專利名稱：：氧亞氨基鏈烷酸衍生物的結(jié)晶及它們作為抗糖尿病藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗糖尿病作用的氧亞胺基鏈烷酸衍生物結(jié)晶、包含所述結(jié)晶的一種藥物組合物和一種與類維生素A有關(guān)的受體功能調(diào)節(jié)劑，等等。
背景技術(shù)：
：已知許多有機(jī)化合物中都存在所謂的結(jié)晶的同質(zhì)多晶現(xiàn)象，即在其結(jié)晶中即使組成相同，晶形也不同。在結(jié)晶的同質(zhì)多晶現(xiàn)象中有一些情況下物理/化學(xué)性質(zhì)是不同的，例如熔點(diǎn)、溶解性和穩(wěn)定性以及生物學(xué)特性例如藥物動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝、排泄)和藥效學(xué)特性是不同的，但它們不可能從化合物的結(jié)構(gòu)加以預(yù)測。在制藥工業(yè)中需要那些作為藥品具有極好性質(zhì)的結(jié)晶，例如具有優(yōu)良的吸收作用的穩(wěn)定的結(jié)晶。發(fā)明公開經(jīng)過深入的調(diào)查研究，本發(fā)明人成功地制備了(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸(此后還縮寫為化合物A)的穩(wěn)定結(jié)晶，并首次發(fā)現(xiàn)這些結(jié)晶作為藥品具有極好的性質(zhì)(作為一種最終的藥品以及原料藥品的極好的性質(zhì))。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及(1)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸的結(jié)晶(條件是排除熔點(diǎn)126℃至127℃的結(jié)晶)；(2)根據(jù)上述(1)的結(jié)晶，具有約136℃至約139℃的熔點(diǎn)；(3)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸的結(jié)晶，在粉末X射線晶體衍射中顯示在約17.5和約6.0A間隔處(d值)具有特征峰的衍射圖；(4)一種包含上述(1)或(3)的結(jié)晶的藥物組合物；(5)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種預(yù)防或治療糖尿病的藥劑；(6)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種預(yù)防或治療高血脂癥的藥劑；(7)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種預(yù)防或治療葡糖耐量減損的藥劑；(8)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種預(yù)防或治療炎癥性疾病的藥劑；(9)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的藥劑；(10)一種與類維生素A有關(guān)的受體功能調(diào)節(jié)劑，包含上述(1)或(3)的結(jié)晶；(11)根據(jù)上述(10)的藥劑，為一種過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體的配體；(12)根據(jù)上述(10)的藥劑，為一種類維生素A的X受體的配體；(13)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種提高胰島素敏感性的藥劑；(14)根據(jù)上述(4)的藥物組合物，為一種胰島素抗性改進(jìn)藥劑；(15)一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包含給予所述哺乳動(dòng)物有效量的上述定義的(1)或(3)的結(jié)晶；以及(16)上述(1)或(3)定義的結(jié)晶在制造預(yù)防或治療糖尿病的藥物制劑中的用途。附圖的簡要說明圖1顯示參考實(shí)施例4中得到的結(jié)晶的粉末X射線晶體衍射2顯示實(shí)施例1中得到的結(jié)晶的粉末X射線晶體衍射3表示一種劑量響應(yīng)曲線，顯示了在存在或不存在PPARg激動(dòng)劑吡格列酮(pioglitazone)的情況下化合物A的hPPARγ誘導(dǎo)倍數(shù)。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式(1)生產(chǎn)方法可以通過采用一種基本上已知的結(jié)晶方法進(jìn)行化合物A的結(jié)晶來制備(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸的結(jié)晶(條件是排除具有熔點(diǎn)為126℃至127℃的結(jié)晶)(在下文中，有時(shí)縮寫為“本發(fā)明的結(jié)晶”)。這種結(jié)晶方法的例子包括從溶液中結(jié)晶，從蒸氣中結(jié)晶，以及從融化的物質(zhì)結(jié)晶?！皬娜芤褐薪Y(jié)晶”的例子包括濃縮的方法，逐漸冷卻法，反應(yīng)的方法(擴(kuò)散方法，電解方法)，水熱生長法以及助熔劑法。所使用的溶劑的例子包括芳香烴(例如，苯，甲苯，二甲苯)，鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿)，飽和烴(例如，己烷，庚烷，環(huán)己烷)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷)，腈(例如，乙腈)，酮(例如，丙酮)，亞砜(例如，二甲亞砜)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺)，酯(例如，乙酸乙酯)，醇(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)，以及水。這些溶劑既可以單獨(dú)地使用，也可以以適當(dāng)比例的兩種或多種溶劑的混合物使用(例如，1∶1至1∶100(體積比))?！皬恼魵庵薪Y(jié)晶”的例子包括蒸發(fā)的方法(密封管法，氣流法)，氣相反應(yīng)的方法以及化學(xué)遷移法。“從融化物質(zhì)結(jié)晶”的例子包括標(biāo)準(zhǔn)凍結(jié)法(上拉法，溫度傾斜法，布里茲曼法)，區(qū)域熔化法(區(qū)熔均化法，浮區(qū)法)，特定生長方法(VLS法，液相外延生長法)。例如，可通過在20至120℃的溫度下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，醇類例如甲醇，乙醇，等等)中溶解化合物A，得到的溶液冷卻至低于溶解時(shí)的溫度(例如，0至50℃，優(yōu)選0至20℃)來進(jìn)行結(jié)晶。這樣得到的結(jié)晶可以通過過濾等方法分離。作為所得到結(jié)晶的分析方法，常用的是通過X射線衍射的晶體結(jié)構(gòu)分析方法。對(duì)于結(jié)晶的方位角的測定方法，舉例的方法為機(jī)械法，光學(xué)法等等?？梢酝ㄟ^基本上已知的方法制備化合物A，例如在說明書JP-A2000-34266中描述的方法(日本專利申請(qǐng)?zhí)柶?11/130543，WO99/58510)或與其類似的方法?；衔顰與R1為羥基的化合物(III)和化合物(III’)相同。其中Z為羥基，鹵原子或由OSO2R3代表的基團(tuán)，其中R3為具有1-4個(gè)碳的烷基或可以被具有1-4個(gè)碳的烷基取代的具有6-10個(gè)碳的芳基；R1為羥基或-OR2，其中R2為可選被取代的烴基。這里，R3中“具有1-4個(gè)碳的烷基”和“可以被具有1-4個(gè)碳的烷基取代的具有6-10個(gè)碳的芳基”中的具有1-4個(gè)碳的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。在它們中，優(yōu)選甲基。R3中“可以被具有1-4個(gè)碳的烷基取代的具有6-10個(gè)碳的芳基”中的具有6-10個(gè)碳的芳基的例子包括苯基，萘基。在它們中，優(yōu)選苯基。R2中“可選被取代的烴基”中的烴基包括脂肪族烴基，脂環(huán)烴基，芳香-脂肪族烴基，芳香烴基。對(duì)于脂肪族烴基，優(yōu)選具有1-8個(gè)碳。脂肪族烴基的例子包括具有1-8個(gè)碳的飽和脂肪族烴基(例如，烷基)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基，辛基；和不飽和脂肪烴基(例如，具有2-8個(gè)碳的鏈烯基，具有4-8個(gè)碳的鏈二烯基，具有2-8個(gè)碳的烯基炔基，具有4-8個(gè)碳的鏈二炔基)例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-hedadiynyl，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基。