīng)獲得美國食品和藥品管理局(FDA)批準。這個藥物特別用于神經(jīng)病變引起的足部潰瘍。最近發(fā)表的大多數(shù)文章數(shù)據(jù)顯示，在美國的多中心，對照，和隨機臨床試驗中只有50％的有效率(T.Jeffery Wieman，Janice M.Smiell，Yachin Su.Efficacy and safety of topical gel formulation of recombinanthuman platelet derived growth factor-BB(Becaplermin)in patients withchronic neuropathic diabetic ulcers.Diabetes Care 1998，21822-827)。值得注意的是，在上述的研究PDGF-BB中，Becaplermin治療后，傷口變小，變淺并且在形狀大小或嚴重程度上決不能與我們使用本發(fā)明的治療相比較。另一方面，所述臨床試驗是對具有正常和標準的動脈血供應的神經(jīng)病性足部潰瘍進行的。在我們的病例中，對嚴重的缺血性潰瘍?nèi)缫罁?jù)Wagner分類處于IV和V期的潰瘍進行了治療并已經(jīng)治愈。我們處理的大多數(shù)傷口是缺血性的。我們治療的所有傷口大于20cm2和10到40mm深。在PDGF-BB臨床試驗中，傷口只有2.7±3.45cm2和0.5±0.49cm深。PDGF-BB治療所需解決的關鍵方面是高復發(fā)率。在第三個月約達到30％。
最近的另一個關于大面積急性皮膚傷口(例如燒傷，或慢性如靜脈潰瘍)的發(fā)明是制造生物合成的人類皮膚等價物。但是，缺乏治療糖尿病足部潰瘍的臨床對照試驗，并且看上去，任何人類皮膚等價物均不太可能控制或逆轉(zhuǎn)潛在的缺血性過程(Editorial.New Skin for Old.Developmentsin Biological Skin Substitutes.Arch Dermatol 1998；134344-348)。
概括而言，目前沒有能夠有效治愈與局部缺血相關的那些難治性傷口的治療方法。預防復發(fā)可能是一個更復雜的挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是一種注射用藥物組合物的用途，該藥物組合物包含可提高組織的存活和對缺氧的適應性的表皮生長因子(EGF)；可治愈皮膚和鄰近的軟組織的缺血性和慢性潰瘍而不發(fā)生反復。該組合物可治愈缺血性潰瘍性或非典型性傷口或那些皮膚和鄰近軟組織暴露于動脈血再灌注過程而造成的那些傷口。在本文中的缺血性傷口定義為由于糖尿病患者的大和小血管長期損傷導致外周灌注障礙引起的下肢皮膚和軟組織損傷。再灌注過程所累及的傷口大多數(shù)是在截肢手術或劇烈清創(chuàng)手術過程中當長時間的區(qū)域性血液動力學灌注抑制期后再次引入氧合血液時產(chǎn)生的?；蛘撸谔悄虿』颊咧?，這些過程可出現(xiàn)在血管成形手術之后。
在這些損傷中使用EGF可減慢組織損害的進程，特別是與組織中血流障礙和毒素存留相關的腿部和足部。
本發(fā)明的組合物可引發(fā)和穩(wěn)定維持本領域還未能成功治愈的慢性缺血性傷口的愈合過程。當沒有其他可獲得的治療缺血性和慢性傷口的醫(yī)學方法選擇時，使用這個組合物后可避免截肢手術。本組合物也可減少外科手術再灌注病變以完全治愈缺血性/感染性/神經(jīng)病性足部潰瘍。采用這個治療方法，可明顯的中斷傷口邊緣的細胞停滯(cellular arrest)過程和隨后的組織退化。這可以避免進一步的劇烈清創(chuàng)手術和部分截肢的需要。依靠常規(guī)的細胞保護和援救作用的組合物可增強缺血性/感染性/神經(jīng)病性糖尿病足部潰瘍的愈合。
