專利名稱：含有美托洛爾的微粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了含有美托洛爾的微粒和使用流化床造粒工藝獲得這種微粒的方法。
背景技術(shù)：
給定藥物的藥用制劑工作的策略取決于不同因素?；旧?，這些因素源自1)治療需要，2)藥物的物理和化學(xué)性能，和3)制劑應(yīng)釋放其內(nèi)容物的生物環(huán)境的影響。因此，技術(shù)和生物制藥這兩者的考慮將決定了一個(gè)成功的治療。
本發(fā)明特別重要的是配制含有美托洛爾的微粒。這種制劑含有許多離散的釋放單元，它們可以涂布有半透性或其它聚合物薄膜，例如控制釋放涂層。與傳統(tǒng)片劑相比，用這種制劑可以獲得幾個(gè)益處。尺寸小的微粒保證了從胃快速且預(yù)期地排空并且可以控制吸收的藥物的血漿水平。從工藝角度，由于對(duì)單個(gè)單位制劑而言，加工期間技術(shù)故障是致命的，但是對(duì)包括微小顆粒的多單位制劑而言則不這樣，因此微粒更適宜涂布和操作。同樣，微粒制劑更常用于不同的劑量強(qiáng)度。
一種制備含有80-100％美托洛爾的微粒的理想方法應(yīng)簡(jiǎn)單、可再現(xiàn)且快速?？梢岳脦追N不同的工藝制備微粒(＜1mm)，其中例如流化床造粒、噴霧干燥、擠出-造球(extrusion-spheronization)、噴霧-冷卻、乳液溶劑蒸發(fā)/萃取，以及涂布獨(dú)特的球。Conti等的評(píng)論，STP Pharma.Sci.7，331(1997)討論了凝聚、噴霧干燥、乳液溶劑萃取和乳液溶劑蒸發(fā)的工藝問(wèn)題。
然而，現(xiàn)有技術(shù)有一個(gè)或多個(gè)缺陷。在擠出造球和涂布獨(dú)特的顆粒時(shí)，難以獲得范圍在50-400μm且藥物含量高的可接受的微粒。由這些方法制得的顆粒含有大量的惰性賦形劑。
在乳液溶劑蒸發(fā)中，必需制備限定使用藥物的乳液。另一缺陷是所用溶劑的毒性，經(jīng)常是二氯甲烷的毒性，這些溶劑在干燥之后可能留在微粒中。
盡管有許多不同方法，但是沒(méi)有公開(kāi)生產(chǎn)如下微粒的工藝(i)含有美托洛爾且小于250μm的小微粒，和(ii)尺寸更均勻的微粒。尺寸均勻的小顆粒改善了分離和進(jìn)一步加工成膠囊或片劑期間的劑量變化。而且，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有加入幾種所需的情況，例如可以一步制備均勻、美托洛爾含量高且機(jī)械強(qiáng)度足夠(例如經(jīng)受涂布工藝)的小尺寸范圍的球形微粒。
有許多已知方法使用流化床設(shè)備制備顆粒物料。這些方法的概述可以在例如Aulton(編輯)″Pharmaceutics，The science of dosageform design″Churchill Livingstone，1988中找到?；旧?，流化是通過(guò)懸在氣體中將固體轉(zhuǎn)變成流體狀態(tài)的操作。這種系統(tǒng)通常稱之為流化床。流化床經(jīng)常用于產(chǎn)品的造粒或涂布。通常通過(guò)將液滴噴霧到保持為流化狀態(tài)的顆粒上進(jìn)行造粒。噴霧的液體濕潤(rùn)固體顆粒的表面，然后通過(guò)干燥或冷卻固化。以這種方式，顆粒生長(zhǎng)。經(jīng)常是將涂布劑的溶液噴霧到顆粒上進(jìn)行涂布。
在美國(guó)專利US 4,946,654中公開(kāi)了一種使用流化床法制備顆粒的方法。然而，該專利沒(méi)有教導(dǎo)如何制備美托洛爾為至少80％重量的均勻微粒。WO 99\59544描述了一種使用流化床法制備顆粒的方法。這些顆粒是通過(guò)使用糖核芯，然后用感興趣的試劑和腸溶衣涂布該糖核芯制備的。這些顆粒的平均粒徑是300-400μm。該申請(qǐng)沒(méi)有教導(dǎo)如何制備含有至少80％重量的美托洛爾的均勻微粒。
美國(guó)專利US 4,927,640公開(kāi)了一種控制釋放的制劑，它包括被藥用活性化合物覆蓋的小的不溶性顆粒(核芯)。這些核芯大小為0.1-2mm，并由惰性不溶性材料如二氧化硅、玻璃或塑料制成。
