專(zhuān)利名稱(chēng)::通過(guò)gaba藥物調(diào)節(jié)眼生長(zhǎng)和近視的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及對(duì)出生后眼生長(zhǎng)和近視的控制。特別是,本發(fā)明涉及γ-氨基丁酸(GABA)對(duì)影響眼發(fā)育的視網(wǎng)膜機(jī)制的作用,以及與GABA受體相互作用的藥物和組合物對(duì)眼生長(zhǎng)和屈光形成的影響。
背景技術(shù):
:據(jù)詁計(jì),全球大約每4個(gè)人中就有1個(gè)人患有近視(通常稱(chēng)為近視眼)。這些病例中的至少一半是屬于軸性近視,即眼沿視軸方向延長(zhǎng)了。出生時(shí)人的眼傾向于在視軸方向比較短,導(dǎo)致幼兒有遠(yuǎn)視(通常稱(chēng)為遠(yuǎn)視眼)的趨勢(shì)。幼年時(shí)期,隨著眼的發(fā)育,眼角膜和晶體的長(zhǎng)度增加,光學(xué)特性發(fā)生改變。理想的情況下,在遠(yuǎn)處不需要作急劇的視力校正,這種眼是正常眼。但是,如果眼視軸延伸太遠(yuǎn),則遠(yuǎn)處的影像聚焦在視網(wǎng)膜平面的前面,形成了軸性近視。另一方面,如果眼的視軸長(zhǎng)度仍然是太短,則近處的影像聚焦在視網(wǎng)膜平面的后面,結(jié)果是遠(yuǎn)視。已提出的多種治療方法和藥物都是針對(duì)在眼前面的聚焦機(jī)制。它們大部都試圖或者通過(guò)局部使用藥物來(lái)阻斷眼的聚焦能力(稱(chēng)為調(diào)節(jié)作用),或者通過(guò)使用正透鏡使之不需要近聚焦,實(shí)際上將由這種透鏡來(lái)履行近聚焦的作用。使眼聚焦肌肉睫狀肌松弛的局部藥物被稱(chēng)為睫狀肌麻醉劑,已經(jīng)使用了近百年。最近已取得了顯著的進(jìn)展,表明近視可致使眼遭受視網(wǎng)膜影像衰退。已表明,可以對(duì)鳥(niǎo)類(lèi)或靈長(zhǎng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)軸性近視,其中是例如通過(guò)縫合眼瞼或佩帶影像擴(kuò)散護(hù)目鏡,使眼的視網(wǎng)膜喪失形成的影像(Weisel和Raviola,自然26666(1977))。對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如猴誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性近視,非常類(lèi)似于人通常的軸性近視。因此,視覺(jué)過(guò)程顯然有助于一種反饋機(jī)制,通過(guò)此反饋機(jī)制,出生后的眼生長(zhǎng)可受到正常的調(diào)節(jié),并確定了此動(dòng)物的屈光誤差,表明這種機(jī)制是神經(jīng)性的,并且很可能起源于視網(wǎng)膜。令人信服的證據(jù)已揭示,在使出生后眼的生長(zhǎng)與視覺(jué)輸入相關(guān)連的過(guò)程中視網(wǎng)膜起主導(dǎo)性作用(Wallman,視網(wǎng)膜研究進(jìn)展12133-153(1993);Stone,在“關(guān)于近視的最新資料第六屆國(guó)際近視學(xué)術(shù)討論會(huì)會(huì)利”中,Tokoro主編,東京Springer,241-254(1997))。并已暗示幾種視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)與屈光的形成和近視的發(fā)病機(jī)理有關(guān)(Stone,1997;Fischer等,比較神經(jīng)學(xué)雜志3931-15(1998);Fischer等,自然神經(jīng)科學(xué)2706-712(1999);Fujikado等,現(xiàn)代眼研究16992-996(1997);PickettSeltner等,視神經(jīng)科學(xué)14801-809(1997);Stone等,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊86704-706(1989);Stone等,眼科學(xué)研究與視學(xué)科學(xué)42557-565(2001))。多種視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)定位于視網(wǎng)膜無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的一種或另一種亞型。假定存在視覺(jué)影像調(diào)節(jié)的眼生長(zhǎng)的,復(fù)雜的但仍然未充分明確的特征(Schaeffel等,視覺(jué)研究391585-1589(1999)),那么涉及無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的推測(cè)與內(nèi)層視網(wǎng)膜對(duì)復(fù)雜的影像特征進(jìn)行加工(Kolb,眼11904-923(1997)),以及多成分機(jī)制指導(dǎo)正常視覺(jué)過(guò)程的觀點(diǎn)是一致的。美國(guó)專(zhuān)利No.5,055,302;5,122,522和5,356,892(Laties和Stone)公開(kāi)了分別使用血管活性腸肽(VIP),PHI或這些肽的相似物或者硝化甘油,對(duì)成熟動(dòng)物控制不正常的出生后眼生長(zhǎng)的方法。與眾多的影響實(shí)驗(yàn)性近視的神經(jīng)藥理學(xué)藥物相對(duì)比,只發(fā)現(xiàn)了比較少的藥物可對(duì)具有完整視覺(jué)輸入的眼改變其生長(zhǎng)和屈光形成,可能是因?yàn)橹溲凵L(zhǎng)的視覺(jué)依賴(lài)性機(jī)制決定了藥物的作用。例如,多巴胺激動(dòng)劑,鴉片和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,每種都可抑制形狀喪失性近視(form-deprivationmyopia),但是沒(méi)有一種能改變非閉塞眼的生長(zhǎng)或其屈光作用(Stone等,1989;Rohrer等實(shí)驗(yàn)眼研究58553-561(1994);Fischer等,視覺(jué)神經(jīng)科學(xué)151089-1096(1998);美國(guó)專(zhuān)利No.5,284,843;5,360,801和5,571,823)。僅在唯一的一個(gè)研究中,觀察到毒蕈堿拮抗劑阻礙非閉塞眼的生長(zhǎng)和在遠(yuǎn)視方向誘發(fā)屈光改變的開(kāi)發(fā)性作用(Cottriall等,實(shí)驗(yàn)眼研究74103-111(2002))。據(jù)報(bào)導(dǎo)對(duì)小雞未帶護(hù)目鏡眼的生長(zhǎng)和屈光作用有影響的其它藥物包括神經(jīng)毒毒如紅藻氨酸,N-甲基-D-天冬氨酸和河豚毒素等(Stone等2001;Fischer等1998;Wildsoet等,眼科學(xué)研究與視覺(jué)科學(xué)29311-319(1998);Ehrlich等,在“Ciba基礎(chǔ)專(zhuān)題文集155近視和對(duì)眼生長(zhǎng)的控制”中,(Bock;Widdows編輯)ChichesterJohnWiley和Sons.pp63-88(1990);McBrien等,視覺(jué)研究351141-1152(1995);也見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No5,637,604和5,461,052)。GABA(γ-氨基丁酸)是一種廣泛分布的抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì),定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜內(nèi)。在脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜內(nèi),GABA定位于大的不同的神經(jīng)細(xì)胞群(Nguyen-Legros等,顯微鏡研究技術(shù)3626-42(1997)),并且與無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和水平細(xì)胞的信號(hào)發(fā)送有關(guān)(Kolb,1997;Barnstable,神經(jīng)生物學(xué)的現(xiàn)代觀點(diǎn)3520-(1993);Slaughter,視網(wǎng)膜和眼研究進(jìn)展14293-312(1995)。美國(guó)專(zhuān)利No.5,385,939和5,567,731(Laties和Stone)公開(kāi)了一種組合物,用于抑制成熟動(dòng)物的眼出生的異常的軸向生長(zhǎng),這種組合物包含GABAB受體拮抗劑,還公開(kāi)了一種方法,用于通過(guò)給予γ-氨基丁酸拮抗劑,減緩和控制靈長(zhǎng)動(dòng)物眼弱視的發(fā)展。但是,迄今為止尚未報(bào)導(dǎo)過(guò)GABA或其受體存在于眼的外周神經(jīng)中,或者眼的非視網(wǎng)膜組織中。小雞像許多其它脊椎動(dòng)物一樣,在其視網(wǎng)膜中包含有許多以GABA為基礎(chǔ)的細(xì)胞內(nèi)核層中的無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞,神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的水平細(xì)胞和一些神經(jīng)元,這些細(xì)胞很可能是被替代的無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞,內(nèi)和外網(wǎng)織層具有許多神經(jīng)纖維(Fischer等1998;Agardh等,眼科學(xué)研究與視覺(jué)科學(xué)27674-678(1986);Mosinger等,實(shí)驗(yàn)眼研究42631-644(1986);Hamassaki-Britto等,比較神經(jīng)學(xué)雜志313394-408(1991);Watt等,腦研究634317-324(1994))。因此,小雞已經(jīng)成為本領(lǐng)域用于視網(wǎng)膜研究的公認(rèn)的模型動(dòng)物,并且一些發(fā)現(xiàn)已證明,它可以代表包括人和其它哺乳動(dòng)物在內(nèi)的其它脊椎動(dòng)物。傳統(tǒng)上GABA受體被分類(lèi)為三個(gè)主要的亞型GABAA,GABAB和BABAC受體(Chebib等,臨床實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和生理學(xué)26927-940(1999))。GABAA和GABAc受體各由配體門(mén)控的氯化物通道組成。據(jù)信大多數(shù)GABAA受體是由來(lái)自多亞單位種類(lèi)(α1-6,β1-4,γ1-3,δ、ε、θ和/或π)的5個(gè)亞單位組成(Barnard等,藥理學(xué)評(píng)論50291-313(1998);Barnard,在“GABA和甘氨酸神經(jīng)傳遞的藥理學(xué)”(Mhler編輯)中,柏林,Springer,pp79-99(2001))。GABAC受體由一個(gè)或幾個(gè)三種不同的ρ亞單位組成,還不知道這種受體是否與其它亞單位種類(lèi)的蛋白質(zhì)復(fù)合(Barnard等1998;Bormann等,在“GABA和甘氨酸神經(jīng)傳遞的藥理學(xué)”(Mhler編輯)內(nèi),柏林,Springer,pp271-296(2001))。盡管其獨(dú)特的藥理學(xué),結(jié)構(gòu),遺傳學(xué)和功能(Bormann等2001),最近還是將GABAC受體重新分類(lèi)作為GABAA受體家族的GABAA0r亞型(Barnard等1998)。