專利名稱：用作鎮(zhèn)咳藥的2,2－二取代的1,3－二氧環(huán)戊烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(±)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇環(huán)縮醛類、它們的光學(xué)拆分法以及其用作為制備(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇(左羥丙哌嗪)及其鹽類的中間體。
在以一般式(1)表示的本發(fā)明的化合物中，Ra和Rb優(yōu)選為含有少于6個(gè)碳原子的烷基。Ra和Rb優(yōu)選相同；Ra和Rb更優(yōu)選為甲基或乙基或者，與它們連接的碳原子一起形成含有5至6個(gè)碳原子的環(huán)。
本發(fā)明還涉及以一般式(1)表示的2，2-取代的1，3-二氧環(huán)戊烷的純對(duì)映體一價(jià)鹽，其含有藥學(xué)上可接受的手性酸，如L-蘋果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟腦磺酸和D-樟腦磺酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是(±)1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽；
S(-)-1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽。
以一般式(1)表示的本發(fā)明的化合物是以苯基哌嗪與以一般式(2)表示的(±)1，2-甘油基-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)而制成 式中X選自由氯、溴、碘及適當(dāng)磺酯(R-SO3-)組成的組，其中R選自由C1-C3烷基(優(yōu)選為甲基)、三氟甲基、苯基、對(duì)甲苯基及對(duì)甲氧苯基組成的組。
以一般式(2)表示的二氧環(huán)戊烷為已知化合物和/或可按已知方法制備。
以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺酰氯與以一般式(4)表示的(±)2，2-取代的1，3-二氧環(huán)戊烷-4-甲醇經(jīng)酯化作用而制備R-SO3H(3) 式中Ra和Rb的定義同上所述。
以一般式(4)表示的化合物為已知化合物。事實(shí)上，以一般式(4)表示的外消旋物已經(jīng)用作發(fā)酵拆分法的底物[美國專利US5,190,867(02.03.1993)]。在Org.Synth.Coll.Vol III的一文中敘述了以甘油為原料制備消旋-異亞丙基甘油。
以一般式(2)表示的4-鹵甲基-二氧環(huán)戊烷，式中X是氯、溴或碘，可以用一般式(2)表示的相應(yīng)磺酸鹽(X＝RSO3-，其中的R同上所述)為原料，通過在惰性溶劑中與堿或堿土金屬鹵化物反應(yīng)而制成，而惰性溶劑選自由丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞砜、乙腈、C1-C4醇及它們的混合物組成的組。所述化合物的優(yōu)選合成方法包括如歐洲專利EP0930311(21.07.1999)所述那樣，使相應(yīng)的3-鹵-1，2-丙二醇進(jìn)行二氧環(huán)戊烷化反應(yīng)。特別優(yōu)選為3-氯-丙-1，2二醇；優(yōu)選縮醛劑是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、環(huán)己酮、縮醛和/或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。
此外，以一般式(2)(X為氯或溴)表示的二氧環(huán)戊烷也可以按照法國專利FR1522153或Blicke FF等人在J.A.C.S(741735頁，1972年及761226頁，1954年)所述制備(+)2-氯甲基-1，4-二螺[4，5]-癸烷的方法，以表氯醇或表溴醇與環(huán)烷酮進(jìn)行縮醛作用而制成。
在用于把仲胺轉(zhuǎn)化成叔胺的常規(guī)反應(yīng)條件下，每摩爾以一般式(2)表示的烷基化劑配至少1摩爾或稍稍過量的苯基哌嗪，在至少1摩爾中和堿的存在下使苯基哌嗪與以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧環(huán)戊烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)。使用的中和堿與以一般式(2)表示的烷基化劑至少等摩爾量，并選自由磨細(xì)的無機(jī)堿，如堿或堿土金屬(鈉、鉀、鎂、鈣)的碳酸鹽或碳酸氫鹽或鈣或鎂的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身組成的組，而苯基哌嗪可在以后再循環(huán)進(jìn)入后續(xù)生產(chǎn)循環(huán)。
甲基化反應(yīng)可在加熱，選擇性地可在諸如甲苯或二甲苯等惰性溶劑中進(jìn)行，當(dāng)反應(yīng)在溶劑回流的條件下進(jìn)行時(shí)，有利于縮短反應(yīng)時(shí)間。
甲基化反應(yīng)完成后，過濾或通過離心去掉任何不溶性物質(zhì)，然后用水反復(fù)洗滌有機(jī)相直至容易除去雜質(zhì)和副產(chǎn)物，蒸發(fā)掉溶劑，得到高產(chǎn)率殘余物，其由以一般式(1)表示的基本純1，3-二氧環(huán)戊烷組成，通過直接結(jié)晶或與1摩爾等量的羧酸進(jìn)行成鹽作用都可以回收該化合物。
化合物(1)及其鹽均很容易從常規(guī)溶劑結(jié)晶析出因此，本發(fā)明的方法使由于微量縮水甘油和/或表鹵代醇以潛在雜質(zhì)存在的污染危險(xiǎn)減至最小。
