專利名稱：胰島素的經(jīng)鼻給藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其特征在于給藥形態(tài)為粒狀，且通過鼻粘膜給藥。更具體地說，本發(fā)明涉及胰島素的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物以及使用其的糖尿病治療方法。
背景技術(shù)：
目前，作為糖尿病治療藥的胰島素在臨床上一直使用注射用制劑，比較簡(jiǎn)便的皮下注射用制劑主要用于自己注射。但是，由于該注射用制劑的特性，患者在一生中必須每天在飯前自己注射1～4次，其繁雜等是糖尿病治療中的一個(gè)問題。
為了消除這種繁雜，提出了鼻腔內(nèi)給藥用制劑。例如，根據(jù)特公昭62-42888號(hào)公報(bào)，記載了使用結(jié)晶纖維素作為基質(zhì)，90重量％粒徑在20～150μm范圍內(nèi)的胰島素制劑。關(guān)于這種制劑，是基于“如果考慮由鼻粘膜吸收，生理活性多肽類優(yōu)選為水溶性”的教導(dǎo)，目前該公報(bào)記載的實(shí)施例中，用0.1N HCl水溶液將胰島素溶解后冷凍干燥，將得到的可溶性胰島素粉末與結(jié)晶纖維素混和，過篩后，得到90重量％以上的粒子為75～149μm的組合物。
在特開平10-59841號(hào)公報(bào)(相當(dāng)于EP-A1-943326)中記載了一種組合物，與上述特公昭62-42888號(hào)公報(bào)記載的組合物相比，對(duì)于水溶性高的藥物、脂溶性高的藥物或分子量大的肽性藥物，均證明由鼻腔吸收的性能優(yōu)良，且最高血藥濃度增加。按照該公報(bào)，主張通過使用具有吸水性且能夠形成凝膠的基材(例如羥丙基纖維素等)作為追加的材料，而且與特公昭62-42888號(hào)公報(bào)教導(dǎo)的“制劑粒徑優(yōu)選20～150μm這樣比較小的粒徑”相反，積極地與含有超過150μm的粒子的結(jié)晶纖維素聚集物組合，能夠?qū)崿F(xiàn)上述作用效果。
但是，本發(fā)明人尚不知道存在以這些現(xiàn)有技術(shù)為首的胰島素經(jīng)鼻給藥用制劑實(shí)用化的信息。因此，依然有必要提供能夠?qū)嶋H使用的胰島素經(jīng)鼻給藥用組合物，特別是提供通過經(jīng)鼻給藥，能夠顯著提高胰島素吸收性的組合物。
發(fā)明公開本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與上述特公昭62-42888號(hào)公報(bào)和特開平10-59841號(hào)公報(bào)的教導(dǎo)相反，第一，使用未實(shí)施可溶化處理的胰島素粉末，第二，使用具有過篩粒徑為150μm以下的特定粒度分布的結(jié)晶纖維素聚集物，則這樣制備的經(jīng)鼻給藥用組合物與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，出乎意料地顯著提高胰島素的吸收性，用于糖尿病患者時(shí)，能夠提高治療效率。
本發(fā)明是基于這種發(fā)現(xiàn)完成的。
因此，本發(fā)明涉及一種含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集物的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物，其中，該胰島素粉末是未實(shí)施可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集物有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域。
另外，本發(fā)明還涉及一種含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集物的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物，其中，該胰島素粉末可以是實(shí)施了可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集物有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域。
本發(fā)明的另一種方式涉及作為載體的結(jié)晶纖維素聚集物(其中，該結(jié)晶纖維素有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域)在制備用于治療糖尿病的含胰島素經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物中的用途。
本發(fā)明的另一種方式涉及一種糖尿病的治療方法，包括下述步驟以達(dá)到對(duì)治療糖尿病有效的胰島素量的用量，向糖尿病患者的鼻腔內(nèi)噴霧含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集物的粒狀組合物(其中，該胰島素粉末是未實(shí)施可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集物有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，該粒狀組合物的粒徑與對(duì)該結(jié)晶纖維素聚集體規(guī)定的粒徑實(shí)質(zhì)上在相同的粒徑范圍內(nèi))。


