專利名稱：一種用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物釋放裝置及制備方法，具體涉及一種用于治療婦女更年期綜合癥的陰道藥物控釋裝置及制備方法。
綜上所述，更年期雌激素缺乏給中老年婦女的生活質(zhì)量帶來許多不利方面，因此國內(nèi)外學(xué)者對激素替代療法(HRT)治療、改善、提高中老年婦女生活質(zhì)量作了深入的研究。研究證實，每天補充3-4μg雌激素即可改善更年期癥狀，但對骨質(zhì)疏松不具治療作用，只有每天雌激素補充劑量達(dá)到20-30μg或以上才能起到治療作用。當(dāng)口服給藥時，由于激素的肝臟首過效應(yīng)，往往需加大服用劑量，而長期單一服用雌激素易引起子宮內(nèi)膜和乳房腺體的病變，為避免這一問題，常需在使用一段時間雌激素后，服用一定量孕激素或每天同時服用孕激素。
目前臨床上用于治療更年期綜合癥的藥物較常見的是口服天然或合成雌激素，爾后再序慣給予孕激素，或連續(xù)口服復(fù)合雌孕激素。這些產(chǎn)品服用劑量很大，常達(dá)到1-2mg/天，藥物副反應(yīng)較大，病人常難以長期堅持用藥，而HRT的用藥特點卻是必須保持長期用藥量，因此這種每天給藥方式臨床順應(yīng)性差。
為克服上述問題，人們又把這類藥物制成透皮制劑，以避免激素進入肝臟產(chǎn)生的副反應(yīng)。但由于制劑輔料因素，目前上市的透皮制劑有很大一部分均出現(xiàn)釋藥粘貼部位的過敏和不適。而且透皮制劑同樣要通過外周循環(huán)，其周身耗藥量大，往往每星期需換藥一到二次，給患者帶來諸多不便。
1996年美國上市的含雌激素的陰道環(huán)，商品名為Estring，克服了口服給藥和透皮制劑的一些缺陷。但從臨床報道情況分析，由于其每天釋放7.5μg雌激素劑量較小，使用期3個月，僅可用于改善和治療因雌激素缺乏引起的老年婦女陰道干燥癥、陰道炎、尿道感染；不適合快速改善更年期綜合癥的主要癥狀如潮熱、煩躁及骨質(zhì)流失等。
從上述現(xiàn)有的HRT制劑來看，主要存在的不足是1.劑量太小，只能改善癥狀，難以達(dá)到根本治療作用；2.如使用單一雌激素制劑風(fēng)險較大，易促使乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和乳房小葉增生等的發(fā)生；3.如使用雌孕復(fù)合制劑，口服劑量太大，透皮或陰道控釋也存在皮膚過敏及給藥不方便等缺點。
本發(fā)明所述的陰道藥物控釋裝置由兩個相互隔絕的控釋藥囊和包裹藥囊的環(huán)狀封閉管組成，兩個相互隔絕的藥囊中分別裝有雌激素、孕激素與藥用輔料組成的藥芯；雌激素與孕激素的重量比為0.1-1∶0.1-2，雌激素或孕激素與藥用輔料的重量比為0.01-1∶0.01-10。
本發(fā)明所述的雌激素是指雌二醇、雌三醇或其他臨床可用于HRT的雌激素。
本發(fā)明所述的孕激素是指炔諾酮、左炔諾孕酮、孕烯二酮、地索高諾酮、三酮地索高諾酮、甲孕酮、甲地孕酮或其他可用于HRT的孕激素。
本發(fā)明所述的環(huán)狀封閉管采用的材料為高溫?zé)崃蚧柘鹉z(HTV硅櫞膠)、加成型硅橡膠或EVA等可用于人體的高分子聚合物材料。
本發(fā)明所述的藥用輔料是指淀粉、糊精、硫酸鋇、二氧化硅、乙基纖維素、甲基纖維素、可可脂、聚乙二醇、石蠟油、環(huán)糊精、硅橡膠、硅酸鎂鋁和滑石粉等。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供上述陰道藥物控釋裝置的制備方法。
本發(fā)明公開的陰道藥物控釋裝置的制備方法包括下列步驟(1)按處方量將雌激素與藥用輔料在模具中壓制成藥芯備用；(2)按處方量將孕激素與藥用輔料在模具中壓制成藥芯備用；(3)取HTV醫(yī)用級硅橡膠混煉后，在橡膠擠出機中擠成管子；
(4)將硅膠管、雌激素藥芯或孕激素藥芯在成形模中壓成所需形狀即得。