因此,在此將一般通常的術(shù)語(yǔ)“GABAA受體”用于畢扣扣靈敏感性GABA受體的大家族,而將“GABAA0r受體”用于以前被稱(chēng)為“GABAC受體”的,畢扣扣靈-不敏感性的含有ρ的GABAA受體。GABAB受體是偶聯(lián)于腺苷環(huán)化酶或Ca++和K+通道的促代謝的G-蛋白連接的受體。GABAB受體的功能之一是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放(Bormann,藥理學(xué)科學(xué)的趨勢(shì)2116-19(2000);Bowery,在“GABA和甘氨酸神經(jīng)傳遞的藥理學(xué)”(Mhler,編輯)中,柏林,Springer.pp311-328(2001))。GABAA、GABAA0r和GABAB受體亞型各自都在脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜內(nèi)廣泛地被表達(dá)(Lukasiewicz等,細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)9293-299(1998))。實(shí)際上,GABAA0r受體在腦組織中的主要定位是神經(jīng)視網(wǎng)膜。在多種類(lèi)型的視網(wǎng)膜神經(jīng)元中,GABAA受體既存在于突觸前位置,又存在于突觸后位置。發(fā)現(xiàn)GABAA0r受體主要存在于雙極細(xì)胞,但不是絕對(duì)的。GABAB受體傾向于定位在無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的突觸后。用雞獲得的資料符合于這些普遍規(guī)律。借助于免疫組織化學(xué)已顯示,GABAA受體存在于視網(wǎng)膜的內(nèi)、外網(wǎng)織層以及不同類(lèi)型的視網(wǎng)膜無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的胞體中(Yazulla等,比較神經(jīng)學(xué)雜志78015-26(1989))。GABAA0r受體也定位于顯然與雙極細(xì)胞的突起相應(yīng)的二個(gè)網(wǎng)織層(Koulen等,比較神經(jīng)學(xué)雜志380520-532(1997)。小雞視網(wǎng)膜中的原位雜交,已在對(duì)應(yīng)于水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞或許還有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞體的視網(wǎng)膜水平鑒別出GABAA0rmRNA(Albrecht等,神經(jīng)科學(xué)通訊189155-158(1995))。但是,迄今還沒(méi)有GABAB受體的生物化學(xué)表征,在視網(wǎng)膜內(nèi)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們?cè)诩?xì)胞水平的定位。在視網(wǎng)膜內(nèi),GABA同可能與眼生長(zhǎng)控制有關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)共同定位和/或相互作用(Stone,1997;Stone等,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)85257-260(1988);Guo等,現(xiàn)代眼研究14385-389(1995)),這些神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(Stone等1989;Nguyen-Legros等1997;Kazule等,視覺(jué)神經(jīng)科學(xué)10621-629(1993)),乙酰膽堿(Stone等,2001;Hamassaki-Britto等1991;Agardh,斯堪的納維亞生理學(xué)報(bào)12633-38(1986);Santos等,歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志102723-2730(1998);Fischer等,腦研究79448-60(1998);Duarte等,神經(jīng)科學(xué)研究雜志58475-479(1999);Neal等,視覺(jué)神經(jīng)科學(xué)(855-642001))。美國(guó)專(zhuān)利No.5,385,939和5,567,731(Laties和Stone)首先證明GABA受體與眼的發(fā)育有關(guān)聯(lián),它們公開(kāi)了一種組合物,用于抑制成熟動(dòng)物眼異常的出生后軸向生長(zhǎng),這種組合物包含GABAB受體拮抗劑,并且公開(kāi)了一種方法,用于通過(guò)給予GABAB拮抗劑減緩和控制靈長(zhǎng)動(dòng)物眼弱視(惰眼)的發(fā)展。在隨后的報(bào)導(dǎo)中,發(fā)現(xiàn)了許多對(duì)quisqualic酸毒性相對(duì)有抗性的含有GABA的視網(wǎng)膜神經(jīng)元,對(duì)眼給予這種神經(jīng)毒素之后,實(shí)驗(yàn)性近視仍然發(fā)展。然后有人提出,視網(wǎng)膜GABA可能以某種方式同近視眼的形成相關(guān)連(Fischer等,1998),但是,除了如上所述的本發(fā)明者對(duì)GABAB受體拮抗劑的初步研究之外,迄今這僅僅是一個(gè)仍然未經(jīng)證實(shí)的設(shè)想。因此,在到本發(fā)明為止,關(guān)于GABAB受體在出生后眼生長(zhǎng)控制、屈光形成或近視形成中的作用,還沒(méi)有任何直接的補(bǔ)充證據(jù),也沒(méi)有進(jìn)一步闡明涉及的任何其它GABA受體亞型或GABA藥物機(jī)制,這樣構(gòu)成了生物學(xué)系統(tǒng)不可預(yù)測(cè)的特性,表示視網(wǎng)膜GABA的功能還遠(yuǎn)沒(méi)有被認(rèn)識(shí),還仍然是本領(lǐng)域一個(gè)未滿(mǎn)足的需要。而且還需要有組合物和方法,用于影響出生后發(fā)育中的眼在軸向和中緯線方向尺寸的發(fā)育。概述本發(fā)明提供了直接的證據(jù),證明在視網(wǎng)膜內(nèi)與γ-氨基丁酸(GABA)受體相互作用的藥物,具有影響眼發(fā)育的作用,本發(fā)明還包括幾種組合物和方法,用于控制出生后發(fā)育中的眼的生長(zhǎng)和屈光形成,并包括對(duì)近視的控制。在受控制的分析中,受試者的眼有些戴上了單側(cè)護(hù)目鏡用于誘導(dǎo)近視,并每日接受玻璃體內(nèi)注射針對(duì)主要GABA受體亞型的激動(dòng)劑或拮抗劑,借助于屈光測(cè)量,以及超聲波和測(cè)徑儀測(cè)量,試驗(yàn)這些藥物對(duì)眼發(fā)育的作用。發(fā)現(xiàn)GABAA或GABAA0r受體的拮抗劑可抑制形狀喪失性近視。GABAA拮抗劑顯示出對(duì)中緯線方向的近視形成比對(duì)軸向的近視形成有比較大的抑制作用,GABAA0r拮抗劑對(duì)軸向和中緯線方向表現(xiàn)出平行的抑制作用。試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)一種GABAA0r激動(dòng)劑,但不是任何GABAA激動(dòng)劑,可改變?cè)囼?yàn)動(dòng)物戴護(hù)目鏡眼的近視屈光。GABAB受體拮抗劑也比GABAB受體激動(dòng)劑更多地延緩近視發(fā)展,對(duì)戴護(hù)目鏡的抑制軸向生長(zhǎng)比抑制中緯線方向擴(kuò)大更有效。戴護(hù)目鏡的眼中視網(wǎng)膜GABA含量顯示出稍有減少。當(dāng)對(duì)未戴護(hù)目鏡的眼給藥時(shí),GABAA和GABAA0r激動(dòng)劑和拮抗劑也可改變眼的生長(zhǎng),更多地是刺激它生長(zhǎng)。但是,只有一種GABAA激動(dòng)劑顯示出誘發(fā)近視屈光。其中的幾種試劑可刺激眼在軸向的生長(zhǎng),但不刺激在中緯線方向的生長(zhǎng)。GABAB激動(dòng)劑和GABAB拮抗劑也刺激眼生長(zhǎng),但不改變屈光作用。因此,根據(jù)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn),影響GABAA,GABAA0r和GABAB受體的藥物,可調(diào)節(jié)出生后的眼的生長(zhǎng)和屈光形成。這些藥物對(duì)眼的解剖學(xué)作用進(jìn)一步提示,不是簡(jiǎn)單地調(diào)節(jié)眼的大小,而是調(diào)整了眼的形狀。發(fā)揮作用的視網(wǎng)膜部位,在形狀喪失的眼中同GABA及其受體,以及視網(wǎng)膜生物化學(xué)發(fā)生改變的已知的眼定位相符合。因此本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是,提供一種能有效地改變幼年動(dòng)物或兒童眼生長(zhǎng)和屈光形成的GABA受體激動(dòng)劑或拮抗劑,或者其它化合物。這種變可以是抑制或逆轉(zhuǎn)近視,例如借助于適合的藥劑,抑制近視的眼中的軸向延長(zhǎng)或中緯線方向擴(kuò)大。這種改變還可以包括借助于適合的藥劑刺激眼生長(zhǎng)和減輕遠(yuǎn)視,以便抑制或逆轉(zhuǎn)遠(yuǎn)視。還提供了一種方法,用于控制受試者成熟的眼出生后的眼生長(zhǎng)和視覺(jué)誤差的形成,包括通過(guò)給予眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物,或者其它種類(lèi)的藥物,來(lái)調(diào)節(jié)受試者成熟中的眼中GABA的視網(wǎng)膜水平。進(jìn)一步的目標(biāo)是提供幾種可影響成熟中的眼中視網(wǎng)膜內(nèi)GABA受體類(lèi)型GABAA,GAGAB或GABAA0r的組合物;并提供幾種方法,其中優(yōu)選地是以眼視網(wǎng)膜內(nèi)至少一種類(lèi)型GABA受體的至少一種激動(dòng)劑的治療有效量給予這種組合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中,所提供的是給予一種藥物或化合物,它含有眼視網(wǎng)膜內(nèi)至少一種類(lèi)型GABA受體的至少一種治療有效量的拮抗劑。還有一個(gè)目標(biāo)是提供上述的幾種方法和組合物,其中的調(diào)節(jié)步驟包括抑制或逆轉(zhuǎn)出生后受試者的眼近視。優(yōu)選地是縮小軸向長(zhǎng)度或玻璃體腔的深度,同時(shí)相應(yīng)地減小了近視屈光。在還有另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,是給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體激動(dòng)劑或拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。這種GABAA受體拮抗劑的實(shí)例是SR95531或畢扣扣靈。在補(bǔ)充的優(yōu)選實(shí)施方案中,給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體激動(dòng)劑或拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。一種這樣的GABAA0r受體激動(dòng)劑是CACA,一種這樣的GABAA0r受體拮抗劑是TPMPA。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中,是給予成熟中的眼處于一種載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體激動(dòng)劑或拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。一種這樣的GABAB受體拮抗劑是巴氯芬,一種這樣的GABAB受體拮抗劑是CGP46381。