圖1表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清胰島素濃度變化。圖中，-◆-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20的給藥結(jié)果，-■-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(可溶化胰島素)的給藥結(jié)果，-△-表示AVICEL(商標(biāo))PH-101的給藥結(jié)果，且-*-表示AVICEL(商標(biāo))PH-101(可溶化胰島素)的給藥結(jié)果。
圖2表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清葡萄糖濃度變化。圖中各曲線具有與圖1相同的含義。
圖3表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清胰島素濃度變化。圖中，-◆-表示使用AVICEL(商標(biāo))PH-101的組合物的給藥結(jié)果，-■-表示使用AVICEL(商標(biāo))PH-301的組合物的給藥結(jié)果，-△-表示使用AVICEL(商標(biāo))PH-F20的組合物的給藥結(jié)果，且-*-表示使用AVICEL(商標(biāo))PH-M15的組合物的給藥結(jié)果。
圖4表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清葡萄糖濃度變化。圖中各曲線具有與圖3相同的含義。
圖5表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清胰島素濃度變化。圖中，-◆-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20的給藥結(jié)果，-■-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(20-25μm)的給藥結(jié)果，-△-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(25-38μm)的給藥結(jié)果，-×-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(38-53μm)的給藥結(jié)果，-*-表示AVICEL(商標(biāo))(25-53μm)的給藥結(jié)果，-●-表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(＜53μm)的給藥結(jié)果，⊥表示AVICEL(商標(biāo))PH-F20(＞53μm)的給藥結(jié)果。
圖6表示獼猴在鼻腔內(nèi)給予各制劑后的血清葡萄糖濃度變化。圖中各曲線具有與圖5相同的含義。
圖7表示人在鼻腔內(nèi)給予以AVICEL(商標(biāo))PH-F20為載體的組合物后的血清中胰島素濃度變化。
圖8表示人在鼻腔內(nèi)給予以AVICEL(商標(biāo))PH-F20為載體的組合物后的血清中葡萄糖濃度變化。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式作為本發(fā)明的含胰島素粒狀組合物中可以使用的胰島素，只要是可以用于治療人的糖尿病并符合本發(fā)明目的的胰島素即可，不問其來源，另外也可以包括進(jìn)行了任何修飾或改變的胰島素。因此，作為本發(fā)明中所說的“胰島素”，可以例舉目前臨床上使用的或者將來可以使用的人胰島素、牛純化胰島素、豬純化胰島素、半合成人胰島素、人異胰島素(ヒトイソインスリン)等，以及利用基因操作技術(shù)得到的人胰島素及其改變體中所有具有與人胰島素相同活性的物質(zhì)。本發(fā)明中，這些胰島素優(yōu)選作為粉末狀態(tài)使用，另外即使是胰島素的改變體，胰島素粉末也優(yōu)選使用極難溶于水或者幾乎不溶于水(溶解相當(dāng)?shù)囊葝u素粉末1g所需要的溶劑量為1000mL以上且10000mL以下，或者10000mL以上參照第13版日本藥典解說書通則A-51)的物質(zhì)。
上述胰島素類本來大多極難溶于水或者幾乎不溶于水，因此胰島素原藥直接可以成為本發(fā)明所說的“未實(shí)施可溶化處理”的胰島素粉末。與此相對(duì)，所謂“實(shí)施了可溶化處理”的胰島素粉末，包括上述“未實(shí)施可溶化處理”的胰島素粉末以外的所有胰島素粉末，典型地是指象特公昭62-42888號(hào)公報(bào)記載的那樣，通過其自身已知的處理方法使之對(duì)水可溶得到的物質(zhì)。一般根據(jù)需要可以使用特定的表面活性劑生成胰島素的酸性水溶液，接著進(jìn)行冷凍干燥，得到可溶化胰島素。
如上所述的胰島素粉末可以是晶體或非晶態(tài)的微粉末，與后述構(gòu)成結(jié)晶纖維素聚集體的纖維素粒子相比，是微細(xì)的，一般情況下可以是多個(gè)粉末附著或封入纖維素粒子表面上或表面的微細(xì)結(jié)構(gòu)(如細(xì)孔)中的大小。一般可以直接使用以藥物原粉末形態(tài)市售的各種胰島素。