本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問題是公開上述陰道藥物控釋裝置在制備治療婦女更年期綜合癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明陰道藥物控釋裝置可用于治療婦女更年期的各種病癥如老年婦女陰道干燥癥、陰道炎、尿道感染、潮熱、煩躁和骨質(zhì)疏松癥等。
本發(fā)明陰道藥物控釋裝置雌激素釋放量為3-1000μg/天，優(yōu)選釋放劑量為3-200μg/天；孕激素釋放量為3-500μg/天，持續(xù)釋放時間達(dá)到半年至一年。
本發(fā)明陰道藥物控釋裝置的藥芯制備方法，采用了本申請人先前的“腔道內(nèi)給藥系統(tǒng)的制備方法”的中國專利申請的方法，中國專利申請?zhí)枮?1126269.9。該方法使藥物在給藥系統(tǒng)中以分布均勻的細(xì)小顆粒形式存在。減少或避免了釋藥體系的爆破釋放，使藥物釋放均勻。
本發(fā)明采用了靶器官給藥方式，連續(xù)釋放雌激素與孕激素。由于釋放的激素直接由陰道上皮吸收進入生殖道，完全模擬自然生理激素釋放模式，使用劑量極微，相對于口服及透皮制劑減少了全身性的副作用，使效果顯著，并可長時間使用。
本發(fā)明使用天然雌激素，使生物相溶性更好，又由于采用雌孕激素復(fù)合，選擇了雌孕激素最佳配合劑量，可增高雌激素的釋放量，更有利于治療和預(yù)防更年期綜合癥，特別是骨質(zhì)疏松癥，克服了單純使用雌激素會導(dǎo)致的不良后果和危險性。
本發(fā)明的陰道藥物控釋裝置將雌孕激素分別放置在兩個完全隔絕的腔道內(nèi)，兩種藥物釋放互不干擾，藥物釋放平穩(wěn)，達(dá)零級釋放速率。且可方便地制成各種所需的形狀，如陰道環(huán)(見

圖1)、陰道托等。
用本發(fā)明的陰道藥物控釋裝置與單純雌二醇陰道環(huán)進行臨床試驗觀察結(jié)果如下一、采用單純雌二醇的陰道環(huán)雌二醇釋藥量7μg/d，6個婦女一組，平均年齡54歲，均絕經(jīng)，使用前采用B型陰道超聲波檢查子宮內(nèi)膜情況，均屬正常。自2000年2月至2000年8月使用了6個月。
當(dāng)使用了一個月后，原表現(xiàn)的更年期綜合癥癥狀如潮熱、心功能躍變、煩躁、皮膚搔癢、失眠等均逐漸改善和消失。2000年8月底取出時均采用B型陰超復(fù)查，發(fā)現(xiàn)其中4人有不同程度的內(nèi)膜變厚，后來采用注射黃體酮或自行撤退出血。
二、采用本發(fā)明的雌孕激素復(fù)合環(huán)釋放雌激素25μg/d，孕激素20μg/d，同樣以6個婦女一組，自2000年10月至2001年4月，在使用前同樣采用B型陰道超聲波檢查子宮內(nèi)膜情況，均屬正常。
使用半月余，原更年期癥狀均告消失，尤其隨著使用期的延長，患者的骨關(guān)節(jié)膨大均有明顯好轉(zhuǎn)，疼痛均減輕或消失，而且明顯感覺精力充沛。在2001年4月底取出環(huán)前采用B型陰超復(fù)查，無一發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜變厚現(xiàn)象，患者均要求繼續(xù)使用。
本發(fā)明用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，將雌孕激素分別放置在兩個完全隔絕的腔道內(nèi)，藥物釋放平穩(wěn)，克服了單純大劑量使用雌激素會導(dǎo)致的不良后果和危險性，對婦女更年期綜合癥的各種癥狀有顯著的治療作用，為改善、提高中老年婦女生活質(zhì)量提供了可能。
本實施例體外釋放量測試方法釋藥試藥儀器1.HPLC島津LC-10AT2.水流恒溫振蕩儀H28-H過程1.取尼龍細(xì)絲一根將被試驗的環(huán)重吊于125ml的白色大口瓶中，放置50ml蒸餾水為介質(zhì)，設(shè)定溫度為37℃，振蕩頻率為60次/分鐘，連續(xù)振蕩24小時后，取出環(huán)。
2.標(biāo)準(zhǔn)品E2.LNG，是從上海藥品檢驗所購買。