所述組合物通過在傷口邊緣和病變的底部局部滲透而施用，而且該組合物可含有天然、重組或合成技術獲得的多肽。施用過程類似進行局部麻醉封閉，在損傷周圍和不同點插入針頭，以便于所有深底部表面和邊緣直接接觸到該組合物。組合物沉積進入4到20個滲透點，各個點之間的距離不超過1.5cm。點的數(shù)量由本領域人員確定。大的傷口將需要大量的灌輸點。本領域技術人員在施用時間上將發(fā)現(xiàn)幾個公認的結(jié)果局部水腫情況和局部對組合物滲開的阻力。傷口邊緣和底部劇烈的清創(chuàng)手術將依據(jù)本領域技術人員的經(jīng)驗。概括而言，治療過程中可顯著減少劇烈的清創(chuàng)手術和小的截肢手術。如果隨著處理過程邊緣變得活力下降，可對其適當?shù)厍鍎?chuàng)并隨后在表皮下間隙內(nèi)進行滲透。滲透通常每周隔天進行以便每周滲透三次。每次滲透點的數(shù)量依賴于傷口大小，通常范圍在4-20個之間。在處于Wagner分類的IV和V期的感染/缺血性傷口中，在第六次滲透后出現(xiàn)肉芽組織。在少數(shù)嚴重的傷口中，有可能在處理的第一周，3次滲透后就看到一些反應?；蛘?，在外周灌注完全缺乏的非常嚴重的缺血和低于9g/L的貧血中，每天進行治療。在這些病人中，第9次滲透左右出現(xiàn)的肉芽跡象。在所有的病例中，注射總量大約1ml，所以一個潰瘍可獲得總量為4-20ml的組合物。優(yōu)選使用的皮下針頭271/2。組合物可含有天然來源的、經(jīng)化學合成或通過重組DNA技術的EGF多肽。應用在此描述的含有EGF的藥物組合物，采用最低限度的創(chuàng)傷性步驟，可使慢性和缺血性病變的組織完全再生。組合物的使用也減少外科手術以及小和大截肢手術的數(shù)量。在其他病例中，使用在此描述的本發(fā)明可以允許(I)不需要外科步驟，去除缺血性莢膜(ischemic capsule)。這可能是由于從深部區(qū)域出現(xiàn)了一個新的重塑肉芽組織，其使得壞死物抬高和分離，(II)連續(xù)滲透之后，在將要截肢前(如腳趾)生長出新的皮內(nèi)血管生成纖維組織，因此存在一個促肉芽生長的環(huán)境。這可有助于減少和消除敗血癥，增強傷口愈合并減輕再灌注病變。
藥物組合物的成分如下表皮生長因子(EGF)當施用至潰瘍內(nèi)部時，細胞保護藥物可激活細胞自我防御機制。EGF促進細胞在應激環(huán)境下的適應性和存活。當成纖維細胞損傷和/或老化時，EGF在老化的這些細胞中引發(fā)凋亡，對于其他最終被援救的細胞，EFG是一個存活因子。EGF在微環(huán)境中作為一個選擇性壓力，適應的細胞可以繁殖。由于它的細胞保護作用，可預防缺血性/再灌注病變。組合物含有10-1000mg/ml的無菌載體。EGF可以是天然的、合成或重組的。EGF可以是液體、懸浮于水中、溶于緩沖液、凍干并溶解等液體形式。EGF也可以是均質(zhì)粉末，由高壓噴射裝置應用。EGF可以在一個適合在瞬時轉(zhuǎn)染的人類細胞中表達的基因構(gòu)建體中的DNA形式施用。
聚乙烯亞胺(PEI)它是帶有很高陽性電荷的-質(zhì)子化的化合物，其可增強EGF與它受體的相互作用，延長其在胞外基質(zhì)中的半衰期，預防細胞內(nèi)降解，所以以這種方法它的生物學作用被放大。在配方中發(fā)現(xiàn)摩爾關系比例可以從1∶1達到1(EGF)∶10(PEI)。
磷酸鈉緩沖液化學穩(wěn)定劑。它的pH約6.5，摩爾濃度范圍5-100mM。配方中的最佳范圍是10-20mM。
O-棉子糖凍干過程的穩(wěn)定劑。使用濃度為5-50mg/ml，但是它的最佳范圍是8-20mg/ml。
L-甘氨酸等滲劑。使用濃度5-50mg/ml，但是它的最佳濃度是10-20mg/ml。
纖連蛋白促進EGF的生物學功能穩(wěn)定。其提高了EGF與它的細胞受體的相互作用。使用范圍從10-20μg/ml。
果聚糖當EGF溶于液體的保護劑。它作為EGF的篩選劑。促進它胞外空間的生物分配。在組合物中它的范圍是1-20mg/ml。
藥物組合物也可將如下有效成分與EGF結(jié)合蕓香苷靜脈滋補劑和靜脈營養(yǎng)劑。它在配方中的濃度是20-1000μg/ml。其可被用做游離的蕓香苷水合物或作為凍干的蕓香苷鹽如硫酸鹽。
利多卡因營養(yǎng)劑。利多卡因減弱促炎癥細胞因子的局部分泌和血管腔中粘附因子的表達。在配方中，利多卡因被用作一個鹽酸鹽，并且它的濃度范圍5-40mg/ml。
三磷酸腺苷(ATP)它具有促血管舒張和促新陳代謝的作用。它在配方中的濃度范圍從0.05-20mg/ml，作為一個鈉鹽或游離酸。
三磷酸鳥苷(GTP)增強局部血管舒張。它在配方中作為鈉鹽存在。它的濃度范圍從1-100mg/ml。
煙堿(煙酰胺)呈現(xiàn)有用的細胞合成代謝底物。它的濃度范圍從1-130mg/ml。