還有一個(gè)目標(biāo)是提供了上述的幾種方法和組合物,其中的調(diào)節(jié)步驟對(duì)誘導(dǎo)出生后受試者的眼生長(zhǎng)和減輕其遠(yuǎn)視(對(duì)于后者是通過(guò)刺激近視的屈光位移),或者它們的組合。優(yōu)選地是增加軸向長(zhǎng)度或玻璃腔的深度,相應(yīng)地減小了遠(yuǎn)視屈光(或者增加了近視屈光),并且減少了成為遠(yuǎn)視的趨勢(shì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,是給予成熟中的眼處于一種載體或稀釋劑中的治療有效量的GABA受體激動(dòng)劑或拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。一種這樣的GABAA激動(dòng)劑是蠅蕈醇(muscimol),一種這樣的GABAA0r拮抗劑是TPMPA。本發(fā)明還有另一個(gè)目標(biāo)是提供一種測(cè)定GABA藥劑效果的方法,這種GABA藥劑是被用于控制動(dòng)物成熟中的眼的出生后眼生長(zhǎng)和視覺(jué)誤差的形成。將在隨后的詳述、實(shí)施例和附圖部分論述本發(fā)明的另外的目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征,所有的這些都僅僅是為了說(shuō)明的目的,而不算以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制,并且通過(guò)考察如下描述或者通過(guò)對(duì)本發(fā)明的實(shí)施的了解,本發(fā)明對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。附圖簡(jiǎn)述結(jié)合參閱附圖,將能更好地理解本發(fā)明上面的概述,以及下面的詳述。圖1A-1C圖示描述藥物對(duì)戴護(hù)目鏡眼的屈光的作用,即藥物的抗近視活性。圖1A顯示對(duì)GABAA受體選擇性作用的藥物,圖1B顯示對(duì)GABAA0r受體選擇性作用的藥物,以及圖1C顯示對(duì)GABAB受體選擇性作用的藥物對(duì)屈光的作用。用交叉線標(biāo)記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護(hù)目鏡小雞比較對(duì)照組,以便使對(duì)照組與其它組區(qū)分,n=每個(gè)隊(duì)列中小雞的數(shù)目。數(shù)據(jù)表示戴護(hù)目鏡眼減去對(duì)側(cè)對(duì)照眼的差值。P-值用于表示對(duì)藥物治療的戴護(hù)目鏡眼與對(duì)側(cè)賦形劑治療的未戴護(hù)目鏡眼之間的差值使用單向方差分析(ANOVA)的結(jié)果。n.s=不顯著。圖2圖示描述GABAA和GABAA0r選擇性藥物(激動(dòng)劑和拮抗劑)對(duì)戴護(hù)目鏡眼尺寸的作用,即藥物抑制近視中眼過(guò)度生長(zhǎng)的活性。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組小雞的數(shù)目顯示在圖1中。用交叉線標(biāo)記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護(hù)目鏡小雞比較對(duì)照組,以便使對(duì)照組與其它組區(qū)分。數(shù)據(jù)表示戴護(hù)目鏡眼減去對(duì)側(cè)對(duì)照眼的差值。P-值用于表示對(duì)藥物治療的戴護(hù)目鏡眼與對(duì)側(cè)賦形劑治療的未戴護(hù)目鏡眼之間的差值使用單向方差分析的結(jié)果。n.s=不顯著。圖3圖示描述對(duì)GABAB受體選擇性作用的藥物對(duì)戴護(hù)目鏡眼尺寸的作用,即藥物抑制近視中眼過(guò)度生長(zhǎng)的活性。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組小雞的數(shù)目顯示在圖1中。用交叉線標(biāo)記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護(hù)目鏡小雞比較對(duì)照組,以便使對(duì)照組與其它組區(qū)分。數(shù)據(jù)表示戴護(hù)目鏡眼減去對(duì)側(cè)對(duì)照眼的差值。P-值用于表示對(duì)藥物治療的戴護(hù)目鏡眼與對(duì)側(cè)賦形劑治療的未戴護(hù)目鏡眼之間的差值使用單向方差分析的結(jié)果。n.s=不顯著。圖4圖示描述所指示的藥物對(duì)未戴護(hù)目鏡眼屈光的作用。在總體的方差分析中鑒定出三個(gè)藥物顯示具有對(duì)屈光的作用,但是,僅蠅蕈醇誘發(fā)了藥物治療眼與對(duì)側(cè)賦形劑治療眼相比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性屈光改變。對(duì)柱加陰影以便使不同劑量的作用相互區(qū)分,但是,在圖4中的每個(gè)圖片中,陰影與各個(gè)劑量水平一致。所顯示的P-值用于表示使用雙向重復(fù)測(cè)量值方差分析(單因素重復(fù),用眼作重復(fù)的因素)檢驗(yàn)藥物作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度。n.s=藥物治療的眼與對(duì)側(cè)僅以賦形劑治療的眼相比較無(wú)顯著性差異。+在劑量比較中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但在治療的眼與僅用賦形劑治療的眼相比較中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的作用。圖5圖示描述藥物對(duì)未戴護(hù)目鏡眼尺寸的作用,這些藥物至少影響其中一個(gè)參數(shù)。每個(gè)隊(duì)列中小雞的數(shù)目顯示在圖4中。對(duì)柱加陰影以便使不同劑量的作用相互區(qū)分,但是,在圖5中的每個(gè)圖片中,陰影與各個(gè)劑量水平一致。所顯示的P-值用于表示使用雙向重復(fù)測(cè)量值方差分析(單因素重復(fù),用眼作重復(fù)的因素)檢驗(yàn)藥物作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度。n.s=不顯著。=僅在劑量-眼相互作用中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但在藥物治療的眼與對(duì)側(cè)僅以賦形劑治療的眼相比較中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的作用。對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的描述動(dòng)物或人眼的通常視覺(jué)功能是,形成影像的光通過(guò)晶體,被視網(wǎng)膜接受,視網(wǎng)膜將此信息傳遞至視神經(jīng),然后視神經(jīng)將它傳遞至腦。在此視覺(jué)過(guò)程中,視網(wǎng)膜神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(即神經(jīng)活性的化合物)是關(guān)鍵性成分。具體地說(shuō),形成影像的光被視網(wǎng)膜的光感受器,即視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞感受。在將影像信息傳送至腦的有規(guī)律的過(guò)程中,與光感受器相關(guān)聯(lián)的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞釋放出神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),并傳遞電信號(hào),將信息傳遞至相鄰的作為視網(wǎng)膜中細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)一部分的視網(wǎng)膜細(xì)胞,借此將信號(hào)的組成和特征導(dǎo)向視神經(jīng)。這些光感受器起換能器的作用,將光能轉(zhuǎn)變成電信號(hào)和/或化學(xué)信號(hào)。當(dāng)使處于出生后生長(zhǎng)過(guò)程中動(dòng)物的眼失去視覺(jué)(例如通過(guò)在眼上固定半透明的或使影像扭曲的護(hù)目鏡),或者使眼發(fā)生視網(wǎng)膜影像消退時(shí),結(jié)果通常是出現(xiàn)導(dǎo)致近視的異常眼生長(zhǎng)。在影像喪失或消退的時(shí)間過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)某些視網(wǎng)膜神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的代謝已發(fā)生了改變,導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)這些物質(zhì)的濃度改變。具體地說(shuō),已注意到,在成熟中的鳥(niǎo)或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物視覺(jué)影像喪失的時(shí)間過(guò)程中,視網(wǎng)膜內(nèi)化學(xué)物質(zhì)改變與導(dǎo)致近視的眼過(guò)度生長(zhǎng)同時(shí)發(fā)生。本發(fā)明包括幾種方法,用于通過(guò)將與GABA受體相互作用的眼藥物或組合物給予幼年的成熟中的動(dòng)物或人眼,來(lái)控制出生后的眼生長(zhǎng)和屈光誤差的形成。活性藥物通過(guò)調(diào)節(jié)GABA的視網(wǎng)膜水平而發(fā)揮作用,在近視時(shí)顯示其降低了。盡管眼對(duì)GABA藥物的生長(zhǎng)應(yīng)答過(guò)程是復(fù)雜的,但是,在此提供的證據(jù)表明,GABA受體激動(dòng)劑或拮抗劑可改變眼的生長(zhǎng),既影響形狀喪失性近視的發(fā)展,又影響具有正常視覺(jué)輸入眼的生長(zhǎng)。雖然在形狀喪失性近視眼視網(wǎng)膜GABA濃度的改變是少量的,但是在多種測(cè)試動(dòng)物中這種改變的一致性,支持以GABA為基礎(chǔ)的視網(wǎng)膜神經(jīng)元與眼生長(zhǎng)控制相關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。已知GABA可由不同的視網(wǎng)膜神經(jīng)元表達(dá),并且GABA及其受體在眼中的定位也是已知的,與這些資料和事實(shí)相結(jié)合,本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是對(duì)如下原理的進(jìn)一步支持視網(wǎng)膜可調(diào)節(jié)眼生長(zhǎng),并且視網(wǎng)膜GABA可調(diào)節(jié)屈光形成。概括地說(shuō),通過(guò)控制出生后的眼中神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的存在,或者借助于這種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的激動(dòng)劑或拮抗劑,包括在年幼動(dòng)物眼成熟的過(guò)程中通常導(dǎo)致近視的條件下,使此神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)發(fā)生改變的一些環(huán)境因素,可以對(duì)出生后成熟中的動(dòng)物的眼抑制視覺(jué)誤差障礙,如近視、遠(yuǎn)視或弱視等的形成或發(fā)展。通過(guò)給予影響眼生長(zhǎng)和屈光形成的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),其激動(dòng)劑或拮抗劑,或者其它組合物,可達(dá)到預(yù)防或治療近視的目的。