3.用C-18-250nm分析柱(島津)。
設(shè)定HPLC檢測條件為波長20nm，靈敏度0.1AUFS，速度3Attem5，流動相∶水＝70∶30，流速1ml/1分鐘，進樣量50μl。
峰值時間 E2＝7.11minLNG＝9.67min取標(biāo)準(zhǔn)品LNG+E＝45μg/50ml+110μg/50ml進樣 50μl AREAE 32697LNG106000編ID表為50ml升水中的含量。
本發(fā)明實施例釋藥量LNG20μg/d E25μg/d。(見圖2)
權(quán)利要求
1.一種用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于該裝置由兩個相互隔絕的控釋藥囊和包裹藥囊的環(huán)狀封閉管組成，兩個相互隔絕的藥囊中分別裝有雌激素、孕激素與藥用輔料組成的藥芯。
2.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于其中所述的藥囊中的雌激素與孕激素重量比為0.1-1∶0.1-2。
3.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于其中所述的藥囊中的雌激素或孕激素與藥用輔料的重量比為0.01-1∶0.01-10。
4.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于其中所述的雌激素為雌二醇、雌三醇或其他臨床可用于HRT的雌激素。
5.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于其中所述的孕激素是指炔諾酮、左炔諾孕酮、孕烯二酮、地索高諾酮、三酮地索高諾酮、甲孕酮、甲地孕酮或其他可用于HRT的孕激素。
6.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于其中所述的環(huán)狀封閉管采用的材料為高溫?zé)崃蚧柘鹉z、加成型硅橡膠或EVA等可用于人體的高分子聚合物材料。
7.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)按處方量將雌激素與藥用輔料在模具中壓制成藥芯備用；(2)按處方量將孕激素與藥用輔料在模具中壓制成藥芯備用；(3)取HTV醫(yī)用級硅橡膠混煉后，在橡膠擠出機中擠成管子；(4)將硅膠管、雌激素藥芯或孕激素藥芯在成形模中壓成所需形狀即得。
8.一種如權(quán)利要求1所述的用于治療婦女更年期綜合癥的藥物控釋裝置，其特征在于該裝置雌激素釋放量為3-1000μg/天，優(yōu)選釋放劑量為3-200μg/天；孕激素釋放量為3-500μg/天，持續(xù)釋放時間達(dá)到半年至一年。
9.一種如權(quán)利要求1所述的陰道藥物控釋裝置在制備治療婦女更年期綜合癥藥物中的應(yīng)用。
10.一種如權(quán)利要求9所述的陰道藥物控釋裝置在制備治療婦女更年期綜合癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于該藥物控釋裝置可用于治療婦女更年期的各種病癥如老年婦女陰道干燥癥、陰道炎、尿道感染、潮熱、煩躁和骨質(zhì)疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療婦女更年期綜合癥的陰道藥物控釋裝置及制備方法。該裝置將雌孕激素分別放置在兩個完全隔絕的腔道內(nèi)，使藥物釋放平穩(wěn)，釋放周期長，克服了單純使用雌激素會導(dǎo)致的不良后果和危險性，對婦女更年期綜合癥的各種癥狀有顯著的治療作用。
文檔編號A61M35/00GK1403172SQ01126700
公開日2003年3月19日 申請日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者陳海林, 邵海浩, 陳建興, 陳良康 申請人:上海市計劃生育科學(xué)研究所