對(duì)于脂環(huán)烴基，優(yōu)選具有3-7個(gè)碳。脂環(huán)烴基的例子包括具有3-7個(gè)碳的飽和脂環(huán)烴基(例如，環(huán)烷基)例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基；具有5-7個(gè)碳的不飽和的脂環(huán)烴基(例如，環(huán)烯基，環(huán)二烯基)例如1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基，2，4-環(huán)庚二烯基。對(duì)于芳香-脂肪族烴基，優(yōu)選具有7-13個(gè)碳(例如，具有7-13個(gè)碳的芳烷基，具有8-13個(gè)碳的芳基烯基)。芳香-脂肪族烴基的例子包括具有7-9個(gè)碳的苯基烷基例如芐基，苯乙基，1-苯乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基；具有11-13個(gè)碳的萘基烷基例如α-萘基甲基，α-萘基乙基，β-萘基甲基，β-萘基乙基；具有8-10個(gè)碳的苯基鏈烯基例如苯乙烯基；和具有12-13個(gè)碳的萘基鏈烯基例如2-(2-萘基乙烯基)。對(duì)于芳香烴基，具有6-14個(gè)碳(例如，芳基)是優(yōu)選的。芳香烴基的例子包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基。它們中，苯基，1-萘基或2-萘基是優(yōu)選的。R2優(yōu)選為具有1-4個(gè)碳的烷基，具有8-10個(gè)碳的苯基鏈烯基和具有6-14個(gè)碳的芳基，它們每個(gè)可以是被取代的。R2的烴基可能在可代替的位置具有1-5或優(yōu)選1-3個(gè)取代基。取代基的例子包括鹵素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，具有1-4個(gè)碳的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，具有6-14個(gè)碳的芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)；和芳香雜環(huán)基(例如，呋喃基，噻吩基)。在本方法中，化合物(III)是通過化合物(I)與化合物(II)反應(yīng)制備的。當(dāng)Z為羥基時(shí)，該反應(yīng)可以通過基本已知的方法進(jìn)行，例如在“Synthesis”，第1頁(1981)中描述的方法或與其類似的方法。即，該反應(yīng)通常在不影響反應(yīng)的溶劑中，在有機(jī)磷化合物和親電試劑存在下進(jìn)行。有機(jī)磷化合物的例子包括三苯膦，三丁基膦。親電試劑的例子包括氮雜二羧酸二乙酯，氮雜二羧酸二異丙酯，氮雜二羰基二哌嗪。所使用的有機(jī)磷化合物和親電試劑的量優(yōu)選為相當(dāng)于化合物(II)的1-5摩爾當(dāng)量。不影響該反應(yīng)的溶劑的例子包括醚例如乙醚，四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷；鹵代烴例如氯仿，二氯甲烷；芳香烴例如苯，甲苯，二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺；和亞砜例如二甲亞砜。這些溶劑可以以適當(dāng)比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為-50℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5至20小時(shí)。當(dāng)Z為鹵素原子或代表OSO2R3基團(tuán)時(shí)，可按照常規(guī)方法在堿存在下在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。堿的例子包括堿金屬鹽例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀；胺類例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；金屬氫化物例如氫化鉀，氫化鈉；堿金屬醇鹽例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀。所使用堿的量優(yōu)選為相當(dāng)于化合物(II)的1-5摩爾當(dāng)量。不影響該反應(yīng)的溶劑的例子包括芳香烴例如苯，甲苯，二甲苯；醚類例如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷；酮類例如丙酮，2-丁酮；鹵代烴例如氯仿，二氯甲烷；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺；亞砜例如二甲亞砜。這些溶劑可以以適當(dāng)比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為-50℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至20小時(shí)。然后，如有必要，將化合物(III，其中R1為-OR2)進(jìn)行水解反應(yīng)，以制備化合物(III’)?？砂凑粘Ｒ?guī)方法在酸或堿存在下在含水溶劑中進(jìn)行該水解反應(yīng)。酸的例子包括鹽酸，硫酸，乙酸，氫溴酸。堿的例子包括堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀，碳酸鈉；堿金屬醇鹽例如甲醇鈉；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰。所使用酸或堿的量通常為過量于化合物(III)的量。優(yōu)選，所使用酸的量為相當(dāng)于2-50當(dāng)量的化合物(III)的量，而所使用堿的量為相當(dāng)于1.2-5當(dāng)量的化合物(III)的量含水溶劑的例子包括一種或多種選自醇類例如甲醇，乙醇；醚類例如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷；二甲亞砜和丙酮；和水的溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至20小時(shí)。由此得到的化合物(III)和(III’)可以通過已知的分離和純化方法例如濃縮，減壓濃縮，用溶劑萃取，結(jié)晶，重結(jié)晶，溶解和色層分離法加以分離和純化。順便提一句，可用作上述方法原料化合物的化合物(I)和化合物(II)是已知化合物。例如，在EP-A710659中描述了其中Z為羥基的化合物(I)。同樣，在EP-A629624(JP-AHei-07/53555)，WO98/03505等中也描述了化合物(I)。而且，可以按照與這些公開說明書中描述的類似方法制備化合物(I)。另外，化合物(II)在例如JournalfurpraktischeChemie，第311卷，第370頁(1969)；CanadianJournalofChemistry，第48卷，第1948頁(1970)；JournalofHeterocyclicChemistry，第25卷，第1283頁(1988)等中均有描述。而且，可以按照與這些出版物中描述類似的方法制備化合物(II)。(2)鹽化合物A可以形成鹽。對(duì)于鹽，優(yōu)選是藥理學(xué)可接受的鹽，且其例子包括與無機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽。適宜的與無機(jī)堿成的鹽的例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽，鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽，鎂鹽；鋁鹽；銨鹽。適宜的與有機(jī)堿成的鹽的例子包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N-二芐基乙二胺成的鹽。(3)結(jié)晶的性質(zhì)本發(fā)明的結(jié)晶沒有特別的限制，只要它們?yōu)榛衔顰的結(jié)晶，且不是熔點(diǎn)126℃至127℃的結(jié)晶。特別優(yōu)選具有的130℃以上熔點(diǎn)的結(jié)晶，優(yōu)選具有約136℃至約139℃的熔點(diǎn)的結(jié)晶。本發(fā)明的結(jié)晶還指在粉末X射線晶體衍射中顯示特征峰為間隔(d值)約17.5，約6.0A(優(yōu)選約17.5，約8.91，約7.81，約5.98，約4.65，約4.29，約4.09和約3.54A)的衍射圖的那些結(jié)晶。