以一般式(1)表示的化合物的一價(jià)鹽可通過常規(guī)方法制備，如以等分子量所需要的酸在一適當(dāng)溶劑中進(jìn)行成鹽作用，然后通過結(jié)晶析出所生成的鹽。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，化合物(1)與手性酸，特別是與酒石酸的成鹽作用是一種高產(chǎn)率回收化合物(1)的S-對(duì)映體的有效光學(xué)拆分法。
所述(S)(-)對(duì)映體及其鹽用作鎮(zhèn)咳藥或者作為以一般式(1)表示的(-)1，3-二氧環(huán)戊烷的水溶液進(jìn)行熱水解反應(yīng)合成(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙-1，2-二醇(左羥丙哌嗪)的中間體，過量1摩爾無機(jī)酸，如鹽酸，或羧酸，如乙酸、丙二酸或檸檬酸的稀釋水溶液可加快水解反應(yīng)的進(jìn)行。
邊強(qiáng)烈攪拌邊向11.98g(±)2，3-氧-(3-亞戊基)-甘油甲苯磺酸鹽的正丁醇溶液(70ml)中加入4.5g磨細(xì)的碳酸鈉，再加入6ml苯基哌嗪?；旌衔镌跀嚢钘l件下回流，并在回流溫度下反應(yīng)20小時(shí)。然后，在減壓下蒸發(fā)掉正丁醇，用水使殘余物溶解，用乙酸乙酯反復(fù)萃取。干燥和過濾混合有機(jī)相，再在真空條件下蒸發(fā)溶劑，將所得的殘余物在含水甲醇中結(jié)晶析出，得到8.95g(±)1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也稱為4-苯基哌嗪、1-(2，2-二乙基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基-甲基)。實(shí)施例2按實(shí)施例1所述步驟，用(±)2，3-氧-(2-亞丙基)-甘油甲苯磺酸鹽制成(±)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也稱為4-苯基哌嗪、1-(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基-甲基)。實(shí)施例3在惰性氣氛中，向3.28g(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-氯甲烷的甲苯溶液(16mL)加入5.45ml苯基哌嗪。然后，使反應(yīng)混合物回流直至反應(yīng)完成(約8小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至大約50℃，加入10ml水，強(qiáng)烈攪拌至少10分鐘。分離有機(jī)相和水相，并用水反復(fù)洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)掉溶劑，得到溶解在加熱異丙醇的粘稠油品(15mL)。所得溶液緩慢地冷卻，分離出結(jié)晶固體，即(±)1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。
1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9÷2.55(m，6H)；δ1.7÷1.3(m，10H)。實(shí)施例4按實(shí)施例1和3所述步驟，以1，3-二氧環(huán)戊烷，其選自下列組成的組(±)1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-甲醇，甲磺酸鹽；(±)1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-氯甲基；(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇，三氟甲磺酸鹽；(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇，甲磺酸鹽；
(±)1，3-二氧環(huán)戊烷-4-氯甲基-2，2-二甲基；(±)1，3-二氧環(huán)戊烷-4-溴-甲基-2，2-二甲基；與苯基哌嗪反應(yīng)，生成下列化合物(±)1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。實(shí)施例5邊攪拌邊向(±)1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇(6.32g)的無水乙醇溶液(70ml)加入3g酒石酸?；旌衔飻嚢柚镣耆芙?，然后，冷卻至5-8℃。得到4.05g結(jié)晶固體，將所得結(jié)晶固體在無水乙醇中再結(jié)晶，得到3.82g S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽，熔點(diǎn)為131-132℃，[α]D＝-9.6°(c＝3％；甲醇)；1H-NMRδ7.5(dd，2H，J1＝8.7，J2＝7.3)；δ7.2(m，3H)；δ4.8(m，1H)；δ4.4(s，2H)；δ4.35(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝6.7Hz)；δ3.86(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝5.8Hz)；δ3.6-3.4(m，10H)；δ1.8-1.48(m，10H)。實(shí)施例6向2.4g S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽的水溶液加入2N氫氧化鈉，進(jìn)行堿化作用(pH＝8.5)，然后用乙酸乙酯完全萃取。用10％磷酸氫鈉溶液洗滌混合有機(jī)相，以硫酸鈉干燥，并使其蒸干，再在異丙醇中結(jié)晶析出，得到1.52g S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，熔點(diǎn)為63-64℃，[α]D＝-7.8°(1％甲醇)。