美國(guó)專利US 4,957,745公開(kāi)了一種控制釋放的制劑，它包括涂布有聚合物薄膜的美托洛爾的小且密實(shí)的顆粒，所述聚合物薄膜包括纖維素的衍生物，但是沒(méi)有原始可水解(Protolysable)的基團(tuán)。含有美托洛爾的小顆粒的尺寸是0.25mm-2mm。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供制備美托洛爾、或其鹽、或其單一對(duì)映體中的一種、或其鹽的粒徑分布小于250μm的均勻微粒的方法。另一目的是提供一種以高產(chǎn)率法制備美托洛爾含量高的微粒的方法，例如提供美托洛爾為至少80重量％、例如85-100重量％、90-100重量％或者95-100重量％的均勻微粒。同樣，本發(fā)明提供了制備加入有美托洛爾的微粒的方法，該微粒具有低的脆性和足夠的機(jī)械強(qiáng)度，這樣微粒可以承受涂布和壓制過(guò)程。
本文所用的“美托洛爾”意指美托洛爾、或其鹽、或其單一對(duì)映體中的一種、或其鹽、或者對(duì)映體或?qū)τ丑w鹽的混合物。
發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)，含有至少80重量％美托洛爾且脆性低的球形、自由流動(dòng)的均勻微粒可以通過(guò)如下獲得將含有美托洛爾的懸浮液/溶液/乳液噴霧到流化床中，由此形成具有合適尺寸的微粒，例如粒徑分布小于250μm，如粒徑分布在50-200μm之間的顆粒，并從流化床中挑選出這些微粒。通過(guò)本文所述的方法制備的微粒接近球形，具有光滑表面并且具有窄的顆粒譜。這些特性確保了微?？梢员蝗菀椎赝坎?。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的方法包括在流化床中將含有美托洛爾的造粒液體介質(zhì)噴霧成液滴。液體介質(zhì)可以含有美托洛爾鹽，例如美托洛爾琥珀酸鹽或美托洛爾富馬酸鹽，它們?nèi)芙庠谝后w介質(zhì)，例如水中。任選，可以加入聚合物和\或分散劑。液體介質(zhì)的固體含量可以在15-60重量％的范圍內(nèi)。美托洛爾的含量是干燥微粒重量的至少80重量％。優(yōu)選，微粒的重量包括80-100％美托洛爾。例如，微?？梢院?5-100重量％，90-100重量％或者95-100重量％美托洛爾。如果加入聚合物，聚合物可以是水溶性或非水溶性聚合物。優(yōu)選，聚合物是水溶性聚合物。本發(fā)明所用的聚合物和\或分散劑可以起粘合劑和增塑劑的作用，并且可以是本領(lǐng)域已知的任何聚合物或分散劑，例如纖維素衍生物，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性劑及其混合物?？梢匀芙饩酆衔锏囊后w可以是水、叔丁醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以制備粒徑分布小于250μm的非常小的微粒，并且這些微?？梢越?jīng)受涂布和壓制過(guò)程。在一個(gè)實(shí)施方式中，所選顆粒具有50μm-100μm，100μm-150μm，100μm-200，或者150μm-240μm的粒徑分布。通過(guò)本文所述的方法制得的顆?？梢杂靡环N或多種聚合物薄膜涂布，例如被能夠控制美托洛爾釋放的聚合物層涂布。
除非另有說(shuō)明，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與屬于本發(fā)明的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。在抵觸的情況下，以本發(fā)明、包括定義為準(zhǔn)。本文提到的所有出版物、專利和其它文獻(xiàn)都加入本文作為參考。
美托洛爾美托洛爾是選擇性的β-受體阻滯劑(參見(jiàn)美國(guó)專利US3,998,790)。