本發(fā)明的結(jié)晶優(yōu)選具有約136℃至139℃的熔點(diǎn)，且在粉末X射線晶體衍射中顯示特征峰為間隔(d值)約17.5，約6.0A(優(yōu)選約17.5，約8.91，約7.81，約5.98，約4.65，約4.29，約4.09和約3.54A)的衍射圖。在本說明書中，測定熔點(diǎn)的方法為例如，通過使用少量熔點(diǎn)測定裝置(Yanako，MP-500D型)測定的一種方法。在本說明書中，粉末X射線晶體衍射方法的特征峰為例如，通過使用RINT1100型(Rigakudenki，Japan)儀器，使用Cu-Kα1射線(電壓40KV；電流40mA)作為射線源測定的峰。通常，熔點(diǎn)和粉末X射線晶體衍射的特征峰有時(shí)可根據(jù)測定裝置、測定條件等的改變而改變。本發(fā)明的結(jié)晶可能顯示與上述定義的熔點(diǎn)或通過粉末X射線晶體衍射的特征峰值有所不同，但只要這些值是在標(biāo)準(zhǔn)誤差之內(nèi)即可。本發(fā)明的結(jié)晶具有極好的物理/化學(xué)性質(zhì)(例如，熔點(diǎn)，溶解性，穩(wěn)定性)和生物學(xué)特性(例如，藥物動(dòng)力學(xué)(吸收，分布，代謝，排泄)，藥效學(xué))，因此作為藥品是很有用的。(4)制劑本發(fā)明的結(jié)晶具有低毒性，當(dāng)它們與藥理學(xué)可接受的載體等混合成為或制成藥物組合物時(shí)可以作為預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(例如，人類，小鼠，鼠，兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴子)下述各種疾病的藥劑。這里，藥理學(xué)可接受的載體的例子包括那些通常用作藥物制劑材料的各種有機(jī)或無機(jī)的載體物質(zhì)。它們?cè)诠腆w制劑中以賦形劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑引入；在液體藥劑中以溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖液，局部鎮(zhèn)痛藥引入。根據(jù)需要，可以使用添加劑例如防腐劑，抗氧化劑，著色劑和甜味劑。優(yōu)選的賦形劑的例子包括乳糖，蔗糖，右旋甘露糖醇，右旋山梨糖醇，淀粉，糊化淀粉，糊精，結(jié)晶纖維素，低-取代羥基丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯樹膠，支鏈淀粉，輕硅酸酐，合成硅酸鋁，鎂鋁硅酸鹽。優(yōu)選的潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，膠態(tài)氧化硅。優(yōu)選的粘合劑的例子包括糊化淀粉，蔗糖，凝膠，阿拉伯樹膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支鏈淀粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑的例子包括乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，輕硅酸酐，低-取代羥丙基纖維素。優(yōu)選的溶劑的例子包括注射用水，生理鹽水，林格溶液，醇類，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油，棉籽油。優(yōu)選的溶劑的例子包括聚乙二醇，丙二醇，右旋甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉，水楊酸鈉，乙酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑的例子包括表面活性劑例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，月桂酰氨丙醇酸，卵磷脂，殺藻銨，氯化芐乙氧銨和單硬脂酸甘油酯；親水聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素；聚山梨酸酯，聚氧化乙烯硬化的蓖麻油。優(yōu)選的等滲劑的例子包括氯化鈉，甘油，右旋甘露糖醇，右旋山梨糖醇，葡萄糖。優(yōu)選的緩沖液的例子包括磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽的緩沖溶液。優(yōu)選的局部鎮(zhèn)痛藥的例子包括苯甲醇。優(yōu)選的防腐劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸。優(yōu)選的抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽，抗壞血酸鹽。優(yōu)選的著色劑的例子包括水溶性的焦油色染料(例如食品色素，例如食品色素紅色No.2和No.3，食品色素黃色No.4和No.5，食品色素藍(lán)色No.1和No.2)，不溶于水的色淀染料(例如由上述水溶性的食品焦油色形成的鋁鹽)，天然染料(例如β-胡羅卜素，葉綠素，氧化鐵紅)。優(yōu)選的甜味劑的例子包括糖精鈉，甘草甜素二鉀鹽，天冬甜素，蛇菊(stevia)。(5)給藥方式藥物組合物的劑型包括口服制劑例如片劑，膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)，粒劑，粉末，糖漿劑，乳劑，懸浮液；和非口服制劑例如注射劑(例如皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內(nèi)注射)，輸液，外用形式(例如鼻劑，透皮制劑，油膏)，栓劑(例如直腸栓劑，陰道栓劑)，丸劑，滴注溶液，緩釋制劑?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域藥物生產(chǎn)工藝的常規(guī)方法制備藥物組合物，例如，通過日本藥典中所描述方法制備。在下面將詳細(xì)描述用于制備制劑的具體方法。例如，口服制劑可以通過如下方法制備向活性組分中加入賦形劑(例如，乳糖，蔗糖，淀粉，右旋甘露糖醇)，崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣)，粘合劑(例如糊化淀粉，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮)或潤滑劑(例如，滑石粉，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000)，然后將得到的混合物加壓模制，如有必要通過基本已知的方法使用包衣基質(zhì)以達(dá)到掩蓋味道、腸溶或緩釋的目的。包衣基質(zhì)的例子包括糖衣基，水溶性薄膜包衣基，腸道的薄膜包衣基，緩釋薄膜包衣基。糖衣基使用蔗糖。此外，在組合物中可以使用一種或兩或多種選自滑石粉，沉淀碳酸鈣，凝膠，阿拉伯樹膠，支鏈淀粉，巴西棕櫚蠟等的物質(zhì)。水溶性薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素；合成聚合物例如聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯，氨基烷基異丁烯酸共聚物E[EudragitE(商標(biāo))，RhomPharma公司]和聚乙烯基吡咯烷酮；聚糖例如支鏈淀粉。腸道薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羧甲基乙基纖維素，苯二甲酸醋酸纖維素；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[EudragitL(商標(biāo))，RhomPharma]，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D[EudragitL-30D55(商標(biāo))，RhomPharma]甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商標(biāo))，RhomPharma]；天然產(chǎn)物例如蟲膠等等。緩釋薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如乙基纖維素；丙烯酸聚合物例如氨基烷基異丁烯酸共聚物RS[EudragitRS(商標(biāo))，RhomPharma]和丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商標(biāo))，RhomPharma]。上述兩種或多種涂膜片基可以以適當(dāng)比例的混合物使用。在涂層的時(shí)候，可以使用遮蔽劑例如二氧化鈦，氧化鐵紅粉。