按另一種方式也可達(dá)到此目的,即通過(guò)給予原本與天然存在的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的合成,貯存、釋放,受體相互作用、重吸收或降解過(guò)程相互作用的藥物,影響這種天然存在的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的組織水平和/或生物利用度,其中該神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)及其激動(dòng)劑或拮抗劑可影響近視眼或遠(yuǎn)視眼的生長(zhǎng)和屈光形成。盡管靈長(zhǎng)類(lèi)的眼與鳥(niǎo)類(lèi)的眼之間存在顯著的解剖學(xué)差異,但是,如通過(guò)對(duì)小雞和幼猴所作的研究表明,小雞的影像喪失誘發(fā)的近視(形狀喪失性近視)與靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的這種近視非常相似。對(duì)于這兩種動(dòng)物都有證據(jù)表明,對(duì)出生后眼生長(zhǎng)的控制基本上局限于眼內(nèi),顯然是來(lái)源于視網(wǎng)膜。因?yàn)殡u成熟快,在與本發(fā)明相關(guān)的研究中廣泛地使用了新生的小雞。一個(gè)有用的小雞模型是形狀喪失模型,其中是借助于護(hù)目鏡或眼瞼縫合使一只眼的視覺(jué)模糊,導(dǎo)致同側(cè)眼擴(kuò)大和成為近視。在這種情況下,是將形狀喪失性近視用于鑒定對(duì)阻止兒童近視具有潛在效果的藥劑。對(duì)于如在此所描述的小雞模型,使一些小雞佩戴單護(hù)目鏡用于誘發(fā)近視,并且每日接受玻璃體內(nèi)注射針對(duì)主要GABA受體亞型的激動(dòng)劑或拮抗劑。然后借助于屈光測(cè)量法,以及超聲波和測(cè)徑儀測(cè)量,對(duì)眼進(jìn)行研究,試驗(yàn)這些藥物對(duì)眼發(fā)育的影響。為了比較的目的,使另一些小雞也佩戴單側(cè)護(hù)目鏡,測(cè)定GABA的含量。作為在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ),神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的激動(dòng)劑或拮抗劑,是對(duì)此神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)在視網(wǎng)膜組織內(nèi)的作用具有影響的化合物。激動(dòng)劑是可激活受體,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的藥物。因此,激動(dòng)劑模擬內(nèi)源性調(diào)節(jié)化合物的作用。對(duì)于本發(fā)明,該神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的拮抗劑是一種化合物,它可對(duì)抗或阻斷此神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)對(duì)視網(wǎng)膜組織的作用,并有效地抑制激動(dòng)劑的作用,從而有效地抑制成熟中的動(dòng)物眼出生后的過(guò)度或異常的軸向生長(zhǎng)。在通常導(dǎo)致過(guò)度或異常的軸向生長(zhǎng)和/或中緯線方向擴(kuò)大的條件下該拮抗劑是有效的。雖然在此描述眼內(nèi)給藥,并且一般來(lái)說(shuō)也是優(yōu)選的,但是在適合的情況下還可采用全身給藥法。GABA藥物對(duì)形狀喪失性近視的作用在本發(fā)明不同的實(shí)施方案中,來(lái)自每種類(lèi)型GABA藥物的作用劑都顯著出可改變近視的進(jìn)展。針對(duì)GABAA受體的拮抗劑,但不是激動(dòng)劑,顯示出對(duì)形狀喪失性近視有顯著的抑制活性。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案,受體拮抗劑畢扣扣靈和SR95531都可顯著地減少戴護(hù)目鏡眼玻璃體腔沿中緯線方向的擴(kuò)大。這二種拮抗劑都未明顯地改變戴護(hù)目鏡的眼的軸向尺寸,并且僅SR95531引起近視屈光稍有減弱。在任何情況下,GABAA拮抗劑都是已報(bào)導(dǎo)的主要抑制戴護(hù)目鏡的眼沿中緯線方向生長(zhǎng)的首選代表性藥物。但是,在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中,GABAA0r受體拮抗劑比GABAA受體拮抗劑,顯示出更強(qiáng)效地對(duì)抗實(shí)驗(yàn)性近視。如借助于超聲波測(cè)量顯示,TPMPA可充分地消除近視屈光偏移,并且顯著地減少眼軸向長(zhǎng)度和玻璃體腔的深度。它還可阻止眼沿中緯線方向擴(kuò)大。GABAA0r受體激動(dòng)劑CACA,對(duì)戴護(hù)目鏡眼的屈光具有可能是雙相的適度作用,但是CACA不改變眼的測(cè)量尺寸。對(duì)于GABA的選擇性藥物,不論是激動(dòng)劑和拮抗劑都顯示出某種程度的抗近視活性。拮抗劑CGP46318是這些藥物中最有效的,可抑制近視并限制眼軸向、玻璃體腔和中緯線方向擴(kuò)大。GABA藥物對(duì)未戴護(hù)目鏡眼的作用像對(duì)戴護(hù)目鏡的眼一樣,來(lái)自每種類(lèi)型GABA藥物的作用劑都可影響未戴護(hù)目鏡眼的發(fā)育。在某些實(shí)施方案中,與GABAA和GABAA0r受體亞型相互作用的藥物被證明是最有效的,而對(duì)GABAA受體的選擇性作用劑顯示出更小效力的刺激作用。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案,混合的GABAA激動(dòng)劑蠅蕈醇(muscimol)對(duì)眼具有最強(qiáng)的作用,不但增加軸向和玻璃體腔的長(zhǎng)度,而且還使中緯線直徑擴(kuò)大。蠅蕈醇是所測(cè)試的可誘發(fā)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性近視屈光偏移的唯一藥物。按推測(cè),接受其它藥物的未戴護(hù)目鏡的眼可能仍然保持正常視覺(jué),因?yàn)檠鄣墓鈱W(xué)元件補(bǔ)償了軸向成分的延長(zhǎng)。在另一實(shí)施方案中,GABAA受體拮抗劑SR-95531也可增加軸向和玻璃體腔的長(zhǎng)度,但是它對(duì)屈光的作用未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,并且它不改變未戴護(hù)目鏡眼的中緯線尺寸。對(duì)GABAA0r受體具有活性的藥物也可刺激眼生長(zhǎng),其中是對(duì)軸向尺寸的選擇性增長(zhǎng)。在另一實(shí)施方案,激動(dòng)劑CACA顯示出適度地刺激軸向生長(zhǎng),而不改變屈光或影響中緯線直徑。在另一種實(shí)施方案中,通過(guò)比較表明GABAA0r受體拮抗劑TPMPA可刺激軸向延長(zhǎng)和玻璃體腔的深度,也不使屈光發(fā)生改變。TPMPA作用的幾何學(xué)是顯著的,因?yàn)閷?duì)于TPMPA處理的未戴護(hù)目鏡的眼,中維線的尺寸實(shí)際上是縮小了。GABA藥物刺激未戴護(hù)目鏡眼生長(zhǎng)和誘發(fā)趨向近視的屈光偏移的能力,表明這種藥劑還可以用于治療遠(yuǎn)視。在遠(yuǎn)視的情況下,眼傾向于比較短,但刺激眼生長(zhǎng)就可矯正該問(wèn)題。借助于GABA藥物,當(dāng)近視(或“-”)屈光偏移扣除或中和遠(yuǎn)視屈光誤差時(shí),也可減弱或矯正近視眼的遠(yuǎn)視(或“+”)屈光誤差。因?yàn)檫h(yuǎn)視和近視的生長(zhǎng)和光學(xué)作用是相反的,所以在睜開(kāi)的眼中“誘發(fā)近視”建立了治療遠(yuǎn)視的可能性。因?yàn)樵趦和h(yuǎn)視可以導(dǎo)致斜視(交叉眼)和/或弱視(惰性眼),所以這是本發(fā)明的另一種用途?;镜乃幚韺W(xué)機(jī)制因?yàn)镚ABA藥物的作用是復(fù)雜的,對(duì)它們的基本藥理學(xué)機(jī)制還不能夠給予清晰地解釋。在某些情況下,激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)生長(zhǎng)顯示出相似的作用。甚至劑量-反應(yīng)曲線也有重合的趨勢(shì),因?yàn)槟承┳罴延行У乃幬飫┝看嬖谟谒鶞y(cè)度范圍的中間。在對(duì)藥物的生物學(xué)應(yīng)答過(guò)程中,U字形或倒U字形的劑量-反應(yīng)曲線(稱(chēng)為毒物刺激作用)已逐漸被認(rèn)識(shí),Calabrese等,藥理科學(xué)趨勢(shì)22285-291(2001)。除了生物有效性和其它藥物動(dòng)力學(xué)因素的問(wèn)題,以及不打算被一種假設(shè)束縛之外,本發(fā)明者已提出,視覺(jué)的應(yīng)答可能反映出視網(wǎng)膜的GABA受體亞型的多樣性(Barnard等,1998;Barnard,2001;Bormann等2001)。而且在某些情況下,作為按照本發(fā)明的組合物和/或方法治療的結(jié)果,對(duì)于眼的生物化學(xué)改變可能是借助于現(xiàn)有的方法不能檢測(cè)的。盡管如此,這種改變?nèi)匀话l(fā)生了,并且足以實(shí)現(xiàn)對(duì)眼的控制,或者改變眼的生長(zhǎng)和/或屈光。對(duì)于視網(wǎng)膜GABA受體的分子亞單位組成還沒(méi)有進(jìn)行廣泛地表征,并且在主要的GABA受體亞群內(nèi),目前所研究的藥物可能與多種受體亞型相互作用。因此,對(duì)GABA藥物應(yīng)答的眼生長(zhǎng)可能反映出GABA受體在視網(wǎng)膜中的復(fù)雜分布,視網(wǎng)膜中GABA受體亞單位的特殊類(lèi)型,以GABA為基礎(chǔ)的神經(jīng)元與涉及眼生長(zhǎng)控制的其它視網(wǎng)膜細(xì)胞的相互作用,以及/或者對(duì)特異性或多種GABA受體亞單位不同的藥物親和性。對(duì)于作為本發(fā)明基礎(chǔ)的機(jī)理的認(rèn)識(shí),對(duì)本發(fā)明本身沒(méi)有影響。GABA藥物和眼的形狀神經(jīng)毒素對(duì)玻璃體腔的作用(Wildsoet等,1998;Calabrese等2001),包括對(duì)佩戴單只護(hù)目鏡的眼使玻璃體腔凸出(Wallman,1993,Wallman等,科學(xué)23773-77(1987)),多巴胺能和毒蕈堿藥物對(duì)于實(shí)驗(yàn)性近視抑制軸向延長(zhǎng),但不抑制中緯線擴(kuò)大的作用(Stone1997;Stone1989;Stone等實(shí)驗(yàn)眼研究52755-758(1991)),小雞在持續(xù)的光照下飼養(yǎng),作為初始應(yīng)答的眼選擇性軸向延長(zhǎng)(Stone等,視覺(jué)研究351195-1202(1995)),都表明視網(wǎng)膜對(duì)玻璃體腔形狀的控制。但是,因?yàn)閾?jù)推測(cè),在此公開(kāi)的生長(zhǎng)作用可能反映出視網(wǎng)膜的信號(hào)傳遞,所以眼對(duì)GABA藥物的應(yīng)答同樣地涉及視網(wǎng)膜對(duì)眼形態(tài)的控制。取決于特定的藥物和據(jù)推測(cè)的相應(yīng)受體亞型,以及取決于視覺(jué)輸入以前是否受損或完整,GABA藥劑顯示出對(duì)眼的形狀具有一般化的作用,選擇性軸向或選擇性中緯線方向的作用。例如,GABAA和GABAA0r受體在調(diào)節(jié)眼的形狀中可能具有不同的作用。對(duì)于戴護(hù)目鏡的眼,GABAA激動(dòng)劑或拮抗劑都主要具有抑制中緯線擴(kuò)大的作用,但是GABAA0r拮抗劑TPMPA對(duì)軸向和中緯線方向具有相似的生長(zhǎng)抑制作用。對(duì)于未戴護(hù)目鏡的眼,GABAA激動(dòng)劑蠅蕈醇既在軸向又在中緯線方向使玻璃體腔擴(kuò)大,但是,GABAA0r激動(dòng)劑只引起了輕度的軸向延長(zhǎng)。也是對(duì)于未戴護(hù)目鏡的眼,GABA拮抗劑可刺激軸向生長(zhǎng),但GABAA0r拮抗劑既刺激軸向生長(zhǎng)又抑制中緯線方向擴(kuò)大。