美托洛爾具有以下結(jié)構(gòu) 本發(fā)明涉及美托洛爾或其藥用可接受的鹽的微粒、含有美托洛爾微粒的藥用組合物、這種微粒及其組合物的制備方法、以及使用這些微粒治療心血管病癥的方法。本文所用的“美托洛爾”意指美托洛爾、或其鹽、或其單一對(duì)映體中的一種、或其鹽、或者對(duì)映體或?qū)τ丑w鹽的混合物，例如可以使用s-異構(gòu)體。美托洛爾的合適的藥用可接受的鹽包括酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽，特別是也可以使用其琥珀酸鹽。美托洛爾的s-對(duì)映體或其鹽，特別是也可以使用其苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
聚合物和\或分散劑聚合物和分散劑可以是，但不限于，下面所列的賦形劑-纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、甲基纖維素等。
-其它多糖，例如海藻酸鹽；黃原膠；角叉菜聚糖；硬葡聚糖；支鏈淀粉；葡聚糖；透明質(zhì)酸；殼多糖；脫乙酰殼多糖；淀粉；等-其它天然聚合物，例如蛋白質(zhì)(例如白蛋白、明膠等)；天然橡膠；阿拉伯膠；等-合成聚合物，例如丙烯酸酯類(例如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯-共甲基丙烯酸甲酯)、Carbopol934等)；聚酰胺類(例如聚丙烯酰胺、聚(亞甲基二丙烯酰胺)，等等)；聚酐類(例如，聚(二羧基苯氧基)甲烷，等等)；PEO-PPO嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，等等)；聚氯乙烯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯、聚乙二醇類及其共聚物；聚氧乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚苯乙烯；聚酯類(例如聚(乳酸(lactid acid))、聚(羥乙酸)、聚(己內(nèi)酯)，等等，及其共聚物，和聚(原酸酯)及其共聚物)；聚碳酸酯；玻璃紙；聚硅氧烷類(例如聚(二甲基硅氧烷)，等等)；聚氨酯類；合成橡膠類(例如苯乙烯丁二烯橡膠、異丙烯橡膠，等等)；等等-表面活性劑，即陰離子的，例如硫酸鹽化脂肪醇(十二烷基硫酸鈉)、硫酸鹽化聚氧乙烯化醇或硫酸鹽化油類，等等；陽(yáng)離子的，例如得自季銨和吡啶鎓陽(yáng)離子表面活性劑之一，等等；非離子的，例如得自聚山梨酸酯類之一(例如吐溫)、山梨糖醇酐酯類(例如司盤)；聚氧乙烯化直鏈脂肪醇類(例如布里杰)、聚氧乙烯化蓖麻油(例如Cremophor)、聚氧乙烯化硬脂酸(例如Myrj)，等等；等等-其它物質(zhì)，例如蟲(chóng)膠類；蠟類(例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、葡萄糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟(castor wax)等)；尼龍；硬脂酸酯類(例如甘油棕櫚?；仓狨?、甘油一硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇，等等)；脂類(例如甘油酯、磷脂等)；石蠟、木素磺酸鹽類；單糖或二糖(例如乳糖等)；糖醇類(例如甘露醇等)；等等。
這些賦形劑還可以組合使用。
上面提到的賦形劑可以通過(guò)加入增塑劑而進(jìn)一步可塑。該增塑劑可以是，但不限于，下面提到的增塑劑。
-甘油、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨糖醇、甘油三乙酸酯等。
也可以將這些增塑劑組合。
低脆性含美托洛爾微粒通常使用以下條件按照本發(fā)明的方法獲得低脆性微粒。