本發(fā)明所說的“結(jié)晶纖維素聚集物”一般可以例舉將作為紙漿由纖維性植物得到的α-纖維素用酸部分解聚，將不溶于水的部分純化得到的物質(zhì)。只要符合本發(fā)明目的，也可以使用由人造絲纖維等得到的結(jié)晶纖維素聚集體。更具體地說，本發(fā)明可以使用下述結(jié)晶纖維素聚集物，例如由特公昭39-12469號(hào)、特公昭56-38128號(hào)、特公昭61-21201號(hào)和特公平5-38732號(hào)公報(bào)記載的AVICEL(商標(biāo))類及其改變體，如果需要用高速旋轉(zhuǎn)沖擊粉碎機(jī)或氣流式粉碎機(jī)進(jìn)行處理降低大小，然后/或者在提高堆密度的同時(shí)進(jìn)行微粉碎，接著分級(jí)或篩分成具有需要大小的粒子的聚集物。
這種結(jié)晶纖維素聚集體通常如上所述，是通過解聚得到的物質(zhì)，但只要其平均聚合度符合本發(fā)明的目的，并沒有限定。而且，在本發(fā)明中，一般情況下可以由15～400，優(yōu)選20～250，更優(yōu)選30～50的平均聚合度的結(jié)晶纖維素進(jìn)行選擇。另外，結(jié)晶纖維素聚集體并沒有限定，可以使用堆密度為0.20～0.65g/cm3，優(yōu)選為0.22～0.40g/cm3的物質(zhì)。另外，這種堆密度是使用Scott Volumeter進(jìn)行測(cè)定時(shí)的數(shù)值。
本發(fā)明中可以使用的結(jié)晶纖維素聚集體所要求的重要因素在于構(gòu)成聚集體的結(jié)晶纖維素粒子的平均大小和分布模式。如果用過篩粒徑范圍表示，則必須是90重量％以上的粒子存在于10～350μm范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域。
另外，在本說明書中，以后在表示粒徑時(shí)，只要沒有特別說明，是指“過篩粒徑”，即，使用多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)篩，對(duì)粒子進(jìn)行篩分，視為與這些篩的孔徑的算術(shù)或幾何平均值相等的粒徑。
特別是，這種聚集體可以與未實(shí)施可溶化處理的胰島素粉末組合使用?！耙徊糠只蛘麄€(gè)區(qū)域”是指例如按照AVICEL(商標(biāo))PH-101或PH-301表示的粒度分布，90重量％以上的粒子分布在10～350μm的一部分，如10～150μm的粒徑范圍內(nèi)，或者90重量％以上的粒子分布在10～350μm的整個(gè)范圍的狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明，上述粒徑的范圍優(yōu)選10～150μm整個(gè)區(qū)域，或者其中一部分區(qū)域。作為這種結(jié)晶纖維素聚集體的具體實(shí)例，例如可以直接由美國(guó)FMC公司或旭化成以商品名AVICEL(商標(biāo))PH-101、PH-301、PH-M15得到的結(jié)晶纖維素，或者由這些物質(zhì)進(jìn)行分級(jí)得到的物質(zhì)。
更優(yōu)選使用粒徑范圍為20～60μm的整個(gè)區(qū)域，或者分別有約85重量％以上的粒子分布在其中一部分區(qū)域，如20～約40μm、20～約55μm、約25～約38μm、約25～約53μm或約38μm～約53μm等的結(jié)晶纖維素聚集物。作為這樣的具體物質(zhì)，可以例舉由AVICEL(商標(biāo))PH-F20或PH-M15適當(dāng)進(jìn)行分級(jí)得到的物質(zhì)，或保持原有狀態(tài)的市售物質(zhì)。這種粒徑范圍內(nèi)的結(jié)晶纖維素聚集體，雖然在上述特開平10-59841號(hào)(或EP-A1-943326)記載的組合物中與具有吸水性且能夠形成凝膠的基材并用，但是作為優(yōu)選的方式，教導(dǎo)了使用粒徑在38～250μm的結(jié)晶纖維素，另外例如在實(shí)施例中，教導(dǎo)了使用粒徑為100～250μm的結(jié)晶纖維素，由此可以說本發(fā)明是非常獨(dú)特的。而且，令人驚奇地是，關(guān)于本發(fā)明，如果使用在上述更優(yōu)選的粒徑范圍內(nèi)的結(jié)晶纖維素聚集體，即使僅使用該物質(zhì)作為載體時(shí)(即使不與特開平10-59841號(hào)記載的具有吸水性且能夠形成凝膠的基材并用)，不論胰島素是否實(shí)施了可溶化處理，通過經(jīng)鼻給藥，與現(xiàn)有技術(shù)相比，也能夠?qū)崿F(xiàn)顯著高的胰島素吸收性。
作為能夠用于發(fā)揮這種作用和效果的更具體的結(jié)晶纖維素聚集體的特別優(yōu)選的實(shí)例，并沒有限定，可以例舉具有下述粒子分布的物質(zhì)粒徑低于25μm的粒子達(dá)到10重量％以下，粒徑為25～38μm的粒子達(dá)到20～60重量％，粒徑超過38μm且不超過53μm的粒子達(dá)到20～60重量％，粒徑超過53μm的粒子達(dá)到10重量％以下，且總粒子為100重量％。
而且，這種結(jié)晶纖維素聚集體進(jìn)一步特別優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含粒徑低于10μm的粒子。
關(guān)于本說明書或本發(fā)明，提到“實(shí)質(zhì)上不含”時(shí)，是指以零作為對(duì)照，或者即使存在也只不過是幾個(gè)百分比。