關(guān)于眼形狀的臨床觀點(diǎn),玻璃體腔的選擇性軸向延長(zhǎng)被認(rèn)為是許多人(但不是全部)近視眼的形態(tài)學(xué)特征(Cheng等,眼科視覺(jué)科學(xué)69698-701(1992);Mutti等,眼科視覺(jué)科學(xué)研究411022-1030(2000))。對(duì)以持續(xù)的光照中斷1212小時(shí)光暗循環(huán)的黑暗相的初始眼生長(zhǎng)應(yīng)答(Stone等1995),以及包括本發(fā)明的GABA藥物應(yīng)答,是迄今唯一已知的或已發(fā)表的,誘導(dǎo)玻璃體腔選擇性軸向延長(zhǎng)的狀況。為了在動(dòng)物成熟的過(guò)程中抑制軸向延長(zhǎng)性近視,可以通過(guò)玻璃體內(nèi)注射使用有效量藥劑給予治療,但是為了治療的目的,優(yōu)選的是局部施用的滴眼液、油膏或凝膠,或者口服給藥的丸劑,片劑或液體。確實(shí),在絕大多數(shù)的情況下,是通過(guò)局部施用藥物將治療劑給予人眼,通常是作為滴眼液、油膏或凝膠,但是,借助于本發(fā)明,還可實(shí)現(xiàn)其它的局部給藥方式,在眼科基質(zhì)中大約0.1%-4%活性藥劑濃度的滴眼液通常是優(yōu)選的。例如,雖然不打算作為限制,但是,混合在適合于眼的遞送賦形劑中的GABA激動(dòng)劑蠅蕈醇的1%溶液,可能是一個(gè)很好的臨床使用濃度。所謂“有效量”或“治療有效量”是指GABA藥物,單獨(dú)的或者含有載體、稀釋劑,另一種激動(dòng)劑或拮抗劑,以及/或者其它協(xié)同成分的量,當(dāng)以這種量對(duì)動(dòng)物,優(yōu)選對(duì)人給藥時(shí),可有效地治療或預(yù)防如近視或遠(yuǎn)視的屈光誤差,其效果可借助于如此公開(kāi)的測(cè)徑儀或超聲波測(cè)量,或者借助于可包括眼屈光,超聲波或有關(guān)的技術(shù)的對(duì)人的標(biāo)準(zhǔn)眼檢查來(lái)確證。本發(fā)明的組合物為使用例如較小的如GABA藥物劑量獲得對(duì)近視顯著治療效果提供了可能性,從而減少了使用其它一些治療法可能引起的副作用以及可能的疼痛或毒性。術(shù)語(yǔ)“誘導(dǎo)”,“刺激”,“增強(qiáng)”,“增加”,“抑制”和“防止”等表示它們對(duì)于眼生長(zhǎng)和近視的普通詞典含義。例如“增強(qiáng)”是指增加和/或誘導(dǎo)生長(zhǎng)。更具體地說(shuō),“增強(qiáng)”是指作用于GABA受體的藥物引起或?qū)е聞?dòng)物眼沿軸向或中緯線方向延長(zhǎng)生長(zhǎng)的能力。所謂視覺(jué)誤差的“逆轉(zhuǎn)”是指在眼近視的情況下,對(duì)至少一個(gè)參數(shù)減少眼的相對(duì)尺寸,從而使眼較少近視(或較多遠(yuǎn)視),或者在眼遠(yuǎn)視的情況下,對(duì)至少一個(gè)參數(shù)增加尺寸或刺激生長(zhǎng),從而使眼較少遠(yuǎn)視(或較多近視)。在配制過(guò)程中存在某些與pH,保存和/或穩(wěn)定性有關(guān)的限制。作為滴眼液,大約6.5的pH是預(yù)期可接受的。緩沖劑對(duì)于滴眼液是常見(jiàn)的,并且對(duì)于GABAA,GABAB或GABAA0r受體激動(dòng)劑或拮抗劑是必需的。還可能存在其它一些添加劑和成分,例如在Chiou的美國(guó)專(zhuān)利No.4,865,599(在此被引入作為參考)中所公開(kāi)的那些。滴眼液給藥的通常方案可以是每天一次至每天四次,在整個(gè)醒著的時(shí)間內(nèi)平均分配間隔時(shí)間。更有效的藥劑只需要較少的使用次數(shù),或者能夠?qū)ρ凼褂孟♂尩娜芤?。另一方面,通過(guò)臨床實(shí)踐,現(xiàn)在對(duì)油膏,凝膠,粉末的固體嵌入劑和局部沉淀劑或者其它制劑也逐步加深了認(rèn)識(shí)。當(dāng)需要同時(shí)給予規(guī)定劑量的藥物時(shí),這些用藥方法可避免藥物分解的問(wèn)題,并且可以改善依從性。當(dāng)然,還可能通過(guò)丸劑、膠囊、液體、片劑或其它的制劑形式全身給藥,以治療有效量給予上述的活性藥劑?!笆茉囌摺笔侵副景l(fā)明可以使用的,或者本發(fā)明可有效地調(diào)節(jié)或防止其視覺(jué)誤差的任何一種鳥(niǎo)類(lèi)或動(dòng)物。所謂“動(dòng)物”是指任何一種被公認(rèn)的動(dòng)物,包括野生的或有商業(yè)價(jià)值的物種和家畜,以及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人。還進(jìn)一步包括新生的,幼年的,青年或成年的動(dòng)物,雖然處于發(fā)育或成熟中的眼優(yōu)選地是任何動(dòng)物物種的新生兒或幼年動(dòng)物的眼。在使用動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中,如在此所述的,已通過(guò)使視網(wǎng)膜喪失所形成的影像實(shí)驗(yàn)性地誘發(fā)了軸性近視,其它人已注意到,還可對(duì)靈長(zhǎng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性地同時(shí)誘發(fā)弱視。弱視是由導(dǎo)致不良視覺(jué)表現(xiàn)的眼不良的視覺(jué)敏銳性所證實(shí)的。通常,在成熟過(guò)程中視覺(jué)敏銳性隨之改善。已知在人類(lèi)中,由于未知的原因或者部分地由于斜視(例如惰性眼)可發(fā)生弱視,特別是具有小眼的遠(yuǎn)視兒童中。很可能的是,對(duì)成年人給予治療有效量的GABA藥物,也能防止、抑制或逆轉(zhuǎn)永久性或持續(xù)性弱視的發(fā)展。通過(guò)以上述藥劑進(jìn)行類(lèi)似的治療處理,對(duì)由于其它的,或者甚至是未知的原因已發(fā)展成弱視的人也很可能有幫助。借助于本領(lǐng)域已知的方法可以測(cè)定GABA激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)GABAA,GABAB或GABAA0r受體的親和性和相對(duì)親和性。對(duì)于小雞和人,通過(guò)將一只動(dòng)物的匹配的眼與另一動(dòng)物的眼進(jìn)行比較,或者通過(guò)以待測(cè)藥物或化合物單側(cè)處理動(dòng)物的一只眼,而另一只眼只以藥物賦形劑處理或不作處理作為對(duì)照,可以證明軸向延長(zhǎng)和/或中緯線方向擴(kuò)大。特別是測(cè)定用于誘導(dǎo)或抑制動(dòng)物眼軸向生長(zhǎng)的GABA藥物作用的方法包括,使動(dòng)物的一只眼或兩只眼與GABAA,GABAB,或GABAA0r受體的激動(dòng)劑或拮抗劑接觸,并檢測(cè)眼軸向和/或中緯線方向生長(zhǎng)的改變,然后使對(duì)照動(dòng)物的另一只眼或兩只眼與對(duì)照藥劑或單獨(dú)用于轉(zhuǎn)送藥物的賦形劑接觸,并且測(cè)量眼的軸向和/或中緯線方向的生長(zhǎng)。然后將被治療的眼或者以該藥物治療動(dòng)物的眼在軸向和/或中緯線方向的生長(zhǎng),與對(duì)照的或僅用賦形劑處理的眼,或者以對(duì)照藥劑治療動(dòng)物的眼進(jìn)行比較。同樣地可對(duì)屈光作用進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)獲得對(duì)戴護(hù)目鏡眼與未戴護(hù)目鏡的睜開(kāi)的眼作用的對(duì)比資料,可對(duì)這些比較結(jié)果作進(jìn)一步評(píng)估。有可能在導(dǎo)致遠(yuǎn)視的出生后眼軸向生長(zhǎng)減少的過(guò)程中,以不同的方向和/或程度涉及在此所述的相同神經(jīng)化學(xué)過(guò)程。因此有人提出,在遠(yuǎn)視發(fā)展的過(guò)程中涉及了視網(wǎng)膜神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的類(lèi)似的過(guò)量或缺乏現(xiàn)象。所以,為了治療遠(yuǎn)視,可以采取給予有效量GABA藥物的方法。本發(fā)明是基于如下發(fā)現(xiàn)對(duì)幼年小雞正常視覺(jué)的眼局部定位施用一種化合物,可促進(jìn)眼生長(zhǎng),這種促進(jìn)生長(zhǎng)的程度又對(duì)其它藥劑的調(diào)節(jié)作用是敏感的。通過(guò)同時(shí)給予GABAA,GABAB,或GABAA0r受體的激動(dòng)劑或拮抗劑,可以抑制GABA藥物對(duì)生長(zhǎng)的作用,如對(duì)本發(fā)明的睜睛模型的作用所顯示的。將在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。不能將這些實(shí)施例理解為對(duì)所附權(quán)利要求范圍的限制。實(shí)施例進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn),以便對(duì)視網(wǎng)膜GABA機(jī)制在控制出生后眼生長(zhǎng)中的作用提供直接的證據(jù)。如Stone等2001年描述的,在12小時(shí)光照黑暗循環(huán)的條件下飼養(yǎng)白色來(lái)亨小雞(TruslowFarms,Chestertown.MD)。在整個(gè)施加護(hù)目鏡和藥物注射過(guò)程中通過(guò)吸入乙醚麻醉小雞。實(shí)驗(yàn)眼是一半小雞的右眼,和另一半小雞的左眼,在每組中以交替的順序編號(hào)。通過(guò)用腈基丙烯酸酯膠將單側(cè)半透明的白色塑料護(hù)目鏡粘附于眶周羽毛,誘發(fā)了形狀喪失性近視。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程與“動(dòng)物在眼科和視覺(jué)研究中的用途”中的ARVD分析一致。眼內(nèi)給藥施加護(hù)目鏡和/或藥物注射都在小雞達(dá)到一周齡時(shí)開(kāi)始進(jìn)行。在進(jìn)入光照期大約4小時(shí),在無(wú)菌條件下對(duì)戴護(hù)目鏡的眼或未戴護(hù)目鏡的實(shí)驗(yàn)組眼,玻璃體內(nèi)注射10μl藥物+賦形劑或單獨(dú)的賦形劑,對(duì)所有的對(duì)側(cè)眼同時(shí)注射賦形劑。處理4天之后,為了進(jìn)行眼檢查,以肌肉內(nèi)注射氯胺酮(200mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)混合液麻醉小雞。在這天動(dòng)物未接受眼內(nèi)注射。以Stone等在“視覺(jué)研究351195-1202(1995)”中所述的方法進(jìn)行眼屈光測(cè)定和A-超聲波掃描。當(dāng)仍處于全身麻醉狀態(tài)時(shí)去掉小雞的頭,用數(shù)字測(cè)徑儀測(cè)量摘除的眼的軸向和中緯線方向的尺寸。因?yàn)樾‰u眼的冠狀輪廓是橢園形的,所以其中緯線方向的尺寸以最短的和最長(zhǎng)的中緯線方向尺寸的平均數(shù)表示。表1列舉出了所研究的藥物,它們對(duì)GABA受體亞型的特征親和性,供應(yīng)商,以及每日給藥劑量(μg)范圍。在圖中和下面的結(jié)果描述中給出了特定實(shí)驗(yàn)的每日給藥劑量。表1.藥物、活性和劑量范圍#Chebib等1999;Bormarm等2001;Bormann2000;Bowery,藥理毒理學(xué)年評(píng)33109-147(1993);Bolser等,實(shí)驗(yàn)治療藥理學(xué)雜志2741393-1398(1995);Froestl等,在“受體研究展望”中,Giardina等編輯,AmsterdamElsevier科學(xué)B.Vpp253-270(1996);Johnston,藥理科學(xué)趨勢(shì)17319-323(1996);Uchida等,歐洲藥理學(xué)雜志30789-96(1996)。*計(jì)算的最大注射后玻璃體內(nèi)濃度,假定帶有賦形劑的初始濃度藥物分布在150μl玻璃體液中(Rohrer等,視覺(jué)神經(jīng)科學(xué)10447-453(1993))。