為了獲得低脆性微粒，懸浮液/溶液/乳液的固體含量應(yīng)高，優(yōu)選在10-60重量％，更優(yōu)選20-60重量％的范圍內(nèi)。另外說(shuō)明的是，低脆性微粒，例如可以經(jīng)受用聚合物薄膜涂布的，是在該懸浮液/溶液/乳液具有等于或大于15體積％、優(yōu)選最高這60體積％的固體體積含量時(shí)獲得的?？梢垣@得美托洛爾總含量高的微粒，例如差不多80重量％，例如85重量％、90重量％或100重量％(以固體含量為基礎(chǔ))。所得微粒的中值孔徑優(yōu)選小于1.0μm。固體含量和固體體積含量分別是懸浮液/溶液/乳液中干物質(zhì)的重量％和體積％(干物質(zhì)/(干物質(zhì)+液體))，其中干物質(zhì)是美托洛爾(還任選有聚合物和\或分散劑)。
以干微粒的重量計(jì)算的美托洛爾的含量范圍是80-100重量％，例如85-99重量％，90-99重量％，或者95-99重量％。
液體介質(zhì)的固體含量定義為在110℃下干燥2小時(shí)之后殘余物除以干燥之前的總量。該固體含量可以以重量百分比計(jì)，或者優(yōu)選以體積百分比計(jì)。
本發(fā)明的微粒包括美托洛爾，任選有一種(或多種)其它活性或非活性物質(zhì)，它們分散在該微粒中。
制備微粒的方法本文所述的球形、自由流動(dòng)的均勻微?？梢允褂萌魏我阎牧骰苍炝７ǐ@得，例如美國(guó)專利US 4,946,654中所述的。一種形成均勻微粒的優(yōu)選方法包括使用連續(xù)流化床造粒過(guò)程，它具有完整的微粒選擇系統(tǒng)，可以選擇具有所需粒徑分布的微粒，例如具有小于250μm的粒徑分布的微粒。在這種連續(xù)流化床造粒過(guò)程中，在供應(yīng)造粒液和排放微粒之間存在一外部平衡，并且在造粒和成核過(guò)程之間存在內(nèi)部平衡。這兩種平衡狀態(tài)都彼此直接有關(guān)。在供應(yīng)造粒液這一側(cè)，最佳噴霧造粒液創(chuàng)造發(fā)生造粒和成核的條件，在微粒選擇這一側(cè)，慎重連續(xù)選擇確保僅從該過(guò)程中取出所需粒徑的微粒。
在試驗(yàn)階段中進(jìn)一步列舉了以下常規(guī)加工步驟a)制備固體含量高的造粒液介質(zhì)用于霧化。該介質(zhì)是美托洛爾的懸浮液、溶液或乳液。優(yōu)選，該介質(zhì)是美托洛爾的超飽和溶液。任選可以加入聚合物和\或分散劑。該聚合物可以起微粒中細(xì)小活性物質(zhì)顆粒之間的粘合劑的作用，并且可以是水溶性聚合物或非水溶性聚合物。
b)將含美托洛爾的懸浮液/溶液/乳液噴霧到流化床中。該懸浮液/溶液/乳液由蠕動(dòng)泵經(jīng)一個(gè)或多個(gè)噴嘴，例如氣動(dòng)霧化噴嘴、超聲波噴嘴、旋轉(zhuǎn)霧化器或壓力噴嘴供應(yīng)。如果使用兩個(gè)噴嘴，可以將液體和氣體在噴嘴外混合。所用霧化氣體可以是在操作條件下是惰性的任何氣體。通常，所需噴霧液滴直徑是50μm的等級(jí)。
在流化床造粒過(guò)程中，空氣或惰性氣體自下向上的流動(dòng)將固體美托洛爾顆粒流化。在該流化狀態(tài)下，固體顆粒彼此分離，并且可以用造粒液介質(zhì)將周圍濕潤(rùn)。如果噴霧液滴撞擊顆粒，那么造粒液介質(zhì)將散布于顆粒的整個(gè)表面，理想地形成完整的液體薄膜。熱和物質(zhì)在固體顆粒和氣體蒸汽之間的強(qiáng)交換使干燥加速并且有助于整個(gè)顆粒表面上的液體薄膜固化。重復(fù)液體噴霧的涂敷和固化使得顆粒按層生長(zhǎng)并形成微粒。微粒緊密并且也接近球形。
顆粒的生長(zhǎng)在流化床中是從核芯開(kāi)始的。因此，為了開(kāi)始造粒過(guò)程，流化床設(shè)備可以事先含有起始微粒，例如美托洛爾的結(jié)晶顆粒。然而，也可以在空的流化床設(shè)備中開(kāi)始造粒。在該實(shí)施方式中，可以將噴霧液滴噴霧到空的流化床設(shè)備中。一旦干燥，可以將液滴用作核芯。
在流化床中可以恒定地形成核芯。例如，可以將含美托洛爾噴霧液滴用作核芯，該噴霧液滴沒(méi)有撞擊到固體顆粒或者沒(méi)有觸及層就已經(jīng)固化(噴霧干燥)以至于液滴不能與顆粒發(fā)生碰撞。在另一實(shí)施方式中，核芯可以通過(guò)顆粒的粒間碰撞、摩擦和破損形成。例如，將兩個(gè)固體顆粒碰撞之后產(chǎn)生的粉塵用作新顆粒成長(zhǎng)的核芯。