根據(jù)本發(fā)明，胰島素粉末與結(jié)晶纖維素聚集體的配比以重量基準(zhǔn)計(jì)，可以為1∶1～500，更優(yōu)選1∶2～100。
本發(fā)明的組合物可以通過常用于在周圍條件下將粉末狀藥物與固體載體均勻混和的方法(如混和機(jī)、攪拌機(jī))，將上述胰島素粉末與結(jié)晶纖維素聚集體均勻混和進(jìn)行制備。周圍條件可以是室溫下，根據(jù)需要，可以是將相對(duì)濕度調(diào)節(jié)為60％以下，優(yōu)選40％以下的條件。如果需要，之后可以增加下述步驟，即除去粒徑低于10μm的粒狀組合物和/或超過所需粒徑的組合物，但根據(jù)本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)，這種除去操作幾乎沒有必要。
另外，作為其它方法或其它方式，本發(fā)明的組合物除上述成分以外，只要對(duì)本發(fā)明的目的不會(huì)產(chǎn)生不良影響，可以含有其它載體或基質(zhì)、賦形劑、保存劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑等。例如，作為其它載體，也可以是特開平10-59841號(hào)公報(bào)中記載的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等纖維素衍生物。使用這些其它載體或賦形劑等時(shí)，優(yōu)選將得到的粒狀組合物篩分。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法，關(guān)于胰島素粉末和結(jié)晶纖維素聚集體的使用比例，特別是胰島素粉末的比例不高(如1/50以上)的場(chǎng)合，或者未使用上述賦形劑的場(chǎng)合，得到的粒狀組合物具有與使用的結(jié)晶纖維素聚集體的粒徑實(shí)質(zhì)相同的粒徑或粒度分布。但是，對(duì)于結(jié)晶纖維素聚集體，得到顯著超過特定粒徑的粒狀組合物時(shí)，優(yōu)選將該粒狀組合物進(jìn)行篩分，使之達(dá)到特定的粒徑，作為最終產(chǎn)品。另外，這里所說的“實(shí)質(zhì)相同”是指與作為對(duì)照的粒子的粒徑相比，包括最大可以存在10％，優(yōu)選5％的差別的狀態(tài)。
這樣得到的本發(fā)明的胰島素經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物與以往的組合物相比，例如可以實(shí)現(xiàn)顯著高的胰島素吸收性。
因此，本發(fā)明的粒狀組合物可以通過經(jīng)鼻給予糖尿病患者以治療糖尿病。只要是能夠經(jīng)鼻給予本發(fā)明的粒狀組合物，有效將該組合物傳遞到鼻腔粘膜上的裝置，經(jīng)鼻給藥可以使用任何裝置實(shí)施，也可以直接使用市售的裝置(例如ジエツトライザ-，株式會(huì)社ユニツアジエツクス)。
治療糖尿病需要或最適的給藥量因患者的狀態(tài)、疾病的嚴(yán)重程度或給藥方案等發(fā)生變化，因此不能進(jìn)行限定，但只要是專業(yè)醫(yī)生，如果需要，在考慮通常皮下注射后胰島素的血中濃度或葡萄糖濃度以及效力等的基礎(chǔ)上，參照后述的本發(fā)明粒狀組合物經(jīng)鼻給藥的結(jié)果(不僅是對(duì)彌猴的給藥結(jié)果，也包括對(duì)健康正常人的給藥結(jié)果)，可以容易地進(jìn)行確定。
因此，本發(fā)明也涉及使用上述胰島素經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物的糖尿病治療方法。
下面，參照本發(fā)明的以及作為比較例的胰島素經(jīng)鼻給藥用組合物的具體例子，進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于此。另外，這些例子中使用的胰島素是由インタ-ジエン公司購(gòu)得的人胰島素(基因重組)。
利用彌猴的藥物動(dòng)態(tài)和藥理試驗(yàn)只要沒有特別說明，對(duì)每組雄性各6只彌猴(體重3～7kg)單次經(jīng)鼻給予被測(cè)組合物，分別測(cè)定經(jīng)時(shí)的血清中胰島素濃度和血清中葡萄糖濃度。
胰島素和葡萄糖濃度的測(cè)定分別采用EIA法(酶免疫法)和Glck·G-6-PDH法。
制劑的給藥方法采用將各制劑填充在膠囊中，使用鼻腔內(nèi)給藥裝置(ジエツトライザ-，株式會(huì)社ユニシアジエツクス)，在鼻腔內(nèi)給藥的方法。
(1)將水難溶性胰島素粉末(28.71U/mg)35mg(上述直接購(gòu)得的胰島素)與結(jié)晶纖維素(旭化成社制AVICEL(商標(biāo))PH-101、AVICEL(商標(biāo))PH-F20)各965mg在乳缽內(nèi)充分混合，配制經(jīng)鼻給藥用組合物。另外，在0.1N鹽酸1mL中溶解水難溶性胰島素粉末100mg后，加入蒸餾水40mL，將得到的胰島素溶液冷凍干燥，配制水可溶性胰島素，將這樣得到的水可溶性胰島素粉末(27.71U/mg)36mg與上述各結(jié)晶纖維素964mg在乳缽內(nèi)充分混合，將制得的經(jīng)鼻給藥用組合物經(jīng)鼻給予彌猴(n＝6)。由給藥后的血清胰島素濃度求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)，如下述表1所示。