+化合物供應(yīng)商RRBI/Sigma(Natick,Ma);TTocrisCookson(Ballwin,MO)。表1還提供了在玻璃體液內(nèi)可能達(dá)到的以μM表示的最大藥物濃度的估計(jì)值,是基于假定藥物快速均勻地分布進(jìn)入體積為150μl的玻璃體液中(Rohrer等,1993)。因此可以計(jì)算出類(lèi)似的滴眼液的劑量。在每個(gè)藥物劑量試驗(yàn)小雞的數(shù)目顯示在圖1和4中,并在下面結(jié)果中有說(shuō)明。生物化學(xué)測(cè)定為了測(cè)定視網(wǎng)膜GABA(Allison等,分析化學(xué)561089-109(1984),在一日齡小雞的一只眼上安置了相同類(lèi)型的護(hù)目鏡。到2周齡時(shí),在進(jìn)入光照循環(huán)4小時(shí)之后對(duì)小雞去頭,立即摘除眼,在冰凍鹽水內(nèi)冷卻,用測(cè)徑儀測(cè)量軸向和中緯線方向尺寸以便證實(shí)眼已擴(kuò)大,然后盡可能快地在冰上進(jìn)行解剖。將視網(wǎng)膜立即冷凍并分別貯存在液氮中。在測(cè)定時(shí),將每個(gè)冷凍的視網(wǎng)膜置于以0.3mM5-氨基戊酸HCl作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的4℃0.5ml0.1MHCIO4中,并勻漿。在4℃,以14000rpm離心此勻漿15分鐘,然后用裝有0.2μm尼龍膜的Acrodisc13mm注射器濾器過(guò)濾上清液(Gelman,Sciences,AnnArbor,MI)。為了進(jìn)行衍生化,使0.02ml過(guò)濾的上清液在室溫下與含有5mM鄰-苯二醛(OPA,Sigme-Aldrich,St.Louis,MO)、50%甲醇和5mM2-甲基-丙硫醇(Sigme-Aldrich)的0.18ml15%碳酸鹽緩沖液(pH9.6)溫育6分鐘。使用裝有LC-4C電化學(xué)檢測(cè)器的高壓液相色譜系統(tǒng)(BioAnalyticalSystems,WestLafayette,IN),在BeckmanUltrasphereC18反相(ODS,5μm,4-6mm×25cm)柱上對(duì)25μl衍生的樣品進(jìn)行分離。用流動(dòng)相58%0.1M乙酸鈉(pH5.0)和42%乙腈,以1.0ml/分鐘的流速洗脫此柱,并借助于裝有+0.7V的玻璃碳工作電極與Ag/AgCl參比電極的檢測(cè)器進(jìn)行測(cè)定。為了測(cè)定蛋白質(zhì),將離心沉淀物溶解于1.0ml1.0MNaOH中,取10μl用Bio-Rad蛋白質(zhì)檢測(cè)試劑盒(Bio-RodLaboratorias,Hercules,CA)進(jìn)行測(cè)定,以牛血清白蛋白作標(biāo)準(zhǔn),按照制造商的說(shuō)明書(shū)操作。GABA的濃度以μg/mg蛋白質(zhì)表示。數(shù)據(jù)分析對(duì)于戴護(hù)目鏡的小雞,其主要測(cè)量結(jié)果是藥物對(duì)眼應(yīng)答戴護(hù)目鏡的作用,并且將各個(gè)劑量相互進(jìn)行比較,每個(gè)藥物還與賦形劑處理的對(duì)照作比較。通過(guò)單向方差分析(ANOVA)對(duì)戴護(hù)目鏡眼與對(duì)側(cè)眼之間屈光和各種測(cè)量尺寸的差異進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于未戴護(hù)目鏡的小雞,對(duì)屈光和測(cè)量值使用雙向重復(fù)測(cè)量值方差分析(一個(gè)因素重復(fù),用眼作為重復(fù)的因素)將藥物處理的眼與對(duì)側(cè)賦形劑處理的眼的主要測(cè)量結(jié)果進(jìn)行比較。通過(guò)將藥物處理的眼與對(duì)側(cè)眼相比較,以雙向方差分析扼要地描述了其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。在這種比較沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的情況下,但是就總體劑量或眼-劑量相互作用而言達(dá)到了p<0.05,可認(rèn)為另外的這些比較是藥物潛在活性的另一種指示。當(dāng)未滿(mǎn)足常態(tài)或等變異的方差分析假設(shè)時(shí),則運(yùn)用了相應(yīng)的秩方差分析。如果方差分析確定了一種治療作用,則可對(duì)posthoc多對(duì)比較使用Tukey檢驗(yàn),以便對(duì)特定的治療組進(jìn)行鑒定,假定p<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著(Glantz,“生物統(tǒng)計(jì)學(xué)入門(mén)”第四版,紐約,McGraw-Hill,pp97-98(1997))。當(dāng)總體方差分析達(dá)到至少p<0.05的顯著性水平時(shí),附圖中顯示了其p值,并且將對(duì)組內(nèi)比較所作的post-hoc檢驗(yàn)顯示在下面的表中。通過(guò)斯氏成對(duì)t-檢驗(yàn),將戴護(hù)目鏡的眼中視網(wǎng)膜GABA水平與未戴護(hù)目鏡的對(duì)側(cè)眼中視網(wǎng)膜GABA濃度進(jìn)行了比較。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都未報(bào)告前房的深度和晶體的厚度,因?yàn)樵趲缀跛械年?duì)列中這些參數(shù)都未受影響。下面將要提到的唯一例外是接受CACA的未戴護(hù)目鏡小雞的晶體和前房,以及接受CGP46381的未戴護(hù)目鏡小雞的晶體。將從以相同藥物測(cè)試的不同組小雞得到的結(jié)果,連同相應(yīng)的賦形劑處理對(duì)照的結(jié)果,集中在一起進(jìn)行分析,數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,并使用Sigmastat(SPSS.公司,芝加哥,IL)進(jìn)行分析。表2.藥物對(duì)戴護(hù)目鏡眼作用的PostHoc成對(duì)比較-Tukey檢驗(yàn)不顯著方差分析p≥0.05顯示了對(duì)于被單向方差分析鑒定了治療作用的每種藥物(見(jiàn)圖1-3,總體的方差分析結(jié)果)治療組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的Posthoc成對(duì)比較(通過(guò)Tukey檢驗(yàn)確定p<0.05)。表3.藥物對(duì)未戴護(hù)目鏡眼作用的PostHoc成對(duì)比交-Tukey檢驗(yàn)*藥物處理眼與對(duì)側(cè)眼的方差分析p<0.05,但是未通過(guò)Tukey檢驗(yàn)鑒定特異性成對(duì)比較。總體劑量作用的方差分析p<0.05,但是對(duì)藥物處理眼與對(duì)側(cè)眼鑒定出無(wú)顯著性作用;Tukey檢驗(yàn)鑒定5g和100g劑量對(duì)總體的作用和對(duì)治療組內(nèi)眼的作用都相互不同。僅對(duì)眼和劑量效應(yīng)的相互作用方差分析p<0.05;Tukey檢驗(yàn)鑒定,對(duì)于100μg劑量,藥物處理眼與對(duì)側(cè)眼有顯著性差異。§對(duì)總體劑量作用方差分析p<0.05,但是對(duì)藥物治療眼與對(duì)側(cè)眼對(duì)比鑒定無(wú)顯著性作用;通過(guò)Tukey檢驗(yàn)鑒定特異性成對(duì)比較。不顯著.方差分析p≥0.05。通過(guò)使用對(duì)其以雙向重復(fù)測(cè)量值方差分析鑒定了治療作用的每個(gè)藥物劑量(總體方差分析結(jié)果見(jiàn)圖4和5),對(duì)藥物治療眼與對(duì)側(cè)賦形劑治療眼之間統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性Posthoc成對(duì)比較進(jìn)行鑒定(通過(guò)Tukey檢驗(yàn)確定p<0.05)。結(jié)果戴護(hù)目鏡的眼,GABA作用劑GABA激動(dòng)劑對(duì)形狀喪失性近視沒(méi)有效果。混合的GABAA/部分GABAA0r激動(dòng)劑蠅蕈醇不影響戴護(hù)目鏡眼的屈光、超聲波或測(cè)徑儀測(cè)量值(每日給藥10,50,100或500μg,n=9-10/組,數(shù)據(jù)未被顯示)。當(dāng)對(duì)戴護(hù)目鏡的眼給藥時(shí),混合GABAA/GABAA0r激動(dòng)劑TACA對(duì)屈光或尺寸測(cè)量值也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性作用(每日給藥10或100μg,n=10-13/組,數(shù)據(jù)未被顯示)。GABAA拮抗劑主要是限制戴護(hù)目鏡眼在中緯線方向擴(kuò)大,如用測(cè)徑儀測(cè)定所示。借助于超聲波或測(cè)徑儀表明,典型的GABAA拮抗劑畢扣扣靈每日給藥劑量直至50μg仍對(duì)戴護(hù)目鏡眼的近視屈光或軸向測(cè)量值沒(méi)有作用(圖1A和2)。但是,它確實(shí)縮小了戴護(hù)目鏡眼的中緯線直徑(圖2,表2)。畢扣扣靈較高的每日給藥劑量沒(méi)有測(cè)試,因?yàn)?00μg或200μg可引起視網(wǎng)膜變白,認(rèn)為是整個(gè)視網(wǎng)膜水腫或其它毒性所致。類(lèi)似地,GABAA拮抗劑SR95531導(dǎo)致戴護(hù)目鏡的眼的明顯和劑量依賴(lài)性中緯線擴(kuò)大的抑制(圖2,表2)。SR95531還減小了戴護(hù)目鏡眼的近視屈光,其中50μg每日劑量最有效(圖1A,表2)。雖然SR95531導(dǎo)致縮小軸向長(zhǎng)度或玻璃體腔深度的傾向的方向與減小近視屈光是相符合的(圖2),但是其長(zhǎng)度測(cè)量值都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p=0.1或更大)。并且不像畢扣扣靈,在所使用的劑量下SR95531未引起任何可檢測(cè)的對(duì)眼毒性,在體內(nèi)眼檢驗(yàn)過(guò)程中或者通過(guò)檢查切開(kāi)的摘除眼都未檢查出對(duì)眼的毒性。戴護(hù)目鏡的眼,GABAA0r作用劑選擇性GABAA0r激動(dòng)劑CACA對(duì)于眼對(duì)護(hù)目鏡的屈光應(yīng)答具有雙相作用。與在形狀喪失性近視中屈光改變的大小相比較,CACA對(duì)屈光的作用是相對(duì)輕微的(圖1B),并且不伴有通過(guò)超聲波或測(cè)徑儀檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)可鑒定的任何軸向測(cè)量值改變(數(shù)據(jù)未被顯示)?;蛟S這是因?yàn)檩S向尺寸相應(yīng)的微小改變被測(cè)量變異掩蓋了。而且,CACA對(duì)戴護(hù)目鏡的眼也不引起中緯線尺寸發(fā)生改變(數(shù)據(jù)未被顯示)。通過(guò)比較證明,GABAA0r拮抗劑TPMPA具有強(qiáng)效的抗近視作用(圖1,2,表2)。對(duì)于戴護(hù)目鏡的眼,通過(guò)超聲波測(cè)量表明它可減小近視屈光,阻止軸向和玻璃體腔延長(zhǎng),并通過(guò)測(cè)徑儀測(cè)量表明它可阻止中緯線方向擴(kuò)大。通過(guò)測(cè)徑儀測(cè)量的對(duì)軸向生長(zhǎng)的任何作用都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。戴護(hù)目鏡的眼,GABAB作用劑GABAB激動(dòng)劑巴氯芬只具有微弱的抗近視作用。它可部分地減小戴護(hù)目鏡的眼的近視屈光誤差(圖1C,表2),但是,在所測(cè)試的兩個(gè)劑量下,超聲波或測(cè)徑儀測(cè)量結(jié)果都未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的生長(zhǎng)抑制作用(圖3)。通過(guò)比較證明,高度親和性的GABAB拮抗劑CGP46381具有強(qiáng)效的抗近視作用(圖1C和3,表2)。