L-精氨酸調(diào)節(jié)血管壓力。配方中用作鹽酸鹽結(jié)晶。它的濃度范圍從1-100ng/ml。
肝素細胞保護劑，促有絲分裂劑。在配方中用作鈉鹽，濃度范圍從1-10μg/ml(0.1-1U)。
實施例總共9個病人接受藥物組合物治療。所有病人均具有如下特征1.所有病人均患有II型糖尿病，有10-25年病史，主要采用口服降糖治療。
2.所有病人均有難愈合困難的情況。一些病人早先曾經(jīng)進行患側(cè)截肢手術。
3.所有治療的傷口符合糖尿病肢端慢性潰瘍，劃分為缺血性/感染性/神經(jīng)病性糖尿病足或混合形式。在所有傷口中，主要是Wagner的IV期或V期。
4.使用本配方治療的所有傷口均可被認為是難治性或難愈合的傷口；一些長達一個月或更長的時間。
5.所有傷口均大約20cm2或更大，在大多數(shù)病例中，潰瘍深度到達骨膜，致使骨組織暴露。其中，一個病人伴隨缺血性跟骨。
6.所有治療的病人均有高度傾向于需要截肢。
7.所有病人經(jīng)治療出院后一直隨診，到目前為止沒有一個病人復發(fā)。沒有觀察到晚期不良反應或局部缺血性信號。當時沒有記錄到不良反應。
治療基于在病變周圍對傷口底部和邊界至少5個不同及等距的點的深部滲透。注射針頭必須導向傷口中心基底區(qū)域、邊緣和/或存在的竇道(如果有的話)。在每個注射點，沉積1ml溶液。除了正常的局部疼痛，隨著治療或治療后沒有觀察到不良反應。配方總是含有EGF作為主要的有效成分，在一些實施例中，配方包含一些以上所述有效成分。在所有治療的病人中，均預防了足尖、足部或主要的截肢。各個實施例顯示各個病人進行滲透的總次數(shù)。
實施例1病人ACDF，49歲，女性。病人患有缺血性/感染性糖尿病足，患有II型糖尿病，具有16年病史，2年半前病人進行了預先的交感神經(jīng)切除手術和右下肢髁上(supracondilial)截肢手術。當左足第一個腳趾出現(xiàn)潰瘍、濕性、活力下降和難愈性損傷時，盡管經(jīng)許多小的清創(chuàng)手術以去除缺血性莢膜，促進傷口的邊緣和底部新生，但最終左足第一個腳趾仍被手術切除。在術后5天，截肢端缺血、邊緣出現(xiàn)發(fā)紺和活力下降。以組合物進行滲透引發(fā)預期的自發(fā)的潰瘍上皮再次生長。從第四次滲透，注意到傷口方面發(fā)生了顯著的改變，開始產(chǎn)生肉芽組織，出血，幾天后，重新覆蓋上皮。病人總共獲得9次滲透(3/周，因此，需要3周的治療)。上皮再次生長后，病人出院。沒有復發(fā)。
實施例2病人ERC，66歲，女性。病人具有12年II型糖尿病病史，患有缺血性感染性糖尿病足和缺少末梢動脈搏動。進行了一次小的跖骨橫截肢(minor transmetatarsal)手術，具有向下的大竇道。截肢部位的基底部變得發(fā)紺、缺血、活力下降和大量黃色成分堆積。組合物滲透開始即產(chǎn)生了預期的肉芽組織和自發(fā)愈合傾向。11次滲透后，受傷的足部包括的竇道完全治愈，產(chǎn)生肉芽和重新覆蓋上皮。其包括大約4cm深的同側(cè)竇道。首次觀察到這個病人的傷疤重塑(remodeling)。
實施例3病人ECS，63歲，女性。她從41歲開始患II型糖尿病。她患有缺血性感染性足部病變和一個早先的對側(cè)髁下(infracondilial)截肢手術。由于嚴重的缺血，她被確診接受了第一個腳趾切除手術。手術中，一個缺血性莢膜被植入鄰近腳趾的底部并延伸到后面和下面。在該處的損傷是活力下降的，并且沒有觀察到愈合過程。足趾和鄰近的軟組織被除去，打開一個大和深的邊緣，類似6cm長的竇道。手術后3天，再次出現(xiàn)缺血性和壞疽跡象。3天后，傷口的輪廓變得發(fā)紺和缺血。經(jīng)組合物滲透后產(chǎn)生預期的治愈反應傾向。11次滲透后，病人傷口被良好的角質(zhì)化上皮充分再次覆蓋，傷口完全愈合。病人出院。也觀察到傷疤重塑。
實施例4病人RNP，69歲，男性。病人具有12年II型糖尿病感染病史，伴有末梢動脈搏動不足，患有缺血性/感染性足部病變。由于潰瘍性病變經(jīng)現(xiàn)有治療方法難以治愈，病人進行了一個跖骨橫截肢手術。在手術創(chuàng)面上，出現(xiàn)缺血性斑塊并且愈合過程沒有任何進展。病人在床上抱怨自發(fā)疼痛。紫紺延伸到手術創(chuàng)面輪廓周圍，在清創(chuàng)手術過程中僅有微量出血。手術切除缺血性斑塊，在術后4天，開始滲透治療。在術后第6天觀察到組織改善的跡象，所以自發(fā)疼痛消失，明顯出現(xiàn)一個紅色的肉芽組織。12次滲透后，病人傷口完全被上皮再次覆蓋，即需要4周的治療。出院隨診12個月進展良好，沒有復發(fā)。