另外，圖1和圖2分別表示上述經(jīng)鼻吸收用制劑的血清胰島素濃度和葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)變化。另外，圖1的原始數(shù)據(jù)如表2～5所示。
表1

注)Cmax胰島素的最高血中濃度Tmax達(dá)到最高血中濃度的時(shí)間T1/2達(dá)到最高血中濃度的1/2的時(shí)間AUC0-40～4小時(shí)的血中濃度曲線下的總面積表2AVICEL PH-F20(水難溶性胰島素)的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表3AVICEL PH-F20(水可溶性胰島素)的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表4AVICEL PH-101(水難溶性胰島素)的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表5AVICEL PH-101(水可溶性胰島素)的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

由表1可知，每只鼻腔內(nèi)給予161U的胰島素時(shí)，胰島素的吸收性是水難溶性胰島素AVICEL(商標(biāo))PH-F20最優(yōu)良，然后依次為水可溶性胰島素AVICEL(商標(biāo))PH-F20、水難溶性胰島素AVICEL(商標(biāo))PH-101(以上為本發(fā)明)、水可溶性胰島素AVICEL(商標(biāo))PH-101(比較例)，本發(fā)明的組合物與比較例相比，能夠?qū)崿F(xiàn)顯著高的最高血中胰島素濃度。
(2)以后的試驗(yàn)例是對(duì)于使用胰島素吸收性良好的水難溶性胰島素的經(jīng)鼻給藥用組合物，使用各種結(jié)晶纖維素聚集體為載體時(shí)的例子。分別將水難溶性胰島素粉末(28.71U/mg)35mg與結(jié)晶纖維素(旭化成社制AVICEL(商標(biāo))PH-101、AVICEL(商標(biāo))PH-301、AVICEL(商標(biāo))PH-F20、AVICEL(商標(biāo))PH-M15)各965mg在乳缽內(nèi)充分混合，將配制得到的經(jīng)鼻給藥用組合物分別經(jīng)鼻給予彌猴(n＝6)，然后由血清胰島素濃度求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)，如下述表6所示。
圖3和圖4分別表示上述經(jīng)鼻吸收用制劑的血清胰島素濃度和葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)變化。另外，圖3的原始數(shù)據(jù)如表7～10所示。
表6

表7AVICEL PH-101的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表8AVICEL PH-301的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表9AVICEL PH-F20的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表10AVICEL PH-M15的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

由表6可知，每只鼻腔內(nèi)給予161U的胰島素時(shí)，胰島素的吸收性是AVICEL(商標(biāo))PH-F20最優(yōu)良，然后依次為AVICEL(商標(biāo))PH-301、AVICEL(商標(biāo))PH-M15、AVICEL(商標(biāo))PH-101。AVICEL(商標(biāo))PH-F20的AUC0-4(μU·h/mL)是AVICEL(商標(biāo))PH-101的約3倍(參照?qǐng)D3)。AVICEL(商標(biāo))PH-101和AVICEL(商標(biāo))PH-F20是同一系列制備的，AVICEL(商標(biāo))PH-F20是將AVICEL(商標(biāo))PH-101切斷粉碎得到的物質(zhì)。另外，AVICEL(商標(biāo))PH-301和AVICEL(商標(biāo))PH-M15分別是通過與AVICEL(商標(biāo))PH-101不同的方法制備的。另外，AVICEL(商標(biāo))PH-F20、AVICEL(商標(biāo))PH-301、AVICEL(商標(biāo))PH-M15、AVICEL(商標(biāo))PH-101的堆密度分別為0.23、0.39、0.53、0.29g/cm3。
(3)將AVICEL(商標(biāo))PH-F20分級(jí)為下述粒徑(表11表示過篩分布)，對(duì)于使用了水難溶性胰島素粉末的經(jīng)鼻吸收用組合物，在獼猴鼻腔內(nèi)給予下述組合物(胰島素161U/只)，即分別以來源于AVICEL(商標(biāo))PH-F20的粒徑20～25μm(以下記為F20 20～25μm)、粒徑25～38μm(以下記為F20 25～38μm)、粒徑38～53μm(以下記為F20 38～53μm)、粒徑25～53μm(以下記為F20 25～53μm)、粒徑53μm以下(以下記為F20 53μm以下)、粒徑53μm以上(以下記為F20 53μm以上)為載體，按照與上述同樣的配比配制得到的組合物后，測(cè)定血清胰島素濃度和血清葡萄糖濃度的變化。由各自的血清胰島素濃度求出的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)如下述表12所示。