它可抑制戴護(hù)目鏡的眼近視屈光偏移,軸向和玻璃體腔延長(zhǎng),以及中緯線方向擴(kuò)大。對(duì)于戴護(hù)目鏡的眼,另兩個(gè)GABAB拮抗劑SCH50911和二羥基-沙氯芬都減小近視屈光,但是這二種藥物都沒(méi)有使眼尺寸縮小達(dá)到超聲波或測(cè)徑儀檢測(cè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的程度(圖1C和3)。通過(guò)超聲波或測(cè)徑儀檢測(cè)顯示,GABAB拮抗劑CGP35348對(duì)戴護(hù)目鏡眼的屈光或過(guò)度生長(zhǎng)沒(méi)有具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的作用(n=9-18/組,資料未被顯示)。未戴護(hù)目鏡的眼,GABAA作用劑與其對(duì)戴護(hù)目鏡的眼缺乏作用的情況明顯不同,GABAA激動(dòng)蠅蕈醇可使未戴護(hù)目鏡眼的屈光向近視偏移(圖4,表3),50μg劑量具有最大的作用。與這種對(duì)屈光的作用相一致,蠅蕈醇還刺激軸向生長(zhǎng)并使玻璃體腔加深,如通過(guò)超聲波或測(cè)徑儀測(cè)量所示。它還增加了未戴護(hù)目鏡的眼的中緯線直徑(圖5,表3)。對(duì)于未戴護(hù)目鏡的小雞,通過(guò)檢測(cè)GABAA激動(dòng)劑蠅蕈醇對(duì)賦形劑治療的對(duì)側(cè)眼的作用(ANOVA;p<0.05),證實(shí)它能夠誘導(dǎo)近視屈光偏移。賦形劑處理的對(duì)側(cè)眼的屈光隨蠅蕈醇給藥劑量改變5μg(0.86±0.58D),10μg(+0.11±0.82D),50μg(1.78±1.21D),200μg(3.82±0.83D),其中通過(guò)Tukey檢驗(yàn)表明,10μg和200μg劑量之間相互有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(“D”=屈光度,即屈光的單位,其中“-”值表示近視,“+”值表示遠(yuǎn)視)。據(jù)推測(cè),因?yàn)樗@示的數(shù)據(jù)已對(duì)對(duì)側(cè)眼進(jìn)行了校正(圖4),所以對(duì)側(cè)眼的這種近視程度可認(rèn)為是在200μg給藥劑量下近視屈光偏移的明顯喪失。在未戴護(hù)目鏡的蠅蕈醇處理的小雞中,對(duì)于對(duì)側(cè)眼超聲波或測(cè)徑儀測(cè)量參數(shù)都顯示,沒(méi)有證據(jù)表明該藥物具有對(duì)生長(zhǎng)的作用,并且在200μg劑量下蠅蕈醇對(duì)治療眼的生長(zhǎng)作用沒(méi)有喪失(圖5),這些都支持如下結(jié)論蠅蕈醇可刺激未戴護(hù)目鏡眼的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)近視。但是,發(fā)現(xiàn)對(duì)于藥物處理的眼,當(dāng)與它們對(duì)側(cè)的僅以賦形劑處理的對(duì)照眼相比較時(shí),混合的GABAA激動(dòng)劑TACA既不影響其屈光,也不影響眼的測(cè)量尺寸(每日給藥劑量10μg或100μg,n=10/組,數(shù)據(jù)未被顯示)。GABAA拮抗劑SR95531也可刺激眼生長(zhǎng)(圖5,表3),但比蠅蕈醇的作用稍微小些。與賦形劑處理的對(duì)側(cè)眼相比較,SR95531促進(jìn)軸向生長(zhǎng),如通過(guò)測(cè)徑儀測(cè)量所示,并且使玻璃體腔延長(zhǎng),達(dá)到可比較的量。盡管藥物處理的眼與對(duì)側(cè)眼相比較沒(méi)有顯著性,但是在劑量比較時(shí),超聲波測(cè)量軸向長(zhǎng)度確實(shí)顯示眼的顯著性伸長(zhǎng)(p=0.02)。Tukey檢驗(yàn)鑒定在100μg藥物劑量治療的眼與對(duì)照眼有顯著性差異。對(duì)于屈光,發(fā)現(xiàn)總體劑量效果(p=0.046),但是在將藥物處理的眼與對(duì)側(cè)眼相比較時(shí),達(dá)到1-2屈光度的近視偏移都沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p=0.07)。SR95531對(duì)未戴護(hù)目鏡眼的中緯線直徑?jīng)]有顯著性作用。鑒于其對(duì)視網(wǎng)膜可能的毒性作用(見(jiàn)上述),沒(méi)有對(duì)未戴護(hù)目鏡的眼檢驗(yàn)畢扣扣靈的作用。未戴護(hù)目鏡的限(包括對(duì)前房和晶體的作用),GABAA0r作用劑選擇性GABAA0r激動(dòng)劑CACA雖然不影響屈光作用(圖4,或資料未被顯示),但通過(guò)超聲波測(cè)量表明,它對(duì)軸向長(zhǎng)度有輕微的刺激作用(圖5,表3,n=9-10/組),并具有增加玻璃體腔長(zhǎng)度的趨勢(shì)(圖5,p=0.056)。將藥物處理組眼與賦形劑處理組眼的主要結(jié)果相比較(見(jiàn)上述方法)顯示,CACA不影響晶體的厚度或前房的深度(對(duì)于晶體p=0.22,對(duì)于前房p=0.80),但是,在總體劑量比較中,CACA對(duì)晶體和前房都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性作用(對(duì)晶體p=0.001,對(duì)前房p≤0.001)。關(guān)于這方面,接受10μg劑量的小雞不同于接受其它劑量的小雞,它們都具有比較薄的晶體和比較深的前房。對(duì)于晶體,Turkey檢驗(yàn)鑒定發(fā)現(xiàn),接受10μg劑量的小雞總體眼晶體的厚度,都統(tǒng)計(jì)學(xué)不同于接受100μg或200μg劑量小雞的晶體厚度。對(duì)于接受10μg劑量的小雞,對(duì)各個(gè)藥物處理和賦形劑處理的眼晶體測(cè)量為2.22±0.02mm。接受10μg劑量藥物處理的小雞眼晶體比以100μg或200μg給藥的小雞晶體薄0.16mm,接受10μg劑量賦形劑處理的小雞對(duì)側(cè)眼晶體比其它兩個(gè)隊(duì)列的賦形劑處理的小雞對(duì)側(cè)眼晶體薄0.10mm。對(duì)于眼內(nèi)的比較,Tukey檢驗(yàn)鑒定藥物處理的眼的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但賦形劑處理的眼不具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。對(duì)于前房,Tukey檢驗(yàn)鑒定表明,接受10μg劑量的小雞眼前房統(tǒng)計(jì)學(xué)不同于接受50,100,或200μg劑量的小雞的前房。在10±μg劑量組,藥物處理的和賦形劑處理的前房的測(cè)量值分別為1.32±0.03和1.31±0.03mm,而接受10μg劑量藥物處理的和賦形劑處理的小雞的前房比以較高劑量處理的眼前房深大約0.08-0.14mm。對(duì)于眼內(nèi)的比較,Tukey檢驗(yàn)鑒定顯示,在藥物處理的眼中,10μg劑量統(tǒng)計(jì)學(xué)不同于100μg和200μg劑量,并且,接受10μg劑量的小雞對(duì)側(cè)賦形劑處理的眼,統(tǒng)計(jì)學(xué)不同于接受200μg劑量的對(duì)側(cè)眼。其它生長(zhǎng)測(cè)量值均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(圖5)。當(dāng)對(duì)未戴護(hù)目鏡的眼給藥時(shí),GABAA0r拮抗劑TPMPA以適度的程度刺激軸向生長(zhǎng)和玻璃體腔長(zhǎng)度(圖5,表3)。不同于對(duì)軸向尺寸的作用,TPMPA可縮小未戴護(hù)目鏡眼的中緯線直徑。正如所給予的多種藥物對(duì)未戴護(hù)目鏡眼的作用一樣,給藥時(shí)引起的輕微近視屈光偏移達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p=0.02),但是,當(dāng)藥物治療的眼與對(duì)側(cè)眼相比較,未發(fā)現(xiàn)這種偏移作用(p=0.14)。未戴護(hù)目鏡的眼,GABAB作用劑當(dāng)對(duì)未戴護(hù)目鏡的眼給予GABAB激動(dòng)劑巴氯芬,引起玻璃體腔適度地加深。當(dāng)用測(cè)徑儀測(cè)量時(shí),軸向延長(zhǎng)的可比量達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平,但是通過(guò)超聲波測(cè)量時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平(圖5,表3,每個(gè)給藥劑量的n=8)。對(duì)于未戴護(hù)目鏡的眼,包括對(duì)屈光的作用在內(nèi)(資料未被顯示),巴氯芬的其它作用都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。還以每日給藥2次試驗(yàn)了抗近視最有效的GABAB拮抗劑CGP46381,測(cè)定它對(duì)未戴護(hù)目鏡眼的作用(n=10/組)。對(duì)于未戴護(hù)目鏡的眼,CGP46381可稍微增加其玻璃體腔的長(zhǎng)度(圖5,表3)。借助超聲波或測(cè)徑儀測(cè)量的該軸向長(zhǎng)度可比增加量沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。雖然通過(guò)將藥物處理的眼與賦形劑處理的眼相比較表明,CGP46381對(duì)晶體的厚度沒(méi)有影響(ANOVAp=0.58),但是在劑量比較中它對(duì)晶體確實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性作用(p=0.03),表現(xiàn)出接受10μg劑量的小雞總體晶體厚度都統(tǒng)計(jì)學(xué)不同于接受100μg劑量的小雞晶體。在接受10μg劑量的小雞,對(duì)藥物處理眼的晶體和賦形劑處理眼的晶體進(jìn)行測(cè)量,分別為2.27±0.04mm和2.26±0.03mm。與接受100μg劑量的藥物處理眼的晶體和賦形劑處理眼的晶體相比較,這些測(cè)量值分別厚0.07mm和0.06mm。對(duì)于眼內(nèi)的比較,Tukey檢驗(yàn)鑒定在藥物處理的眼內(nèi)這些差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但在賦形劑處理的眼內(nèi)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。CGP46381對(duì)屈光(資料未示出),前房深度(資料未示出)或中緯線直徑(圖5)都不引起統(tǒng)計(jì)學(xué)可鑒定的改變。視網(wǎng)膜生物化學(xué)通過(guò)HPLC-ED檢測(cè),測(cè)定出未戴護(hù)目鏡的眼內(nèi)GABA的水平為10.8±0.2μg/mg蛋白,此測(cè)定值與所發(fā)表的小雞視網(wǎng)膜中的數(shù)值是一致的(Nistico等,病理和藥理化學(xué)研究通訊4029-39(1983))。對(duì)側(cè)戴護(hù)目鏡的眼中GABA水平測(cè)定為10.3±0.2μg/mg蛋白。盡管此差異的數(shù)值很小,但是近視的眼中視網(wǎng)膜GABA的減少確實(shí)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平(N=23對(duì)眼,p<0.02,雙尾斯氏成對(duì)t檢驗(yàn))。小結(jié)GABA藥物既抑制形狀喪失性近視,又影響具有正常視覺(jué)輸入的眼的生長(zhǎng),因此在調(diào)節(jié)眼生長(zhǎng)和屈光形成的機(jī)制中涉及識(shí)別GABA的受體。對(duì)這些藥物的應(yīng)答中既涉及離子通道門(mén)控受體(GABAA和GABAA0r受體),又涉及G-蛋白連接的受體(GABAB受體)。這些藥物的復(fù)雜解剖作用有力地支持了如下事實(shí)視網(wǎng)膜機(jī)制調(diào)節(jié)發(fā)育中眼的形狀,并且不僅僅是調(diào)節(jié)眼的整個(gè)尺寸。