1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝7.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9÷2.55(m，6H)；δ1.7÷1.3(m，10H)。實(shí)施例7按實(shí)施例1至4的方法，使1，3-二氧環(huán)戊烷與L-酒石酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，并把所得的鹽分級(jí)再結(jié)晶，生成下列化合物
S(-)-1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸鹽；S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸鹽；S(-)-1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸鹽；隨后按照實(shí)施例6的方法中和這些化合物，得到相應(yīng)的游離堿。實(shí)施例8使70ml含水乙酸(10％重量/體積)與2.8g S(-)-1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇的懸浮液回流2小時(shí)，使懸浮液中的蒸氣冒泡，餾出環(huán)戊酮，從而達(dá)到分離的目的。加入10％氫氧化鈉溶液使水相中和至pH值等于7.5，然后冷卻至5-10℃，得到1.97g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇，熔點(diǎn)為102-103℃，[α]D＝-23.5°(2.8％二氯甲烷)。實(shí)施例9另外，邊攪拌邊把0.35摩爾當(dāng)量的實(shí)施例6和7所述其中一種1，3-二氧環(huán)戊烷衍生物S(-)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，分批加到45ml水中含有36％鹽酸(36ml)的溶液中；懸浮液加熱至80℃，得到澄清溶液，在該溫度再保持30分鐘，然后冷卻至20-25℃，用二氯甲烷(3×15ml)反復(fù)萃取水相，再加入正丁醇(0.5l)。使二相混合物回流，蒸餾出水和正丁醇共沸物，回收大約300ml餾出液，然后冷卻以加快(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇?xì)渎然锏慕Y(jié)晶析出(85g)。
使125ml氫氯化物的水溶液在50℃加熱15分鐘，并用活性炭(2.2g)脫色，過濾后，再加入氫氧化銨水溶液(30％重量/重量)中和。迅速加熱至50℃之后，加入(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇晶體，溶液就開始結(jié)晶。同時(shí)，讓懸浮液自身冷卻，在+2-+4℃保持2小時(shí)，最后過濾得到70-72g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1，2-丙二醇。
權(quán)利要求
1.以一般式(1)表示的化合物，其特征在于一般式(1)表示如下 式中，每個(gè)Ra和Rb可以相同或不同，表示氫、C1-C6烷基、苯基，或Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成可選擇性取代的4至7個(gè)原子的碳環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ra和Rb相同。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于Ra和Rb是甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自以下化合物(±)1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環(huán)己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽；S(-)-1，2-亞環(huán)戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽。
5.一種用苯基哌嗪與以一般式(2)表示的(±)1，2-甘油基-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)制備以一般式(1)表示的化合物的方法，其特征在于所述方法中所用以一般式(2)表示的化合物如下 式中，X選自由氯、溴、碘及適當(dāng)磺酯(R-SO3-)組成的組，其中R選自由C1-C3烷基(優(yōu)選為甲基)、三氟甲基、苯基、對(duì)甲苯基及對(duì)甲氧苯基組成的組。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于以甲苯或二甲苯為溶劑在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
7.一種通過L-酒石酸的成鹽作用權(quán)利要求1-4所述化合物的光學(xué)拆分方法。
8.如權(quán)利要求1-4所述化合物作為合成相應(yīng)(S)對(duì)映體的中間體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明敘述了(±)3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇環(huán)縮醛類、它們光學(xué)拆分法、以及其用作制備(－)3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇(左羥丙哌嗪)及其鹽類的中間體。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1444579SQ01813457
公開日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者M·阿萊格蒂, M·C·切斯塔, R·柯蒂, L·尼可里尼 申請(qǐng)人:冬姆佩股份公司