專利名稱：更昔洛韋鈉水合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及更昔洛韋鈉水合物、制備方法及其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，這種水合物作為原料藥制成的醫(yī)藥制劑(如針劑、滴眼劑和口服制劑等)，用于治療因某些致病病毒引起的疾病。
背景技術(shù)：
更昔洛韋(Ganciclovir，曾用名為丙氧鳥苷，分子式C9H13N5O4)是繼阿昔洛韋后開發(fā)上市的一個常用的嘌呤類抗病毒藥物。其結(jié)構(gòu)與阿昔洛韋相似，但其抗病毒作用較阿昔洛韋更強，化學(xué)性質(zhì)也比較穩(wěn)定，其化學(xué)名為9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤，它是由Verheyden等人(美國專利4355032，4423050)首先發(fā)明，目前國內(nèi)均有其原料藥及其制劑上市。
由于更昔洛韋本身在水中溶解度較小(約4mg/ml)，在制備醫(yī)藥制劑特別是水溶液制劑時常需加入一定量的助溶劑，如果助溶劑加入過多，則必然會增加臨床使用中的毒副作用。因此，在保證更昔洛韋藥效的前提下，如何提高其溶解性能，避免臨床上因使用助溶劑而引起的毒副作用就顯得尤為重要。
發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容鑒于現(xiàn)有的更昔洛韋存在的缺點和不足，本發(fā)明將提供一種更昔洛韋鈉水合物，這種更昔洛韋鈉水合物在保證更昔洛韋藥效的前提下，應(yīng)具有更好的溶解性能，從而避免因使用助溶劑而引起的毒副作用。
本發(fā)明另一個目的是提供一利本發(fā)明的更昔洛韋鈉水合物的制備方法，該方法具有簡便、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定等特點。
本發(fā)明還有一個目的是將本發(fā)明的更昔洛韋鈉水合物作為原料藥，制成注射劑、口服制劑、滴眼劑，供臨床上應(yīng)用。
具體技術(shù)方案如下一種名稱為更昔洛韋鈉水合物的化合物，其化學(xué)名為9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤鈉二水合物，其分子式為C9H12N5O4Na·2H2O。這種水合物為白色結(jié)晶性粉末，不易吸潮，在水中溶解性很好，其溶解度大于50％，其抗病毒活性與更昔洛韋相當，毒性反應(yīng)更低。作為醫(yī)藥制劑的原料藥，用于制備針劑、滴眼劑和口服制劑等，以滿足臨床上的各種需要。
一種制備更昔洛韋鈉水合物的方法將更昔洛韋溶于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH值10-14，在攪拌下加入含五個碳以下的單元醇或酮，放置，抽濾，用上述有機溶劑洗滌沉淀物，將所得沉淀于40-80℃減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶性粉末即為更昔洛韋鈉水合物。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，所述含五個碳以下的單元醇或酮為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等其中的一種，也可以是其中的兩種或五種的混合物。
這種更昔洛韋鈉水合物具有更好的溶解性能，是一種理想的原料藥，可用于制備針劑、滴眼劑和口服制劑等，以滿足臨床上的各種需要。醫(yī)藥上可用于治療免疫功能下降并發(fā)的CMV感染癥、巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎、皰疹病毒感染和乙型肝炎等。
本發(fā)明的藥物水合物含有治療有效量的上述分子式的化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
更昔洛韋鈉水合物的性能試驗1、體外抗菌試驗采用文獻所述方法[藥學(xué)學(xué)報24(5)331，1989]，對按實施例一法制備的更昔洛韋鈉二水合物的體外抗病毒活性進行試驗，同時與市購的更昔洛韋(凍干品之內(nèi)容物)進行比較，結(jié)果表明，本品及市購更昔洛韋在組織培養(yǎng)中對單純皰疹病毒I型(HSV-1)KOS株抑制50％空斑形成的濃度(IC50)均為0.125μg/ml。即將更昔洛韋制備成更昔洛韋鈉二水合物后對其抗病毒活性沒有影響。2.溶解度試驗取更昔洛韋鈉二水合物12.5g，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即可得到無色澄清的溶液，由此說明本發(fā)明的更昔洛韋鈉在水中溶解性很好，其溶解度大于50％。而更昔洛韋在水中幾乎不溶。3.吸潮試驗取按本發(fā)明制備的更昔洛韋鈉二水合物(實施例一的方法)和取按冷凍干燥法[美國專利4355032]制備的更昔洛韋鈉約1g(各2份)，精密稱量后，同時置75％和92.5％的干燥器中，定時取出稱定重量，并計算吸潮率(吸潮率＝[(試驗后樣品重量-試驗前樣品重量)/試驗前樣品重量]×100％)，結(jié)果表明本法制備樣品的吸潮率遠低于按冷凍干燥法制備的樣品。即本法制備的產(chǎn)品不易吸潮。4.純度試驗參照中國藥典2000年版(二部)有關(guān)阿昔洛韋(第332頁)檢查項下的高效液相色譜條件及方法，同時對更昔洛韋原料藥及用該原料藥按不同的工藝(結(jié)晶和凍干)制備的鈉鹽進行檢查，結(jié)果表明，按本法制備的更昔洛韋鈉水合物中的雜質(zhì)明顯低于更昔洛韋原料藥及用凍干法制備的鈉鹽，即由本法制備的產(chǎn)品的純度更高。5.熱失重及差熱分析(見