表11

表12

而且，圖5和圖6表示上述經(jīng)鼻吸收用制劑的血清胰島素濃度和葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)變化。另外，圖5的原始數(shù)據(jù)如表13～19所示。
表13F20的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表14 F20 20～25μm的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表15F20 25～38μm的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表16F20 38～53μm的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表17F20 25～53μm的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表18F20 53μm以下的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

表19F20 53μm以上的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

由表12可知，每只鼻腔內(nèi)給予161U的胰島素時(shí)，關(guān)于胰島素的吸收性，未分級(jí)粒子的F20和在其粒徑范圍內(nèi)的一部分區(qū)域內(nèi)具有粒子分布的結(jié)晶纖維素聚集體與F20相比，最高血中胰島素濃度有一些降低，但是與比較例相比仍顯示顯著高的最高血中胰島素濃度。另外，作為參考，表20表示靜脈給予胰島素注射液的原始數(shù)據(jù)。
表20靜脈給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

人的藥物動(dòng)態(tài)和藥理試驗(yàn)將以AVICEL(商標(biāo))PH-F20為載體的組合物單次經(jīng)鼻給予健康正常成年男性3人，測(cè)定經(jīng)時(shí)的血清中胰島素濃度和血清中葡萄糖濃度。
胰島素的測(cè)定采用EIA法(酶免疫法)，葡萄糖的測(cè)定采用Glck·G-6-PDH法。
將組合物填充在膠囊中，使用鼻腔內(nèi)給藥裝置，在鼻腔內(nèi)給藥。
將水難溶性胰島素粉末(28.71U/mg)35mg與AVICEL(商標(biāo))PH-F20 965mg在乳缽內(nèi)充分混合，配制以AVICEL(商標(biāo))PH-F20為載體的組合物(以下記為F20)，經(jīng)鼻給予健康正常成年男性3人。由給藥后的血清中胰島素濃度求出的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)如下述表21所示。
另外，圖7和圖8表示上述經(jīng)鼻吸收用制劑的血清中胰島素濃度和血清中葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)變化。而且，圖7的原始數(shù)據(jù)如表22所示。
表21

表22F20的給藥(胰島素濃度的經(jīng)時(shí)變化)

由表21可知，本發(fā)明的粒狀組合物顯示良好的血清中胰島素濃度，作為經(jīng)鼻給藥制劑優(yōu)良(參照?qǐng)D7、8)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的粒狀組合物通過經(jīng)鼻給予以人為主的哺乳動(dòng)物，能夠簡(jiǎn)便且有效地提高血中胰島素濃度。因此，本發(fā)明可以在提供這種組合物的制藥領(lǐng)域、其他醫(yī)療領(lǐng)域利用。
權(quán)利要求
1.一種含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集體的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物，其中，該胰島素粉末是未實(shí)施可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集體有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，該粒狀組合物的粒徑在與對(duì)該結(jié)晶纖維素聚集體規(guī)定的范圍實(shí)質(zhì)上相同的粒徑范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，結(jié)晶纖維素聚集體實(shí)質(zhì)上不含具有150μm以上過篩粒徑的粒子。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，結(jié)晶纖維素聚集體有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，結(jié)晶纖維素聚集體用過篩粒徑表示時(shí)，具有下述粒子分布低于25μm的粒子為10重量％以下，25～38μm的粒子為20～60重量％，超過38μm且不超過53μm的粒子為20～60重量％，以及超過53μm的粒子為10重量％以下，且總粒子為100重量％。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，結(jié)晶纖維素聚集體具有0.20～0.65g/cm3的堆密度。
