專利名稱：布洛芬膠囊填充液和膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其中溶解了布洛芬的膠囊填充液組合物及膠囊制劑，它們即使在組合物中混進(jìn)了水的情況下也不會(huì)有布洛芬結(jié)晶析出。
作為與布洛芬溶解有關(guān)的技術(shù)，已知有特開(kāi)平8-333246號(hào)，特開(kāi)平8-333265號(hào)、特開(kāi)平6-9381號(hào)、特開(kāi)平5-310566號(hào)、特開(kāi)平9-157162號(hào)以及特公平7-116021號(hào)記載的技術(shù)等。特開(kāi)平8-333246號(hào)以及特開(kāi)平8-333265號(hào)中公開(kāi)了為掩蓋苦味而在布洛芬中摻混了薄荷醇和水的懸浮液劑，以及在布洛芬中摻混了桂皮提取物或姜提取物和水的懸浮劑。但當(dāng)將這些懸浮劑作為膠囊的填充液使用時(shí)，因?yàn)槠浜看笥诨虻扔?0％會(huì)發(fā)生膠囊的軟化。另外，特開(kāi)平8-333246號(hào)及特開(kāi)平6-9381號(hào)中公開(kāi)的布洛芬制劑中，布洛芬并沒(méi)有溶解，是懸浮液。特開(kāi)平6-9381號(hào)、特開(kāi)平5-310566號(hào)及特開(kāi)平9-157162號(hào)記載的布洛芬制劑含有表面活性劑作為必須成分，存在由表面活性劑與膠囊膜相互作用造成膠囊軟化的危險(xiǎn)。特開(kāi)平7-116021號(hào)中記載的布洛芬制劑存在布洛芬穩(wěn)定性的問(wèn)題。
由以上各點(diǎn)描述可知，還沒(méi)有得到令人滿意的當(dāng)混進(jìn)了水也不會(huì)有布洛芬結(jié)晶析出的膠囊用填充液組合物。
本發(fā)明就是基于上述觀點(diǎn)而進(jìn)行的。本發(fā)明的課題是提供一種加水也不會(huì)發(fā)生布洛芬結(jié)晶析出的其中溶解了布洛芬的膠囊填充液組合物和膠囊制劑，達(dá)到既能防止服用時(shí)的苦味，又能保持速效性的目的。
本發(fā)明者們考慮了上述各點(diǎn)，進(jìn)行了潛心研究，發(fā)現(xiàn)了加水也不會(huì)發(fā)生布洛芬結(jié)晶析出的溶解了布洛芬的膠囊填充液配方。即，發(fā)現(xiàn)通過(guò)在布洛芬、聚乙二醚和水的溶液中加入萜烯類，可得到加水也不會(huì)發(fā)生布洛芬結(jié)晶析出的膠囊填充液，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明包括下列各項(xiàng)(1)膠囊填充液組合物，該組合物含有布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯類。
(2)(1)中所述的填充液組合物，其中萜烯含量占膠囊填充液總重量的0.1-15％重量。
(3)上述(1)或(2)中所述的填充液組合物，其中萜烯類選自薄荷醇、1，8-萜二烯、冰片、dl-樟腦和薄荷油。
(4)上述(3)中所述的填充液組合物，其中萜烯類是薄荷醇或薄荷油。
(5)上述(1)-(4)中任一項(xiàng)的填充液組合物，該組合物還包含一種或多種選自下列的藥物解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、交感神經(jīng)興奮劑、回蘇藥、催眠鎮(zhèn)靜劑和消炎藥。
(6)一種布洛芬制劑，該制劑包括膠囊和填充在膠囊中的上述(1)-(5)中任一項(xiàng)的填充液組合物。發(fā)明詳述下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明的膠囊填充液是布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯類的混合物。
通常，布洛芬的日劑量為200-600mg，優(yōu)選300-600mg，或者更優(yōu)選400-600mg?？蓪⒛z囊填充液中所混合的布洛芬量根據(jù)每個(gè)膠囊中填充液的量(1個(gè)膠囊中通常為1mL或以下，優(yōu)選0.7mL或以下)、1日給藥數(shù)(例如3-6膠囊/日)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，把給藥量控制在上述范圍內(nèi)。具體而言，布洛芬的混合量相對(duì)于所述填充液組合物的總重量，通常為5-50％重量，優(yōu)選10-25％重量，或者更優(yōu)選10-20％重量。