圖1，圖2)取按本發(fā)明制備的樣品(實施例一的方法)和取按冷凍干燥法[美國專利4355032]制備的樣品同時進行熱失重及差熱分析。結(jié)果，本法制備的樣品在80℃前無失重現(xiàn)象，即樣品中無游離水或揮發(fā)性溶劑，80℃～120℃失重11.2％，這與樣品中含2分子的結(jié)晶水的結(jié)果(理論值11.5％)一致，差熱分析結(jié)果表明本品在90-110℃之間有吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；而按凍干法制備的樣品在100℃前均有少量的失重現(xiàn)象，即樣品中含有少量的游離水，80℃～120℃失重1.7％，差熱分析結(jié)果在100-120℃之間無吸熱峰，說明樣品中無結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。6.干燥失重及水分分析將本發(fā)明制備的樣品(實施例一的方法)在105℃干燥至恒重，減失重量為11.6％；另按卡氏水分測定法測定其中的水分，水分測定結(jié)果為12.0％，兩種結(jié)果一致。這表明樣品中僅含有水分，不含其它溶劑。綜合熱失重、差熱分析及元素分析結(jié)果，可以證明樣品中含有2分子的結(jié)晶水與現(xiàn)有的更昔洛韋鈉制備技術(shù)(美國專利4355032，用冷凍干燥法制備，不含結(jié)晶水)比較，本發(fā)明的優(yōu)點是所制成的最終產(chǎn)物為更昔洛韋鈉二水合物，不僅在水溶液中極易溶解，制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低廉，而且產(chǎn)品純度較高，質(zhì)量穩(wěn)定，不易吸潮，容易保存，臨床使用更為安全。
取更昔洛韋鈉二水合物30g，加入適量的輔料(如淀粉、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮等)制成100片，規(guī)格為300mg/片，供口服使用。實施例十二更昔洛韋鈉膠囊的制備取更昔洛韋鈉二水合物30g，加入適量的輔料(如淀粉、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮等)混合均勻，裝入100?？招哪z囊中，規(guī)格為300mg/粒，供口服使用。
權(quán)利要求
1.一種更昔洛韋鈉水合物的化合物，其化學(xué)名為9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤鈉二水合物，分子式為C9H12N5O4Na·2H2O。
2.一種更昔洛韋鈉水合物的制備方法，該方法包括下列步驟將更昔洛韋溶于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH值10-14，在攪拌下加入低碳鏈的單元醇或酮，放置，抽濾，洗滌，將所得沉淀于40-80℃減壓干燥至恒重，即為更昔洛韋鈉水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的更昔洛韋鈉水合物的制備方法，其特征在于所述的低碳鏈的單元醇或酮為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮其中的一種，也可以是其中的兩種或六種以下的混合物。
4.權(quán)利要求1的更昔洛韋鈉水合物作為原料藥，加入藥學(xué)上可接受的載體，制成注射劑、口服制劑、滴眼劑，用于治療免疫功能下降并發(fā)的CMV感染癥、巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎、皰疹病毒感染和乙型肝炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了更昔洛韋鈉水合物及制備方法和應(yīng)用。其化學(xué)名為9－[[2－羥基－1－(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤鈉二水合物,分子式為C
文檔編號A61P27/00GK1342651SQ0113352
公開日2002年4月3日 申請日期2001年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月30日
發(fā)明者劉萬忠, 糜志遠 申請人:劉萬忠, 糜志遠