注射劑可以通過如下方法制備將活性組分在含水溶劑(例如蒸餾水，生理鹽水，林格溶液)或油質(zhì)溶劑(例如植物油例如橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油；丙二醇)中溶解，懸浮或乳化，同時(shí)使用分散劑(例如聚山梨酸酯80，聚氧化乙烯硬化的蓖麻油60)，聚乙二醇，羧甲基纖維素，海藻酸鈉)，防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，苯甲醇，氯代丁醇，苯酚)，等滲劑(例如氯化鈉，甘油，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，葡萄糖)等等。如果需要，可以使用添加劑例如增溶劑(例如水楊酸鈉，乙酸鈉)，穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白)，鎮(zhèn)痛藥(例如苯甲醇)。(6)組合物，藥劑本發(fā)明的另一方面是提供包含本發(fā)明的結(jié)晶的藥物組合物。所述藥物組合物可以特別用于糖尿病，高血脂癥，葡糖耐量減損，炎性疾病，動(dòng)脈硬化等等的預(yù)防或治療。本發(fā)明的結(jié)晶可以用作胰島素敏感性提高藥劑，胰島素抗性改進(jìn)的藥劑，與類維生素A有關(guān)的受體功能調(diào)節(jié)劑，用于過氧物酶體增殖蛋白激活性受體的配體，和用于類維生素A的X受體的配體等等。這里使用的術(shù)語“功能調(diào)節(jié)劑”既代表激動(dòng)劑又代表拮抗劑，且優(yōu)選為激動(dòng)劑。功能調(diào)節(jié)劑可以是部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑。本發(fā)明的結(jié)晶具有降低血糖的作用，降低血脂的作用，降低血液胰島素的作用，提高胰島素敏感性的作用，改進(jìn)胰島素抗性的作用，和調(diào)節(jié)與類維生素A有關(guān)的受體的功能的作用。這里使用的術(shù)語“與類維生素A有關(guān)的受體”歸類為核內(nèi)受體，且為DNA-結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，其配體為信號(hào)分子例如油溶的維生素等等，且可以為單體受體，同源雙體受體和異源雙體受體的任一種。這里，單體受體的例子包括類維生素A的O受體(在下文中，縮寫為ROR)α(基因庫登錄號(hào)No.L14611)，ROBβ(基因庫登錄號(hào)No.L14160)，RORγ(基因庫登錄號(hào)No.U16997)；Rev-erbα(基因庫登錄號(hào)No.M24898)，Rev-erbβ(基因庫登錄號(hào)No.L31785)；ERRα(基因庫登錄號(hào)No.X51416)，ERRβ(基因庫登錄號(hào)No.X51417)；Ftz-FIα(基因庫登錄號(hào)No.S65876)，F(xiàn)tz-FIβ(基因庫登錄號(hào)No.M81385)；TIx(基因庫登錄號(hào)No.S77482)；GCNF(基因庫登錄號(hào)No.U14666)。同源雙體受體的例子包括類維生素A的X受體(在下文中，縮寫為RXR)α(基因庫登錄號(hào)No.X52733)，RXRβ(基因庫登錄號(hào)No.M84820)，RXRγ(基因庫登錄號(hào)No.U38480)；COUPα(基因庫登錄號(hào)No.X12795)，COUPβ(基因庫登錄號(hào)No.M64497)，COUPγ(基因庫登錄號(hào)No.X12794)；TR2α(基因庫登錄號(hào)No.M29960)，TR2β(GenBankAccessionNo.L27586)；或由HNF4α(基因庫登錄號(hào)No.X76930)，HNF4γ(基因庫登錄號(hào)No.Z49826)等形成的同源雙體。異源雙體受體的例子包括由上述類維生素A的X受體(RXRα，RXRβ或RXTγ)和選自下列的一種受體形成的異源雙體受體維生素A受體(以下縮寫為RAR)α(基因庫登錄號(hào)No.X00614)，RARβ(基因庫登錄號(hào)No.Y00291)，RARγ(基因庫登錄號(hào)No.M24857)；甲狀腺激素受體(以下縮寫為TR)α(基因庫登錄號(hào)No.M24748)，TRβ(基因庫登錄號(hào)No.M26747)；維生素D受體(VDR)(基因庫登錄號(hào)No.J03258)過氧物酶體增殖蛋白激活性受體(以下縮寫為PPAR)α(基因庫登錄號(hào)No.L02932)，PPARβ(PPARδ)(基因庫登錄號(hào)No.U10375)，PPARγ(基因庫登錄號(hào)No.L40904)；LXRα(基因庫登錄號(hào)No.U22662)，LXRβ(基因庫登錄號(hào)No.U14534)；FXR(基因庫登錄號(hào)No.U18374)；MB67(基因庫登錄號(hào)No.L29263)；ONR(基因庫登錄號(hào)No.X75163)；和NURα(基因庫登錄號(hào)No.L13740)，NURβ(基因庫登錄號(hào)No.X75918)和NURγ(基因庫登錄號(hào)No.U12767)。本發(fā)明的結(jié)晶尤其對(duì)于上述與類維生素A有關(guān)的受體中的類維生素AX受體(RXRα，RXRβ，RXRγ)和過氧物酶體增殖蛋白激活性受體(PPARα，PPARβ(PPARδ)，PPARγ)具有極好的配體活性。此外，本發(fā)明的結(jié)晶在由類維生素A的X受體和過氧物酶體增殖蛋白激活性受體形成的異源雙體受體中，優(yōu)選在由RXRα和PPARγ形成的異源雙體受體中，對(duì)于過氧物酶體增殖蛋白激活性受體具有極好的配體活性。因此，本發(fā)明的與類維生素A有關(guān)的受體配體，可以有效地用作過氧物酶體增殖蛋白激活性受體或類維生素A的X受體的配體。(7)治療的疾病本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物可以作為，例如，用于預(yù)防或治療糖尿病的藥劑(例如，胰島素依賴的(1型)糖尿病，非胰島素-依賴的(2型)糖尿病，妊娠期的糖尿病)，用于預(yù)防或治療高血脂癥的藥劑(例如，高甘油三酯血癥(hypertriglycemia)，血膽脂醇過多，低高密度脂蛋白癥，飯后高血脂癥)，用于提高胰島素敏感性的藥劑，用于改進(jìn)胰島素抗性的藥劑，用于預(yù)防或治療葡糖耐量減損的藥劑(IGT)；用于預(yù)防萄糖耐量減損發(fā)展到糖尿病的藥劑。同樣，本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物可以作為預(yù)防或治療下述各種疾病的藥劑糖尿病并發(fā)癥(例如，神經(jīng)病，腎病，視網(wǎng)膜病，白內(nèi)障，巨血管病，骨質(zhì)減少，糖尿病高滲性昏迷，傳染性疾病(例如，呼吸道感染，尿路感染，胃腸道感染，皮膚軟組織感染，下肢感染)，糖尿病性壞疽，口干癥，聽力下降，腦血管疾病，周圍循環(huán)障礙等等)，肥胖，骨質(zhì)疏松癥，惡病質(zhì)(例如，癌性的惡病質(zhì)，結(jié)節(jié)狀的惡病質(zhì)，糖尿病性惡病質(zhì)，血液病惡病質(zhì)，內(nèi)分泌病惡病質(zhì)，傳染性惡病質(zhì)，通過愛滋病引起的惡病質(zhì))，脂肪肝，高血壓，多囊卵巢綜合癥，腎疾病(例如，糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎病綜合征，高血壓腎硬化，末端腎障礙)，肌肉營養(yǎng)不良，心肌梗塞，心絞痛，腦血管疾病(例如，腦梗塞，腦中風(fēng))，胰島素抗性綜合癥，綜合癥X，血胰島素增多，血胰島素增多引起的感覺障礙，腫瘤(例如，白血病，乳腺癌，前列腺癌癥，皮膚癌)，過敏性腸綜合癥，急性或慢性腹瀉，炎癥性的疾病(例如，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，痛風(fēng)，手術(shù)后或外傷性炎癥，腫脹的癥狀緩解，神經(jīng)痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括脂肪肝炎例如非酒精性脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，炎癥性的大腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎)，動(dòng)脈硬化(例如，動(dòng)脈粥樣硬化)，內(nèi)臟肥胖綜合癥，等等。同樣，本發(fā)明的結(jié)晶和藥物組合物可以用于改善腹痛，惡心，嘔吐，或上腹部煩躁，上述病癥伴隨有胃腸潰瘍，急性或慢性胃炎，膽囊運(yùn)動(dòng)障礙或膽囊炎。此外，本發(fā)明的結(jié)晶和藥物組合物可以控制(提高或抑制)食欲和食物攝入，因此，可以作為用于治療瘦弱和厭食的藥劑(當(dāng)對(duì)瘦弱或厭食的患者給藥時(shí)體重增加)或用于治療肥胖的藥劑。