實施例5病人ISV，74歲，女性。病人30年前患糖尿病。她患有缺血性/感染性足部病變。早先進行過跖骨橫截肢手術，有難愈合史。她被確診有第5腳趾的壞疽病變。進行外科手術并在幾天后出現(xiàn)缺血性斑塊。她接受了更進一步的清創(chuàng)手術，在足部下外側(cè)外表面大面積暴露到骨膜。48小時后，邊緣變得缺血，因此，進行滲透治療嘗試以實現(xiàn)包括邊緣部分自發(fā)治愈。第6次滲透后，出現(xiàn)了一個有益的和出血的肉芽組織。病變對治療產(chǎn)生有利的反應并且在11次后充分地被上皮覆蓋。病人出院后情況良好。
實施例6病人RDR，44歲，男性。12年前患II型糖尿病。他患有缺血性/感染性糖尿病足，由于二個腳趾的缺血性病變，接受跖骨橫截肢手術。病人缺少末梢動脈搏動并顯示外周灌流不足的臨床跡象。他有對側(cè)脛骨區(qū)域愈合障礙史。截肢手術后，在傷口皮膚輪廓上出現(xiàn)發(fā)紺病灶。開始滲透治療，預期產(chǎn)生充分的肉芽組織以進行自體移植，或第二目的是愈合和重塑。在第四次滲透時，肉芽組織第一次出現(xiàn)，傷口邊緣再生，其同時伴有正常的顏色和增生。因此不必要進行自體移植。完成15次滲透后(5周)，不需要做自身移植。出院后進一步好轉(zhuǎn)。
實施例7病人RGR，49歲，女性。她是10年的糖尿病患者，行走100米即有疼痛性跛行并有難愈合史。在雙側(cè)肢體的脛側(cè)面上有幾個抗愈合性潰瘍。治療的損傷是位于左小腿第三腳趾上的缺血性潰瘍，其在肢體外側(cè)，直徑約6.4cm，0.5cm深。潰瘍發(fā)展了2個月未能治愈。首先的方法是底部和邊緣的保守清創(chuàng)術，在第二天開始滲透治療。在第三次滲透后，病變處開始出現(xiàn)肉芽，伴有邊緣收縮和一個單純的最終分層和角質(zhì)化的新上皮增殖。進行12次滲透(治療4周)。出院后滿意。
實施例8
病人GPJ，57歲，患有12年的II型糖尿病病史。他患有缺血性/感染性糖尿病足，沒有脛動脈搏動跡象。由于右腳四個腳趾的缺血和壞疽，他接受了跖骨橫截肢手術。手術后7天，出現(xiàn)愈合障礙，傷口邊緣變得發(fā)紺和喪失活力，沒有傷口修復的跡象。作為其他外科干涉的替代措施，開始進行滲透治療。9次(3周)后，病變完全被上皮覆蓋。出院后進展順利，未見并發(fā)癥。
實施例9病人DLF，51歲，男性。具有II型糖尿病病史的病人，20年前患有哮喘。病人因穿孔性足底潰瘍伴周圍組織嚴重缺血和壞疽入院。左足幾乎完全壞死。手術暴露骨膜后出現(xiàn)跟骨壞死。開始滲透治療以試圖替代立即截肢手術。唯一的希望是產(chǎn)生適于進行皮膚移植的多產(chǎn)和血管化的肉芽組織。共進行15次滲透，包括跟骨。第5次滲透后，肉芽組織開始出芽。當完成15滲透(5周)，移植物被移植。病人進展順利，他目前可以自己行走。
表1。給予每個病人的組合物和有效成分

權(quán)利要求
1.表皮生長因子(EGF)在制備用于通過局部滲透至包括病變部位的邊緣和底部的組織而治療糖尿病患者的缺血性病變或再灌注病變的藥物組合物中的應用。
2.權(quán)利要求1的表皮生長因子的應用，其中所述缺血性病變或再灌注病變位于下肢如足部、小腿或大腿、或兩者均有。
3.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述治療導致不必進行截肢或再次截肢。
4.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述EGF是人EGF。
5.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物是一種液體組合物或一種在使用前用水或水性緩沖液重新配制的干的或凍干的組合物。
6.權(quán)利要求5的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物是一種任選地水性緩沖液組合物或一種用水或水性緩沖液重新配制的干的或凍干的組合物。