本發(fā)明使用的聚乙二醇的平均分子量通常為100-800，優(yōu)選150-700，或者更優(yōu)選200-600。
水的混合量相對(duì)于所述填充液組合物的總重量，通常等于或大于0.01％重量并小于20％重量，優(yōu)選等于或大于0.1％重量并小于20％重量，或者更優(yōu)選等于或大于1％重量并等于或小于18％重量。
水與聚乙二醇的重量比通常為0.01-20∶99.99-80，優(yōu)選0.1-20∶99.9-80，或者更優(yōu)選1-20∶99-80。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“萜烯”是指萜烯及含有萜烯的精油。萜烯的具體例子有1，8-萜二烯、蒎烯、莰烯、繖花烴、桉樹腦、香茅醇、香葉醇、橙花醇、沉香醇、薄荷醇、萜品油、玫瑰醇、冰片、異冰片、薄荷酮、樟腦、丁子香酚、cinnzeylanol等；含有萜烯的精油的例子有tohi油、橙油、薄荷油、樟腦白油、桉樹油、松節(jié)油、檸檬油、姜油、丁香油、肉桂油、熏衣草油、小茴香油、春黃菊油、紫蘇子油、薄荷油等。萜烯類可以單獨(dú)使用，也可作為兩種或兩種以上的混合物使用。萜烯類的混合量通常占所述填充液組合物總重量的0.1-15％重量，優(yōu)選0.15-10％重量，更優(yōu)選0.15-5％重量，或者特別優(yōu)選0.2-2％重量。
此外，本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“薄荷醇”指l-薄荷醇或dl-薄荷醇。
本發(fā)明的膠囊填充液可以將布洛芬和其他藥物一起使用。布洛芬以外的藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、祛痰藥、交感神經(jīng)興奮劑、回蘇藥、催眠鎮(zhèn)靜劑、消炎藥等藥物。這些藥物成分可以單獨(dú)和布洛芬配合使用，也可以作為兩種或兩種以上的混合物和布洛芬配合使用。
下面列舉出這些藥物成分的優(yōu)選例子，但本發(fā)明不應(yīng)局限于這些例子。
優(yōu)選的解熱鎮(zhèn)痛藥的例子有各種解熱鎮(zhèn)痛藥例如阿司匹林、阿司匹林鋁、對(duì)乙酰氨基酚、乙水楊胺、雙水楊酯、水楊酰胺、乳酰乙氧苯胺和水楊酸鈉。解熱鎮(zhèn)痛藥的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為50-1,500％重量，優(yōu)選75-500％重量，或者更優(yōu)選100-250％重量。
抗組胺藥的優(yōu)選例子包括各種抗組胺藥，例如有鹽酸異西噴地、鹽酸二苯拉林、鹽酸苯海拉明、鹽酸dipheterol、鹽酸曲普利啶、鹽酸曲吡那敏、鹽酸松齊拉敏、鹽酸phenetazine、鹽酸methozylazine、鹽酸異丙嗪、水楊酸苯海拉明、二苯基二磺酸carbubixamine、酒石酸阿利馬嗪、單寧酸苯海拉明、茶二苯拉林、美海屈林napazisilate、異丙嗪亞甲基雙水楊酸鹽(promethazinemethylene disalicylate salt)、馬來(lái)酸卡比沙明、dl-馬來(lái)酸氯苯胺、d-馬來(lái)酸氯苯胺和磷酸dipheterol?？菇M胺藥的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為0.3-1,500％重量，優(yōu)選0.4-500％重量，或者更優(yōu)選0.5-250％重量。
優(yōu)選的鎮(zhèn)咳劑包括例如鹽酸aroclamide、鹽酸chlopelastin、枸櫞酸噴托維林、枸櫞酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬苯酚鄰苯二甲酸鹽、阿斯威林、chloropelastine phendizoate、磷酸可待因、磷酸雙氫可待因、鹽酸那可丁、那可丁等。鎮(zhèn)咳劑的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為1-25％重量，優(yōu)選3-20％重量，或者更優(yōu)選5-15％重量。