本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物還可以作為預(yù)防或治療TNF-α介導(dǎo)的炎癥性疾病的藥劑。TNF-α介導(dǎo)的炎癥性疾病是指在TNF-α存在下產(chǎn)生并可以通過TNF-α抑制作用治療的炎癥性疾病。這種炎癥性疾病的例子包括糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，巨血管病)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，痛風(fēng)，手術(shù)后或外傷后炎癥，腫脹的癥狀緩解，神經(jīng)痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎，肺炎，胃粘膜損傷(包括乙酰水楊酸引起的胃粘膜損傷)，等等。本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物具有細(xì)胞程序死亡抑制活性，且可以用作用于預(yù)防或治療通過細(xì)胞程序死亡促進(jìn)作用介導(dǎo)的疾病的藥劑。細(xì)胞程序死亡促進(jìn)作用介導(dǎo)的疾病的例子包括病毒病(例如AIDS，暴發(fā)型肝炎)，神經(jīng)變性的疾病(例如，阿爾茨海默氏病，震顫性麻痹，肌萎縮(amyotropic)側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，小腦變性)，脊髓發(fā)育不良(例如，再生障礙性貧血)，缺血性疾病(例如，心肌梗塞，腦中風(fēng))，肝臟疾病(例如，酒精性肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎)，關(guān)節(jié)疾病(例如，骨關(guān)節(jié)炎)，動(dòng)脈粥樣硬化，等等。本發(fā)明的結(jié)晶和藥物組合物可以用于降低內(nèi)臟脂肪，抑制內(nèi)臟脂肪的累積，改善糖代謝，改善脂代謝，改善胰島素抵抗力，抑制氧化LDL的產(chǎn)生，改善脂蛋白代謝作用，改善冠狀動(dòng)脈代謝作用，預(yù)防或治療心血管并發(fā)癥，預(yù)防或治療心力衰竭并發(fā)癥，降低血液遺留物，預(yù)防或治療排卵停止，預(yù)防或治療多毛癥，預(yù)防或治療雄激素過多癥，等等。本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物可以用于二級(jí)預(yù)防和用于抑制如上所述各種疾病的發(fā)展(例如，心血管病變例如心肌梗塞，等等)。本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物可與咪達(dá)唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazo1e)等聯(lián)合使用。本發(fā)明的結(jié)晶和本發(fā)明的藥物組合物的劑量可以隨給藥患者，給藥途徑，目標(biāo)疾病，臨床條件等等的改變而定。且，在成人口服的情況下，通常可以按照本發(fā)明的結(jié)晶作為有效成份約0.05到100毫克/公斤體重單劑量給藥，優(yōu)選約0.1到10毫克/公斤體重，更優(yōu)選約0.2到4毫克/公斤體重。優(yōu)選按此劑量一天一次到三次給藥。(8)聯(lián)合用藥本發(fā)明的結(jié)晶可以與一種藥物聯(lián)合使用例如與糖尿病的治療劑，糖尿病并發(fā)癥的治療劑，抗高血脂藥，降血壓劑，抗肥胖劑，利尿劑，化療劑，免疫治療劑，骨質(zhì)疏松癥治療劑，抗癡呆劑，勃起機(jī)能障礙改善劑，用于失禁或頻尿的治療劑，等等(以下，縮寫為伴隨藥物)。在此情況下，本發(fā)明的結(jié)晶和伴隨的藥物的給藥時(shí)間是沒有限制的。它們可以同時(shí)給藥或以錯(cuò)開的時(shí)間對(duì)患者給藥。伴隨的藥物的劑量可以根據(jù)臨床上所使用的劑量適當(dāng)?shù)剡x擇。本發(fā)明的結(jié)晶和伴隨的藥物的比例可以隨給藥患者，給藥途徑，目標(biāo)疾病，臨床條件，聯(lián)合的藥物，及其它因素改變而適當(dāng)?shù)剡x擇。舉例來說，如果給藥患者為人，可以按照每重量份本發(fā)明的結(jié)晶使用0.01到100重量份數(shù)伴隨的藥物給藥。用于糖尿病治療劑的例子包括胰島素制劑(例如，從?；蜇i胰腺提取的動(dòng)物胰島素制劑；通過遺傳工程技術(shù)使用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素制劑)，胰島素致敏物(例如，吡格列酮鹽酸鹽，曲格列酮，rosiglitazone或其馬來酸酯，GI-262570，JTT-501，MCC-555，YM-440，KRP-297，F(xiàn)K-614，CS-011)，α-萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，雙縮胍(例如，降糖靈，二甲雙胍，丁雙胍)，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，優(yōu)降糖，格列齊特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，乙酰苯磺酰環(huán)己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑)及其它胰島素促泌劑(例如，瑞格列奈，senaglinide，nateglinide，mitiglinide或其鈣鹽水合物，GLP-1)，香樹脂醇激動(dòng)劑(例如，pramlintide)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸)，二肽基肽酶IV抑制劑(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98)，β3激動(dòng)劑(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，葡糖異生抑制劑(例如，糖原磷酸化酶抑制劑，葡糖-6-磷酸酶抑制劑，胰升血糖素拮抗劑)，SGLT(葡糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如，T-1095)。用于糖尿病并發(fā)癥治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如，脫瑞司他，依帕司他，zenarestat，zopolrestat，minalrestat，fidarestat，SNK-860，CT-112)，神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF，NT-3，BDNF)，PKC抑制劑(例如，LY-333531)，AGE抑制劑(例如，ALT946，pimagedine，pyratoxathine，N-苯甲?；邕蜾寤?ALT766)，EXO-226)，活性氧清除劑(例如硫辛酸)，腦血管擴(kuò)張劑(例如，tiapuride，慢心律)?？垢哐幍睦影槟懝檀己铣梢种苿┑囊种扑鼗衔?例如，pravastatin，simvastatin，洛弗斯特丁，atorvastatin，fluvastatin，cerivastatin，itavastatin或它們的鹽(例如，鈉鹽))，鯊烯合成酶抑制劑或具有甘油三酸酯降低作用的貝特類化合物(例如，苯扎貝特，氯苯丁酯，降酯丙二醇酯，克利貝特)。降血壓劑的例子包括血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利(delapril)，血管緊張素II拮抗劑(例如，氯沙坦，candesartancilexetil，valsartan，termisartan，irbesartan，tasosartan)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平，硝苯吡啶，氨氯地平，efonidipine，尼卡地平)，可樂寧?？狗逝謩┑睦影ㄗ饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥品(例如，右芬氟拉明，苯氟拉明，苯叔丁胺，西布曲明，anfepramon，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯芐苯丙胺)，胰脂肪酶抑制劑(例如orlistat)，β3激動(dòng)劑(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140)，厭食肽(例如leptin，CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子))，縮膽囊素激動(dòng)劑(例如lintitript，F(xiàn)PL-15849)。