6.一種含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集體的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物，其中，該胰島素粉末是實(shí)施了可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集體有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，該粒狀組合物的粒徑在與對(duì)該結(jié)晶纖維素聚集體規(guī)定的范圍實(shí)質(zhì)上相同的粒徑范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，結(jié)晶纖維素聚集體用過篩粒徑表示時(shí)，具有下述粒子分布低于25μm的粒子為10重量％以下，25～38μm的粒子為20～60重量％，超過38μm且不超過53μm的粒子為20～60重量％，以及超過53μm的粒子為10重量％以下，且總粒子為100重量％。
8.作為載體的結(jié)晶纖維素聚集體(其中，該結(jié)晶纖維素有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域)在制備用于治療糖尿病的含胰島素經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物中的用途。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，結(jié)晶纖維素聚集體有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，且實(shí)質(zhì)上不含具有150μm以上過篩粒徑的粒子。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，結(jié)晶纖維素聚集體用過篩粒徑表示時(shí)，具有下述粒子分布低于25μm的粒子為10重量％以下，25～38μm的粒子為20～60重量％，超過38μm且不超過53μm的粒子為20～60重量％，以及超過53μm的粒子為10重量％以下，且總粒子為100重量％。
11.一種含胰島素的經(jīng)鼻給藥用粒狀組合物的制備方法，包括將胰島素粉末與作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集體按重量基準(zhǔn)計(jì)以1∶2～100的比例在周圍條件下均勻混和，而且，該胰島素粉末是未實(shí)施可溶化處理的粉末，另外該結(jié)晶纖維素聚集體有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域。
12.糖尿病的治療方法，以達(dá)到對(duì)治療糖尿病有效的胰島素量的用量，向糖尿病患者的鼻腔內(nèi)噴霧含有胰島素粉末和作為其載體的結(jié)晶纖維素聚集體的粒狀組合物(其中，該胰島素粉末是未實(shí)施可溶化處理的粉末，且該結(jié)晶纖維素聚集體有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，該粒狀組合物的粒徑在與對(duì)該結(jié)晶纖維素聚集體規(guī)定的范圍實(shí)質(zhì)上相同的粒徑范圍內(nèi))。
13.如權(quán)利要求12所述的治療方法，結(jié)晶纖維素聚集體有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的過篩粒徑范圍內(nèi)的一部分或整個(gè)區(qū)域，且實(shí)質(zhì)上不含具有150μm以上過篩粒徑的粒子。
14.如權(quán)利要求12所述的治療方法，結(jié)晶纖維素聚集體用過篩粒徑表示時(shí)，具有下述粒子分布低于25μm的粒子為10重量％以下，25～38μm的粒子為20～60重量％，超過38μm且不超過53μm的粒子為20～60重量％，以及超過53μm的粒子為10重量％以下，且總粒子為100重量％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以具有特定粒子分布的結(jié)晶纖維素聚集體作為載體的含胰島素經(jīng)鼻用粒狀組合物。這種粒狀組合物通過經(jīng)鼻給藥，能夠有效地提高血中胰島素濃度。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1491114SQ02804546
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月5日
發(fā)明者沖俊一, 花房孝, 治田俊志, 志 申請(qǐng)人:產(chǎn)業(yè)化研究株式會(huì)社