c)挑選出具有所需粒徑分布的微粒，例如小于250μm的，例如約50μm、100μm或200μm的微粒。使用從流化床中挑選出微粒的任何已知方法從流化床中挑選出所需大小的微粒。在一個(gè)實(shí)施例中，使用逆流重力分級(jí)器挑選出微粒。例如，可以使用Z字形分級(jí)器選擇微粒。該分級(jí)器能夠通過(guò)分級(jí)氣流非常精確地控制粒徑。進(jìn)入分級(jí)器的微粒，受重力，向下移動(dòng)到分級(jí)管道的底壁。在分級(jí)管道的每一彎曲處，物料必需通過(guò)分級(jí)氣流到達(dá)相對(duì)壁。在其路途上，微?；旧弦耘c分級(jí)氣流垂直的方向移動(dòng)。因此，在管道的每一彎曲處發(fā)生交叉流動(dòng)分級(jí)。許多飄浮速度慢的較細(xì)微粒流被迫離開(kāi)顆粒流并被向上攜帶。為了結(jié)束分離，在管道的幾個(gè)連續(xù)彎曲處進(jìn)行選擇過(guò)程。從排放物料排除的顆粒被向上攜帶，并且根據(jù)其大小，以離噴嘴較短或較長(zhǎng)的距離進(jìn)入該流化床。因此，較小和較輕的顆粒以離噴嘴較大的距離進(jìn)入流化床。較大的顆粒被分級(jí)，并且更經(jīng)常地被噴霧，直到在其向下的路途中其大小能夠通過(guò)分級(jí)器。
任選步驟d)本文所述的美托洛爾微粒可以用聚合物層涂布，例如用能夠控制美托洛爾釋放的聚合物層涂布。控制釋放的聚合物可以溶解在水或溶解在有機(jī)溶劑如乙醇、異丙醇和/或二氯甲烷中。噴霧可以在涂布盤中進(jìn)行，但是優(yōu)選在流化床中進(jìn)行。也可以由含水分散液(膠乳)使用乙基纖維素或其它已知的控制釋放的聚合物。
微粒的機(jī)械強(qiáng)度由本方法制得的微粒具有良好的機(jī)械強(qiáng)度并且可以經(jīng)受涂布和壓制過(guò)程。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使干燥微粒涂布有控制釋放的涂層并分散到膠囊中，或者加入到片劑中。在另一實(shí)施方式中，微粒被壓制成片劑，然后將這些片劑涂布。
配制和給藥微粒本文所述的微粒可以通過(guò)與藥用可接受的無(wú)毒賦形劑和載體混合配制成藥用組合物。這些組合物可以配制用于經(jīng)不同路徑給藥，但是優(yōu)選該組合物應(yīng)經(jīng)口服。這些微?？梢约庸こ梢后w劑量形式和固體劑量形式。
固體劑量形式的實(shí)例可以包括藥用可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。液體劑量形式可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括佐劑如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、風(fēng)味劑和加香劑。
口服固體劑量形式包括膠囊、片劑、丸劑、泡騰劑、粉劑和顆粒。在這些固體劑量形式中，本文所述的微粒可以與至少一種惰性、藥用可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤(rùn)劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，3)溶解延遲劑如石蠟，f)吸收加速劑如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土，和I)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑量形式也可以包括緩沖劑。也可以使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇類等的賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的微粒加工成在口腔中具有快速溶解\崩解性能的片劑，或者加工成在口服之前可以快速溶解\崩解的片劑。