利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如，3，7-二甲基黃嘌呤和水楊酸鈉，3，7-二甲基黃嘌呤和水楊酸鈣)，噻嗪制劑(例如，乙噻嗪，環(huán)戊氯噻嗪，三氯甲噻嗪，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，芐基氫氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，氯甲噻嗪)，抗醛甾酮制劑(例如，螺甾內(nèi)酯，三氨蝶啶)，碳酸脫水酶抑制劑(例如乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺制劑(例如，氯噻酮，強(qiáng)速尿靈，吲達(dá)帕胺)，阿佐塞米，異山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，丁尿胺，呋塞米?；焺┑睦影ㄍ榛瘎?例如，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺)，代謝拮抗物(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶)，抗腫瘤抗生素(例如，絲裂霉素，阿霉素)，植物衍生的抗腫瘤劑(例如，長春新堿，去乙酰長春酰胺，紫杉酚)，順鉑，卡鉑，鬼臼亞乙苷。在這些中，優(yōu)選5-氟尿嘧啶衍生物例如去氧氟尿苷(Furtulon)和新去氧氟尿苷。免疫治療劑的例子包括微生物-或細(xì)菌-衍生的組分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶鏈菌(picibanil))，免疫增強(qiáng)劑聚糖(例如，蘑菇多糖，裂裥菌素，云芝多糖(krestin))，遺傳工程改造的細(xì)胞活素(例如，干擾素，白細(xì)胞間介素(IL))，菌落刺激劑(例如，粒細(xì)胞集落刺激因子，紅細(xì)胞生成素)，等等。在這些中，優(yōu)選IL-1，IL-2，IL-12等。用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑的例子包括阿法骨化醇，骨化三醇，依降鈣素，降鈣素鮭精組蛋白(calcitoninsalmon)，雌三醇，依普黃酮，帕米酸二鈉，阿倫酸氫氧化鈉，incadronate二鈉?？拱V呆劑的例子包括塔克林，donepezil，rivastigmine，加蘭他敏(galantamine)。勃起機(jī)能障礙改善劑的例子包括阿樸嗎啡，西地那非檸檬酸鹽。用于失禁或頻尿的治療劑的例子包括黃酮哌酯鹽酸鹽，鹽酸羥丁寧，丙哌維平鹽酸鹽。此外，其效果已經(jīng)通過動(dòng)物模型或臨床證實(shí)的改善極度瘦弱的藥劑，即環(huán)加氧酶抑制劑(例如，消炎痛)(CancerResearch，Vol.49，pp.5935-5939，1989)，黃體酮衍生物(例如，甲地孕酮)(JournalofClinicalOncology，vol.12，PP.213-225，1994)，腎上腺糖皮質(zhì)激素(例如地塞米松)，滅吐靈藥物，四氫大麻酚藥物(上述參考文獻(xiàn)可用于二者)，脂肪代謝改善的藥劑(例如，二十碳五烯酸)(BritishJournalofCancer，vol.68，pp.314-318，1993)，生長激素，IGF-1，以及對(duì)于極度瘦弱誘發(fā)因素TNF-α的抗體，LIF，IL-6或制瘤素M，也可以用于與本發(fā)明的結(jié)晶聯(lián)合用藥。上述伴隨的藥物可以以適當(dāng)份額的兩種或多種混合物使用。在使用兩種或多種伴隨的藥物的情況下，優(yōu)選混合劑包括以下藥物。1)胰島素致敏劑、胰島素制劑和雙縮胍；2)胰島素致敏劑、胰島素促分泌劑(優(yōu)選磺酰脲)和雙縮胍；3)胰島素致敏劑、胰島素促分泌劑(優(yōu)選磺酰脲)和α-葡糖苷酶抑制劑；4)胰島素致敏劑、雙縮胍和及α-葡糖苷酶抑制劑；5)胰島素致敏劑、血糖降低藥劑和其它用于糖尿病并發(fā)癥的治療劑；6)胰島素致敏劑和其它兩種如上所述的藥劑；7)胰島素致敏劑和胰島素制劑；8)胰島素致敏劑和胰島素促分泌劑(優(yōu)選磺酰脲)；9)胰島素致敏劑和α-葡糖苷酶抑制劑；以及10)胰島素致敏劑和雙縮胍。當(dāng)本發(fā)明的結(jié)晶或藥物組合物組合物與其它藥劑的聯(lián)合使用時(shí)，可以通過考慮到其副作用而將每種藥劑的量降低在安全范圍內(nèi)。具體說，胰島素致敏劑，胰島素促分泌劑(優(yōu)選磺酰脲)以及雙縮胍的劑量可以比標(biāo)準(zhǔn)劑量有所降低。因此，可以可靠地防止由這些藥劑所引起的副作用。另外，用于糖尿病并發(fā)癥，抗高血脂藥劑和降血壓劑的劑量可以被降低，借此可以有效地防止由這些藥劑所引起的副作用。在下述內(nèi)容中，將通過參考實(shí)施例，實(shí)施例，制劑實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地舉例說明。然而，本發(fā)明并不受它們的限制。在下面的參考實(shí)施例和實(shí)施例中，除非另作說明，％是指重量百分?jǐn)?shù)。粉末X射線晶體衍射的數(shù)據(jù)通過使用RINT1100型儀器(Rigakudenki，日本)用Cu-Kα1射線作為射線源進(jìn)行測定(電壓40KV；電流40mA)。參考例1在0℃下向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-苯甲醛(33.42g)的甲醇(150ml)-四氫呋喃(30毫升)溶液中逐步加入硼氫化鈉(4.31g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入水而后攪拌1小時(shí)。過濾收集4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐醇(32.85克；產(chǎn)率98％)的沉淀結(jié)晶。用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)128-129℃。參考例2向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐醇(5.00g)的甲苯(40毫升)溶液中加入亞硫酰氯(1.85毫升)，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水而后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，用MgSO4干燥并濃縮得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的結(jié)晶(5.23克；產(chǎn)率99％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無色結(jié)晶。熔點(diǎn)108-109℃。參考例3將3-苯甲酰基丙酸甲酯(15.0克)，鹽酸羥胺(6.50克)，乙酸鈉(9.60克)和甲醇(150ml)的混合物在回流下加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入水而后用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(用MgSO4)并濃縮。將此殘余物用硅膠柱色層分離且，用乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)洗脫，得到(E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(14.7克；產(chǎn)率91％)的油狀產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δ2.58-2.67(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.66(3H，s)，7.35-7.44(3H，m)，7.56-7.67(2H，m)，8.00-8.80(1H，brs).參考例4在室溫下在氮?dú)夥障?，?E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(661毫克)和4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中加入氫化鈉(60％；油狀；127毫克)且將混合物攪拌1小時(shí)。加入1N鹽酸(5毫升)后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，干燥(用MgSO4)并濃縮。將此殘余物用硅膠柱色層分離并從乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)的洗脫液中得到油狀產(chǎn)物。