7.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物含有10-1000μg/ml的EGF。
8.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有10μg到500mg的選自纖連蛋白、O-棉子糖、果聚糖和聚乙烯亞胺(PEI)中的至少一種成員。
9.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有20-1000μg/ml的至少一種天然類黃酮。
10.權(quán)利要求9的表皮生長因子的應用，其中所述天然類黃酮是蕓香苷。
11.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有5-40mg/ml的利多卡因。
12.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有0.05-20mg/ml的三磷酸腺苷(ATP)或其鹽。
13.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有1-100mg/ml的三磷酸鳥苷(GTP)或其鹽。
14.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有1-130mg/ml的煙堿。
15.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有1-100ng/ml的L-精氨酸。
16.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述含有EGF的藥物組合物還含有1-10μg/ml的肝素鹽。
17.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述的局部滲透的治療為每天一次、兩天一次、三天一次、每周2或3次。
18.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述的局部滲透的治療進行3次或更多次，優(yōu)選為4到20次。
19.前述權(quán)利要求中任一項的表皮生長因子的應用，其中所述的局部滲透的治療每次在3個或更多的點、優(yōu)選為4到20個點上進行，所述的點沿著病變周圍分布。
20.一種用于通過局部滲透至包括病變部位的邊緣和底部的組織而治療糖尿病患者的缺血性病變或再灌注病變的藥物組合物，其是液體或凍干的組合物，含有10-1000μg/ml的EGF并組合了至少一種選自如下一組的成員纖連蛋白、O-棉子糖、果聚糖、聚乙烯亞胺、類黃酮如蕓香苷、利多卡因、三磷酸腺苷或其鹽、三磷酸鳥苷或其鹽、煙堿、L-精氨酸和肝素鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及優(yōu)選形式為注射用藥物組合物的表皮生長因子(EGF)的用途，所述組合物經(jīng)滲透方式施用于慢性缺血性皮膚病變內(nèi)部或周圍以便預防糖尿病足的截肢。所述組合物可施用于近期外科手術造成的、由于長時間缺血后氧合血急性再灌注作用造成的損傷表面，由此預防進一步的手術步驟并有利于保存肢體。上述的組合物可被用來改善(i)細胞微環(huán)境，由此增加組織的修復和保護能力和生存力，和(ii)皮膚缺血性病變的愈合，由此刺激細胞增殖。本發(fā)明適用于人類、獸醫(yī)學和實驗醫(yī)學，特別式脈管血管學和外科學、皮膚病學、燒傷處理和重建外科學和老年醫(yī)學。所述組合物可用于與大和/或微血管系統(tǒng)病變相關的難治性潰瘍，患有淋巴和/或靜脈回流不充分和潰瘍或其他不容易愈合的病變的病人。
文檔編號A61K9/14GK1620308SQ02828268
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者豪爾赫·貝蘭加阿科斯塔, 何賽·I.·費爾南德斯蒙特金, 卡利斯托·巴爾德斯佩雷斯, 內(nèi)奧巴里斯·佛朗哥佩雷斯, 英格麗德·羅哈斯康斯坦丁, ?？送袪枴どＫ{米利安, 拉里莎·查孔科爾維, 赫拉爾多·E.·紀廉涅托, 路易斯·埃雷拉馬丁內(nèi)斯, 萊昂納多·卡南－黑登弗里亞斯, 艾德·赫羅尼莫佩雷斯, 豪爾赫·索托隆戈培尼亞 申請人:遺傳和生物技術工程中心