在用美托洛爾治療期間，在血液中具有恒定濃度的美托洛爾是有益的。因此，長(zhǎng)時(shí)間地控制該藥物釋放是理想的。因此微粒優(yōu)選涂布有控制釋放的聚合物涂層。優(yōu)選，微粒涂布有控制釋放的涂層，它將以實(shí)質(zhì)上不依賴于pH的速度在16-24小時(shí)時(shí)間內(nèi)釋放美托洛爾。
這些顆?？梢酝坎加斜绢I(lǐng)域已知的任何控制釋放的聚合物涂層。例如，可以如美國(guó)專利US 4,957,745中所述，用含有纖維素衍生物但是沒(méi)有原始可水解的基團(tuán)的聚合物薄膜涂布這些微粒。合適的聚合物材料的實(shí)例是乙基纖維素或者乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit RL或Eudragit RS的混合物。
為了提高聚合物層的工藝性能或者改變涂層的滲透性，可以向該聚合物層中加入增塑劑和/顏料。合適的增塑劑的實(shí)例是檸檬酸酯類、乙?；瘑胃视王ヮ惡透视腿仓狨?，特別優(yōu)選乙酰基三丁基檸檬酸酯。
每一涂布的美托洛爾微粒形成單個(gè)控制釋放的單元，它們以預(yù)定速度釋放該藥物。因此，該涂布微粒使其能夠以不同劑量形式和強(qiáng)度配制和給藥該制品。它們可以填充到例如硬膠囊或小袋中或者壓制成片劑，并且仍然賦予所需的血漿濃度譜和功效時(shí)間。
當(dāng)將涂布的美托洛爾微粒配制成片劑時(shí)，它們與添加劑，例如微晶纖維素混合，這樣提高了成片性能并且便于片劑崩解。
含美托洛爾的微粒的用途可以使用美托洛爾治療心血管病癥。例如，可以使用美托洛爾預(yù)防或治療急性心肌梗死、充血性心力衰竭、心律不齊，例如心房、室上和心室異位，心動(dòng)過(guò)速、顫動(dòng)或纖維性顫動(dòng)，包括因心肌局部缺血損傷引起的心房、室上和心室心律不齊，高血壓，例如特別是適度高血壓和心絞痛。
美托洛爾微粒組合物的典型的每日劑量不同并且將取決于各種因素，例如患者的各個(gè)需要。一般說(shuō)來(lái)，每日劑量是在1-400mg美托洛爾的范圍內(nèi)。
工作實(shí)施例以下實(shí)施例描述了本發(fā)明的不同方面，但是不限制其范圍。
實(shí)施例1.
顆粒的制備在連續(xù)流化床系統(tǒng)(Glatt AGT 150，Weimar，德國(guó))中由美托洛爾琥珀酸鹽溶液制備微粒。該溶液是將美托洛爾琥珀酸鹽(750g)溶解在溫水(68℃)(1250g)中制得的。懸浮液的固體含量是37.5％w/w。在進(jìn)一步加工之前將該溶液(37.5w/w％美托洛爾琥珀酸鹽)保持在68℃。
將該溶液加熱至75℃并以30g/min的流速噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴有一0.5mm的開(kāi)口。惰性氣流是約110m3/h，惰性氣體溫度是110℃，霧化氣壓是4巴，篩子氣壓是75-76毫巴，篩子氣流是1.42m3/h。經(jīng)激光衍射法測(cè)定，未涂布顆粒的中值大小是149μm，90％的顆粒小于182μm，并且10％的顆粒小于113μm。由掃描電子顯微照片評(píng)價(jià)，顆粒表面上的孔小于1μm。
顆粒的涂布在流化床中將這些微粒(200g)涂布。涂布液組成是

過(guò)篩去除這些聚集體(＞355μm)，然后壓制。
顆粒的壓制在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中將這些涂布微粒與微晶纖維素混合10分鐘。然后通過(guò)篩子加入硬脂?；获R酸鈉，并將最終混合物混合2分鐘。混合物的組成示于下

將量為591mg的該混合物，相當(dāng)于藥物含量為95mg，在分析天平上對(duì)每一片劑分別稱重，并手工填充到單沖桿壓機(jī)(Korsch EK 0，德國(guó))的模具中。然后在配備有11.3mm平面沖頭的單沖桿壓機(jī)中以8和16kN的最大壓制力進(jìn)行壓制。所得硬度分別是70和140N(Schleuniger，瑞士)。在20小時(shí)(pH為6.8的磷酸鹽緩沖液，37℃)之后釋放約6％的該藥物，與所用壓制力無(wú)關(guān)。
實(shí)施例2.