將其溶于四氫呋喃(10毫升)-甲醇(5毫升)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(5毫升)并將此混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸(5.5毫升)而后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，干燥(用MgSO4)并濃縮。用乙酸乙酯-己烷將得到的結(jié)晶重結(jié)晶，得到(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸(907mg；產(chǎn)率60％)無色結(jié)晶。粉末X射線晶體衍射圖見圖1。熔點(diǎn)126-127℃(分解)。元素分析計(jì)算值C，71.47；H，5.57；N，5.95實(shí)測值C，71.51；H，5.55；N，5.88粉末X射線晶體衍射的數(shù)據(jù)衍射角2θ(°)間隔d值(A)5.9814.810.78.2812.17.3018.04.9321.04.2324.63.62實(shí)施例1在0℃下在氮?dú)夥障?，?E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(15.5克)和4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(23.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)的溶液中加入氫化鈉(60％；油狀；3.00克)且將混合物攪拌2小時(shí)。用1N鹽酸中和，向其中加入碳酸氫鈉水溶液而后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，干燥(用MgSO4)并濃縮。將此殘余物用硅膠柱色層分離并從乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)的洗脫液中得到油狀產(chǎn)物。將其溶于四氫呋喃(100毫升)-甲醇(50毫升)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(50毫升)并將此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用1N鹽酸中和此反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，干燥(用MgSO4)并濃縮。用乙酸乙酯-己烷將得到的結(jié)晶重結(jié)晶，得到(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸(24.5；產(chǎn)率86％)無色結(jié)晶。熔點(diǎn)126-127℃。將部份(500毫克)結(jié)晶在加熱下溶于乙醇(5毫升)然后在0℃下冷卻。收集沉淀的結(jié)晶得到顯示如圖2的粉末X射線晶體衍射圖的結(jié)晶(466毫克)。熔點(diǎn)137-138℃。元素分析計(jì)算值C，71.47；H，5.57；N，5.95實(shí)測值C，71.46，H，5.59；N，5.94粉末X射線晶體衍射的數(shù)據(jù)衍射角2θ(°)間隔d值(A)5.0417.59.928.9111.37.8114.85.9819.14.6520.74.2921.74.0925.13.54制劑例1(膠囊的制備)1)實(shí)施例1的結(jié)晶30毫克2)細(xì)分散的纖維素10毫克3)乳糖19毫克4)硬脂酸鎂1毫克總計(jì)60毫克將1)，2)，3)和4)混合并裝在膠囊中。制劑例2(片劑的制備)1)實(shí)施例1的結(jié)晶30克2)乳糖50克3)玉米淀粉15克4)羧甲基纖維素鈣44克5)硬脂酸鎂1毫克1000片140克將總量的1)，2)和3)和30克4)與水捏和，將此混合物在真空干燥后造粒。將此顆粒狀混合物與14克的4)和1克的5)混合，然后將此得到的混合物使用壓片機(jī)制片，得到1000片片劑，每片含有30毫克實(shí)施例1的結(jié)晶。制劑例3(膜包衣片劑的制備)[包衣劑的制備]將403.4克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)和81.0克聚乙二醇6000溶于4859.1克凈化水。在由此得到的溶液中，分散54.0克二氧化鈦和1.620克黃色氧化鐵得到包衣劑。在流化床造粒干燥機(jī)(由POWREX生產(chǎn))中裝上576.0克化合物A，2513克乳糖，356.4克玉米淀粉和217.8克羧甲醚纖維素交聯(lián)羧甲纖維素鈉，在預(yù)熱下將它們混合。然后，在噴灑溶解了138.6克羥丙基纖維素的水溶液的同時(shí)進(jìn)行?；?。將3590克得到的粒劑用電動(dòng)碾機(jī)(由Showa機(jī)械有限公司制造)碾壓，得到粉碎的粉末。將3432克得到的粉碎的粉末，125.1克玉米淀粉和17.88克硬脂酸鎂在電動(dòng)滾動(dòng)混合器中(由Showa機(jī)械有限公司制造)混合。將3410克得到的混合粉末用壓片機(jī)(由KikusuiSeisakusho有限公司制造)壓片，得到普通的片劑。在涂膜-涂布機(jī)(由POWREX制造)上將上述包衣劑噴灑在得到的27000普通的片劑上，得到含有以下處方和每片含有16.0毫克化合物A的27000膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A16.0毫克2)乳糖69.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計(jì)114.0毫克制劑例4(膜包衣片劑的制備)除了分別使用144.0克和2945克的化合物A和乳糖以外，用和制備實(shí)施例3一樣的方法制備含有以下處方和每片含有4.0毫克化合物A的27000膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A4.0毫克2乳糖81.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計(jì)114.0毫克制劑例5(膜包衣片劑的制備)除了分別使用36.0克和3053克的化合物A和乳糖以外，用和制備例3一樣的方法制備含有以下處方和每片含有1.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A1.0毫克2)乳糖84.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計(jì)114.0毫克制劑例6(膜包衣片劑的制備)[包衣劑的制備]將484.4克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)溶于4859.1克凈化水。在由此得到的溶液中，分散54.0克二氧化鈦和1.620克黃色氧化鐵得到包衣劑。在涂膜-涂布機(jī)(由POWREX制造)上將上述包衣劑噴灑在制劑例3中得到的27000片素片(plaintablets)上，得到含有以下處方和每片含有16.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的配方)(素片(plaintablets))1)化合物A16.0毫克2)乳糖69.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012毫克總計(jì)114.0毫克制劑例7(膜包衣片劑的制備)除了使用制劑例6中得到的包衣劑以外，用和制備例4一樣的方法制備含有以下處方和每片含有4.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A4.0毫克2)乳糖81.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012mg總計(jì)114.0毫克制劑例8(膜包衣片劑的制備)除了使用制劑例6中得到的包衣劑以外，用和制備例5一樣的方法制備含有以下處方和每片含有1.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A1.0毫克2)乳糖84.8毫克3)玉米淀粉13.75毫克4)交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計(jì)110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012毫克總計(jì)114.0毫克試驗(yàn)例1小鼠中的低血糖和低血脂作用以0.01％濃度將試驗(yàn)化合物的結(jié)晶混合在粉末的飲食(CE-2；JapanClea)中，然后隨意地喂KKAy小鼠(11周令；五只小鼠一組)，該小鼠為肥胖和2型糖尿病的模型，喂四天。在此期間，隨意地給水。由眼窩靜脈叢抽樣制備血液樣品，并使用血清進(jìn)行組分的測定。