在神經(jīng)視網(wǎng)膜的作用部位與以下內(nèi)容一致已知的GABA及其受體在眼內(nèi)的定位,在形狀喪失的眼中視網(wǎng)膜GABA水平小量但一致地降低,以及眼發(fā)育對(duì)這些藥物的應(yīng)答。盡管尚未揭示明確的作用機(jī)制,但是,GABA藥物對(duì)戴護(hù)目鏡眼和未戴護(hù)目鏡(睜開(kāi)的)眼生長(zhǎng)的作用特征,以及視網(wǎng)膜中富含GABAA0r受體的事實(shí)提示,在研究調(diào)節(jié)眼生長(zhǎng)和幾何形狀的視網(wǎng)膜機(jī)制的過(guò)程中,加進(jìn)了一個(gè)有效的GABA藥理學(xué)因素。而且,因?yàn)榻邮芟夀Υ急谎娱L(zhǎng)的眼變成了近視,而接近具有不同特異性的藥物的眼仍保持正常視覺(jué),所以,GABA藥物似乎可用于深入地研究視網(wǎng)膜屈光正常化的機(jī)制。然而,本發(fā)明并不因此受限制,并打算包括幾種方法和組合物,用于對(duì)受試者成熟中的眼控制其出生后眼的生長(zhǎng)和視覺(jué)誤差的形成,包括通過(guò)對(duì)眼給予治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物,來(lái)改變受試者成熟中眼的屈光和/或生長(zhǎng),這種GABA藥物或化合物包括激動(dòng)劑或拮抗劑(單獨(dú)或與其它化合物組合),以及具有改變眼屈光形成和/或眼生長(zhǎng)作用的,任何種類(lèi)的其它藥物或化合物。因?yàn)樵诮晻r(shí)視網(wǎng)膜GABA的濃度發(fā)生了改變,并且視網(wǎng)膜GABA影響眼的屈光形成和眼生長(zhǎng),所以另一方面本發(fā)明還構(gòu)思了改變眼屈光形成和眼生長(zhǎng)的另一種方法,就是通過(guò)給予受試者成熟中的眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物,來(lái)調(diào)節(jié)該眼中視網(wǎng)膜GABA的水平,這種GABA藥物或化合物包括激動(dòng)劑或拮抗劑(單獨(dú)或與其它化合物組合),以及具有校正視網(wǎng)膜GABA異常作用的任何種類(lèi)的其它藥物或化合物。在此說(shuō)明中引證或論述的各專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和發(fā)表論文中的公開(kāi)內(nèi)容,在此均以其整體被引入作為參考。雖然已根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)上述說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了論述,并且為了說(shuō)明的目的作了許多詳述,但是很顯然,對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員,可在本發(fā)明的精髓和范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明作各種修改,和其它實(shí)施方案,并且根據(jù)本發(fā)明的基本原理還可以將在此所述的某些詳細(xì)內(nèi)容作相當(dāng)?shù)男薷?。還打算將這些修改和補(bǔ)充的實(shí)施方案歸入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.控制成熟中的動(dòng)物或人眼的出生后生長(zhǎng)的方法,該方法包括給予GABA或者它的至少一種激動(dòng)劑或拮抗劑。2.控制成熟中的動(dòng)物或人眼屈光形成的方法,該方法包括給予GABA或者它的至少一種激動(dòng)劑或拮抗劑。3.權(quán)利要求1或2的方法,進(jìn)一步包括改變眼中的GABA或其濃度。4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的方法,其中眼的出生后生長(zhǎng)進(jìn)一步包括異常生長(zhǎng)。5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法,其中眼的出生后生長(zhǎng)導(dǎo)致異常屈光。6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予眼治療有效量的GABA藥物或組合物。7.權(quán)利要求6的方法,其中給予影響眼中GABAA、GABAB或GABAA0r型GABA受體的GABA藥物或組合物。8.權(quán)利要求6或7的方法,其中給予的藥物或組合物包括至少一種類(lèi)型GABA受體的至少一種激動(dòng)劑。9.權(quán)利要求6或7的方法,其中給予的藥物或組合物包括至少一種類(lèi)型GABA受體的至少一種拮抗劑。10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括抑制或逆轉(zhuǎn)出生后動(dòng)物或人的眼近視或近視發(fā)作,或者近視的進(jìn)展。11.權(quán)利要求10的方法,進(jìn)一步包括抑制或減少眼軸向長(zhǎng)度或玻璃體腔深度的生長(zhǎng),或者眼在中緯線方向的擴(kuò)大,從而防止、抑制或減少近視屈光或者近視的發(fā)作或進(jìn)展。12.權(quán)利要求10的方法,進(jìn)一步包括抑制或減少眼軸向長(zhǎng)度或玻璃體腔深度的生長(zhǎng),以及眼在中緯線方向的擴(kuò)大,從而防止、抑制或減少近視屈光。13.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括抑制或逆轉(zhuǎn)出生后動(dòng)物的眼遠(yuǎn)視或遠(yuǎn)視發(fā)作、或者減緩遠(yuǎn)視的進(jìn)展。14.權(quán)利要求13的方法,進(jìn)一步包括刺激或增強(qiáng)眼軸向長(zhǎng)度或玻璃體腔深度的生長(zhǎng),或者眼在中緯線方向的擴(kuò)大,從而防止、抑制或減少遠(yuǎn)視屈光或減緩遠(yuǎn)視的進(jìn)展。15.權(quán)利要求13的方法,進(jìn)一步包括刺激或增強(qiáng)眼軸向生長(zhǎng)或玻璃體腔深度的生長(zhǎng),以及眼在中緯線方向的擴(kuò)大,從而防止抑制或減少遠(yuǎn)視屈光或減緩遠(yuǎn)視的進(jìn)展。16.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括抑制或逆轉(zhuǎn)出生后動(dòng)物或人的眼弱視或弱視發(fā)作,或者減緩弱視的進(jìn)展。17.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體激動(dòng)劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。18.權(quán)利要求17的方法,其中的GABAA受體激動(dòng)劑是蠅蕈醇或TACA。19.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。20.權(quán)利要求19的方法,其中的GABAA受體拮抗劑是SR95531或畢扣扣靈。21.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體激動(dòng)劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。22.權(quán)利要求21的方法,其中的GABAA0r受體激動(dòng)劑是CACA。23.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。24.權(quán)利要求23的方法,其中的GABAA0r受體拮抗劑是TPMPA。25.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體激動(dòng)劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。26.權(quán)利要求25的方法,其中的GABAB受體激動(dòng)劑是巴氯芬。27.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法,進(jìn)一步包括給予成熟中的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH。28.權(quán)利要求27的方法,其中的GABAB受體拮抗劑是CGP4638,SCH50911或2羥基-沙氯芬。29.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任何一項(xiàng)的用于體內(nèi)治療受試者眼的方法,其中該受試者患有近視、遠(yuǎn)視或弱視。30.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任何一項(xiàng)的用于體內(nèi)防止受試者眼近視、遠(yuǎn)視或弱視的方法。31.一種控制成熟中的動(dòng)物或人眼出生后生長(zhǎng)的方法,包括給予該動(dòng)物或人的眼有效量的一種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),或者它的激動(dòng)劑或拮抗劑,從而調(diào)節(jié)GABA或者其激動(dòng)劑或拮抗劑的存在。32.一種檢測(cè)可影響出生后動(dòng)物成熟中的眼生長(zhǎng)的一種或多種GABA藥物或化合物作用的方法,包括給予第一只動(dòng)物的眼處于載體或稀釋劑中的治療有效量的視網(wǎng)膜GABA受體激動(dòng)劑或拮抗劑,這種載體或稀釋劑已被緩沖至適合于眼給藥的pH;檢測(cè)第一只眼軸向或中緯線方向,或者此兩個(gè)方向生長(zhǎng)的改變;給予第二只動(dòng)物的眼對(duì)照藥劑,包括在第一只眼中與視網(wǎng)膜GABA受體激動(dòng)劑或拮抗劑一起使用的載體或稀釋劑;檢測(cè)對(duì)照藥劑對(duì)第二只眼的作用;并且將第一只眼生長(zhǎng)的改變與對(duì)照藥劑對(duì)第二只眼的作用相比較;其中第一只眼是睜開(kāi)的或被遮蓋,如通過(guò)縫合關(guān)閉或戴護(hù)目鏡,并且其中第二只眼是與第一只眼相同(睜開(kāi)的或被遮蓋)。33.權(quán)利要求32的方法,其中第一只動(dòng)物的眼和第二只動(dòng)物的眼是在同一只動(dòng)物。34.權(quán)利要求32的方法,其中第一只動(dòng)物的眼和第二只動(dòng)物的眼是在不同的動(dòng)物。35.權(quán)利要求1-34中任何一項(xiàng)的方法,其中的動(dòng)物或受試者選自鳥(niǎo)類(lèi)和哺乳動(dòng)物,哺乳動(dòng)物包括靈長(zhǎng)類(lèi),并且其中靈長(zhǎng)類(lèi)包括人。36.用于權(quán)利要求1-35中任何一項(xiàng)的控制成熟中的動(dòng)物眼出生后生長(zhǎng)的物質(zhì)組合物,其中在眼的生長(zhǎng)后成熟過(guò)程中GABA發(fā)生改變。全文摘要所提供的是幾種方法和組合物,用于控制受試者成熟中的眼的出生后眼生長(zhǎng)和視覺(jué)誤差的形成,包括通過(guò)給予眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物,來(lái)改變受試者成熟中的眼的屈光和/或生長(zhǎng),這種GABA藥物或化合物包括激動(dòng)劑或拮抗劑(單獨(dú)或與其它化合物組合),以及具有改變眼屈光形成和/或眼生長(zhǎng)作用的任何種類(lèi)的其它藥物或組合物。還進(jìn)一步提供了幾種方法和組合物,用于治療或預(yù)防近視,遠(yuǎn)射或弱視。文檔編號(hào)A61K31/4741GK1604775SQ02825151公開(kāi)日2005年4月6日申請(qǐng)日期2002年10月16日優(yōu)先權(quán)日2001年10月16日發(fā)明者R·A·斯通申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州大學(xué)信托人