優(yōu)選的祛痰藥包括例如愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、愈創(chuàng)甘油醚等。祛痰藥的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為20-100％重量，優(yōu)選30-80％重量，或者更優(yōu)選40-60％重量。
優(yōu)選的交感神經(jīng)興奮劑包括例如dl-甲麻黃堿鹽酸鹽、dl-甲麻黃堿糖精鹽、鹽酸苯丙醇胺等。交感神經(jīng)興奮劑的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為5-25％重量，優(yōu)選7.5-20％重量，或者更優(yōu)選10-15％重量。
優(yōu)選的回蘇藥包括例如無(wú)水咖啡因、咖啡因、咖啡因苯甲酸鈉等?；靥K藥的用量通常為3-75％重量，優(yōu)選5-50％重量，或者更優(yōu)選7-25％重量。
優(yōu)選的催眠鎮(zhèn)靜劑包括例如溴異戊酰脲等。催眠鎮(zhèn)靜劑的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為5-1,500％重量，優(yōu)選10-500％重量，或者更優(yōu)選15-250％重量。
優(yōu)選的消炎藥包括例如氨甲環(huán)酸、甘草酸及其類似物。消炎藥的用量相對(duì)于布洛芬用量通常為1-1,500％重量，優(yōu)選3-500％重量，或者更優(yōu)選5-250％重量。
在被認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)配方的情況下，布洛芬以外的藥物可以在所述最大日劑量和最大單次劑量的范圍內(nèi)選擇用量，或者依據(jù)非標(biāo)準(zhǔn)配方情況下所用的給藥方式和劑量進(jìn)行選擇。
本發(fā)明的填充液組合物還可以包含常用混合量的增溶劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、著色劑等經(jīng)口液體制劑中所混合的成分。
下面例舉出優(yōu)選用于混合的那些化合物，但本發(fā)明并不局限于此。
增溶劑可包括例如丙二醇、甘油等。增溶劑的用量通常占填充液組合物總重量的1-20％重量，優(yōu)選2-15％重量，或者更優(yōu)選4-12％重量。
增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素等。增稠劑的用量通常占填充液組合物總重量的30％重量或以下，優(yōu)選20％重量或以下，或者更優(yōu)選10％重量或以下。
pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、磷酸及其食用鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等。pH調(diào)節(jié)劑的用量通常占填充液組合物總重量的10％重量或以下，優(yōu)選7.5％重量或以下，或者更優(yōu)選5％重量或以下。希望將本發(fā)明填充液組合物的pH值調(diào)節(jié)為2-7，優(yōu)選2-6，或者更優(yōu)選2-5。
著色劑包括實(shí)用色素、甘汞等。著色劑的用量通常占填充液組合物總重量的1％重量或以下，優(yōu)選0.5％重量或以下，或者更優(yōu)選0.1％重量或以下。
本發(fā)明的填充液組合物可通過(guò)常規(guī)方法制得。例如，可通過(guò)在包含熱水、聚乙二醇和增溶劑的混合溶液中加入上述成分并加熱攪拌而制得?？蓪⒈景l(fā)明的填充液組合物填充入軟膠囊或硬膠囊中。因?yàn)樘峁┝税炎銐蛏倭康娜芤?每個(gè)膠囊通常等于或小于1ml，優(yōu)選等于或小于0.7ml)封入膠囊而便于服用的方法，所以有實(shí)用性。將填充液填組合物充入膠囊以后，在室溫或陰涼處填充液組合物不會(huì)結(jié)晶析出。
所得結(jié)果列于下表1-3中。
表1

表2

表3

比較實(shí)施例1-3和比較例1，可知通過(guò)向?qū)⒉悸宸胰苡谒途垡叶贾卸玫降奶畛湟航M合物中加入1-薄荷醇并將其裝入膠囊中，可以抑制布洛芬的結(jié)晶析出。
比較實(shí)施例4-6和比較例2-3，可知如果不向溶解有布洛芬的填充液組合物中加入水，則可確認(rèn)有膠囊破裂發(fā)生；另一方面，如果水量超過(guò)填充液組合物的20％重量，則可確認(rèn)發(fā)生了膠囊的軟化。