使用L型WakoGlu2(Wako純化合物)進(jìn)行葡萄糖的定量，同時(shí)使用Iatro-MA701TGkit(IatronLaboratories公司.)進(jìn)行甘油三酸酯的定量。試驗(yàn)組的值以與未處理組相比降低的百分?jǐn)?shù)代表。試驗(yàn)化合物低血糖作用％低血脂作用％的結(jié)晶參考例4的結(jié)晶4261試驗(yàn)例2大鼠中的低血糖和低血脂作用將試驗(yàn)化合物的結(jié)晶以1毫克/5毫升的量懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中，然后以1毫克/公斤/天的劑量強(qiáng)迫對(duì)Wistar過肥鼠(27-30周令；五只一組)口服給藥，該鼠為肥胖和2型糖尿病的模型，連續(xù)給藥七天。在此期間，隨意給飲食和水。由尾部靜脈抽樣制備血液樣品，并使用血清進(jìn)行組分的測定。使用L型WakoGlu2(Wako純化合物)進(jìn)行葡萄糖的定量，同時(shí)使用L型WakoTG.H(Wako純化合物)進(jìn)行甘油三酸酯的定量。試驗(yàn)組的值以與未處理組相比降低的百分?jǐn)?shù)代表。試驗(yàn)化合物的結(jié)晶低血糖作用低血脂作用實(shí)施例1的結(jié)晶6085因而，本發(fā)明的結(jié)晶具有極好的低血糖和低血脂作用，且可有效用作預(yù)防或治療糖尿病，高血脂癥，葡糖耐量減損等的藥劑。試驗(yàn)例3將5×106COS-1細(xì)胞播種在150cm2組織培養(yǎng)燒瓶中，并且在37℃，在5％二氧化碳的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。使用Lipofectamine(Lifetechoriental)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。即，通過將125μlLipofectamine，100μlPLUS試劑，核內(nèi)受體-表達(dá)質(zhì)粒，2.5μghPPARγ表達(dá)質(zhì)粒和2.5μghRXRα-表達(dá)質(zhì)粒，5μg報(bào)道質(zhì)粒和5μgpRL-CMV(Promega)與25mlopti-MEM(Lifetechoriental)混合得到轉(zhuǎn)染混合物。在37℃在5％CO2條件下，將COS-1細(xì)胞在25ml此轉(zhuǎn)染混合物中培育3小時(shí)。然后，加入25毫升含有0.1％無脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)(Wako純化合物)的DMEM介質(zhì)(Nikken生物醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì))，并在37℃在5％CO2條件下進(jìn)一步地培養(yǎng)24小時(shí)。收集轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，將它們懸浮在含有0.1％無脂肪酸的BSA(Wako純化合物)的DMEM介質(zhì)(Nikken生物醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì))中，將它們以每孔90μl(2×104個(gè)細(xì)胞)倒入96-孔白色平皿(Corning)中。然后，加入10μl含有或不含有10mM吡格列酮的化合物A(最后濃度lnM至10μm)，并在37℃在5％CO2條件下培養(yǎng)48小時(shí)。從96孔白色平皿(Corning)中除去培養(yǎng)基后，加入40μlPikkageneLT7.5并攪拌。然后，使用1420ARVOMultilabel計(jì)數(shù)器(wallac公司)測定蟲熒光素酶活性。根據(jù)得到的蟲熒光素酶活性，計(jì)算誘導(dǎo)倍數(shù)(foldinduction)，當(dāng)沒有加入化合物時(shí)對(duì)照組中的蟲熒光素酶活性定義為1。結(jié)果見圖3。在圖3中，●表示用化合物A處理的組，□表示用化合物A和吡格列酮處理的組。誘導(dǎo)倍數(shù)(foldinduction)以平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)表示(n＝3)。如圖3所示，化合物A的誘導(dǎo)倍數(shù)(foldinduction)的最大值為吡格列酮(一種PPARγ激動(dòng)劑)的45％，表示化合物A為部分PPARγ激動(dòng)劑。此外，化合物A的劑量依賴性的抑制10μm吡格列酮至化合物A的最大誘導(dǎo)倍數(shù)的活化作用，這表明化合物A是部分拮抗劑。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的結(jié)晶是穩(wěn)定的，具有極好的抗糖尿病作用，顯示出低毒性，因此可用作藥品。本發(fā)明的結(jié)晶具有極好的物理/化學(xué)性質(zhì)(例如，熔點(diǎn)，溶解性，穩(wěn)定性)和生物學(xué)特性(例如，藥物動(dòng)力學(xué)(吸收，分布，代謝，排泄)，藥效學(xué))，因此，是非常有用的藥品。權(quán)利要求1.(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸的結(jié)晶，但其中排除熔點(diǎn)126℃至127℃的結(jié)晶。2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶，其熔點(diǎn)為約136℃至約139℃。3.(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸的結(jié)晶，其粉末X射線晶體衍射顯示特征峰在間隔(d值)約17.5和約6.0A的衍射圖。4.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中定義的結(jié)晶。5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為預(yù)防或治療糖尿病的藥劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為預(yù)防或治療高血脂癥的藥劑。7.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為預(yù)防或治療葡糖耐量減損的藥劑。8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為預(yù)防或治療炎癥性疾病的藥劑。9.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的藥劑。10.一種與類維生素A有關(guān)的受體功能調(diào)節(jié)劑，包含如權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中定義的結(jié)晶。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥劑，為過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體的配體。12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥劑，為類維生素A的X受體的配體。13.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為提高胰島素敏感性的藥劑。14.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，為胰島素抗性改進(jìn)的藥劑。15.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中定義的結(jié)晶。16.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中定義的結(jié)晶在制造用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物制劑中的用途。全文摘要具有極好的抗糖尿病的作用的(E)－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)芐氧亞胺基]－4－苯丁酸的結(jié)晶(條件是排除熔點(diǎn)126℃至127℃的結(jié)晶)。文檔編號(hào)A61P3/10GK1407975SQ00816789公開日2003年4月2日申請(qǐng)日期2000年10月26日優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日發(fā)明者百瀨佑,井元廣士申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社