顆粒的制備在連續(xù)流化床系統(tǒng)(Glatt AGT 150，Weimar，德國(guó))中由美托洛爾琥珀酸鹽溶液制備微粒。該溶液是將美托洛爾琥珀酸鹽(938g)溶解在溫水(68℃)(1562g)中制得的。懸浮液的固體含量是37.5％w/w。在進(jìn)一步加工之前將該溶液(37.5w/w％美托洛爾琥珀酸鹽)保持在68℃。
將該溶液加熱至75℃并以30g/min的流速噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴有一0.5mm的開(kāi)口。惰性氣流是約100m3/h，惰性氣體溫度是100℃，霧化氣壓是4.8巴，篩子氣流是1.49m3/h。經(jīng)激光衍射法測(cè)定，未涂布顆粒的中值大小是118μm，90％的顆粒小于147μm，并且10％的顆粒小于88μm。由掃描電子顯微照片評(píng)價(jià)，顆粒表面上的孔小于1μm。
顆粒的涂布在流化床中將這些微粒(200g)涂布。涂布液組成是

過(guò)篩去除這些聚集體(＞250μm)，然后壓制。
顆粒的壓制在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中將這些涂布微粒與微晶纖維素混合10分鐘。然后通過(guò)篩子加入硬脂?；获R酸鈉，并將最終混合物混合2分鐘。混合物的組成示于下

將量為292mg的該混合物，相當(dāng)于藥物含量約為105mg，在分析天平上對(duì)每一片劑分別稱重，并手工填充到單沖桿壓機(jī)(Korsch EK0，德國(guó))的模具中。然后在配備有10mm水平且凸形沖頭的單沖桿壓機(jī)中以8和16kN的最大壓制力進(jìn)行壓制。所得硬度分別是60和150N(Schleuniger，瑞士)。在1小時(shí)(pH為6.8的磷酸鹽緩沖液，37℃)之后釋放約80％的該藥物，與所用壓制力無(wú)關(guān)。
權(quán)利要求
1.制備均勻美托洛爾微粒的方法，該方法包括提供含有固體內(nèi)容物美托洛爾的造粒液體介質(zhì)；將該造粒液體介質(zhì)噴霧到流化床中；和挑選出粒徑分布小于250μm的微粒，由此獲得具有至少80重量％的美托洛爾的干燥的均勻微粒。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中造粒液體介質(zhì)還包括聚合物和\或分散劑。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中造粒液體介質(zhì)還包括聚合物，它選自水溶性聚合物或非水溶性聚合物，其中基于固體含量，該聚合物是至少5重量％；和可以溶解該聚合物的液體。
4.如權(quán)利要求2的方法，其中可以溶解該聚合物的液體選自水、叔丁醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
5.如前面權(quán)利要求的方法，其中美托洛爾的重量百分比是90-100％。
6.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中微粒的所需粒徑分布是50μm-100μm。
7.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中微粒的所需粒徑分布是100-200μm。
8.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中造粒液體介質(zhì)的固體含量是15-60重量％。
9.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中造粒液體介質(zhì)的固體含量是20-50重量％。
10.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中造粒液體介質(zhì)是懸浮液。
11.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中造粒液體介質(zhì)是溶液。
12.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中造粒液體介質(zhì)是乳液。
13.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中美托洛爾為鹽形式并且選自美托洛爾琥珀酸鹽和美托洛爾富馬酸鹽。
14.如前面權(quán)利要求任意項(xiàng)的方法，其中該方法還包括用控制釋放的涂層涂布所選微粒。
15.由如權(quán)利要求1-14任意項(xiàng)的方法制備的微粒。
16.包括美托洛爾的均勻微粒，其中以微粒的干重為基礎(chǔ)，該微粒包括至少80重量％的美托洛爾、其鹽、其單一對(duì)映體中的一種、或其鹽。
17.如權(quán)利要求16的均勻微粒，其中微粒包括85-100重量％的美托洛爾。
18.如權(quán)利要求16的均勻微粒，其中包括范圍在50-100μm的粒徑分布。
19.如權(quán)利要求16的均勻微粒，其中包括范圍在100-200μm的粒徑分布。
20.如權(quán)利要求16的均勻微粒，其中還包括控制釋放的涂層。
21.如權(quán)利要求16的均勻微粒，其中美托洛爾為鹽形式并且選自美托洛爾琥珀酸鹽和美托洛爾富馬酸鹽。
22.藥用組合物，其中包括權(quán)利要求16的微粒。
23.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中心血管病癥的方法，其中包括給予哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求16的藥用組合物。
24.如權(quán)利要求16的微粒用于制備預(yù)防或治療心血管病癥的藥物的用途。
全文摘要
通過(guò)流化床制備含有美托洛爾的均勻微粒的方法。這些微粒具有小于250μm的粒徑分布，并且含有至少80重量％的美托洛爾。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1507345SQ02809590
公開(kāi)日2004年6月23日 申請(qǐng)日期2002年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者A·德朱爾勒, M·漢松, M·舍德波姆, A 德朱爾勒, 虜 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司