如實(shí)施例7-9所示，即使向溶解有布洛芬的填充液組合物中加入解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、交感神經(jīng)興奮劑、回蘇藥、催眠鎮(zhèn)靜劑、消炎藥等藥物，也不會(huì)發(fā)生布洛芬的結(jié)晶析出。
另外，除不含水的比較例2和水量超過(guò)填充液組合物的20％重量的比較例3的膠囊外，未曾發(fā)現(xiàn)填充液組合物對(duì)膠囊有什么特別影響。
此外，用軟膠囊代替硬膠囊制造上述各實(shí)施例的膠囊時(shí)，得到同樣的結(jié)果。實(shí)施例10用1,8-萜二烯代替l-薄荷醇，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法制造1000個(gè)硬膠囊。實(shí)施例11用冰片代替l-薄荷醇，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法制造1000個(gè)硬膠囊。實(shí)施例12用dl-樟腦代替l-薄荷醇，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法制造1000個(gè)硬膠囊。實(shí)施例13用薄荷油代替l-薄荷醇，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法制造1000個(gè)硬膠囊。<對(duì)實(shí)施例10-13的膠囊的評(píng)價(jià)>
將實(shí)施例10-13的膠囊在-5℃保存2周后，評(píng)價(jià)其外觀。結(jié)果如表4所示。
表4

由上述結(jié)果可知，與l-薄荷醇一樣，萜烯或含有萜烯的精油都可以抑制布洛芬的結(jié)晶析出。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性通過(guò)本發(fā)明，可提供即使混合了水也不會(huì)發(fā)生布洛芬結(jié)晶析出的溶解有布洛芬的填充液組合物和膠囊制劑。本發(fā)明的膠囊制劑既可以防止服用時(shí)布洛芬的苦味，又具有速效性，具有良好的效果。
權(quán)利要求
1.一種膠囊用填充液組合物，該組合物包含布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯。
2.權(quán)利要求1的填充液組合物，其中萜烯含量占所述填充液組合物總重量的0.1-15％重量。
3.權(quán)利要求1或2的填充液組合物，其中萜烯選自薄荷醇、1，8-萜二烯、冰片、dl-樟腦和薄荷油。
4.權(quán)利要求3的填充液組合物，其中萜烯為薄荷醇或薄荷油。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的填充液組合物，該組合物還包含一種或多種選自下列的藥物解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、交感神經(jīng)興奮劑、回蘇藥、催眠鎮(zhèn)靜劑和消炎藥。
6.一種布洛芬膠囊制劑，該制劑包括膠囊和填充在該膠囊中的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的填充液組合物。
全文摘要
通過(guò)使用含有布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯(薄荷醇、1，8－萜二烯、冰片、dl－樟腦、薄荷油等)與任選的一種或多種選自解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、交感神經(jīng)興奮劑、回蘇藥、催眠鎮(zhèn)靜劑和消炎藥的藥物以及增溶劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、著色劑等的填充液制造膠囊制劑。由此可防止布洛芬在服用時(shí)的苦味，并具有速效性。
文檔編號(hào)A61K31/05GK1471389SQ01817721
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2001年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月25日
發(fā)明者加藤宗一郎, 津守克之, 筱田泰雄, 稻木敏男, 之, 男, 雄 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社