專利名稱：潘生丁或單哌潘生丁在制備用于治療及預(yù)防血纖維蛋白依賴性微循環(huán)障礙藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于使用潘生丁或單哌潘生丁為活性成份治療血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙的方法，其提供治療狀況下持續(xù)改善微循環(huán)，及用于制備相應(yīng)醫(yī)藥組合物的潘生丁或單哌潘生丁的用途。
背景技術(shù)：
潘生丁{2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，接近相關(guān)取代的嘧啶并-嘧啶及其制劑已公開在例如美國專利3,031,450中。進一步相關(guān)取代的嘧啶并-嘧啶及其制劑已公開于例如英國專利1,051,218中，特別是化合物單哌潘生丁{2，6-二(二乙醇氨基)-4-哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶}。在1960年代早期二吡嗒摩被當作冠狀動脈擴張劑。其也以抑制腺苷攝取的血小板凝集抑制劑特性而著名。接著，在兔子模型的腦動脈循環(huán)研究上顯示潘生丁能夠降低血栓形成。這些研究引導(dǎo)其用作抗血栓劑；很快成為如應(yīng)用在中風(fēng)預(yù)防、維持冠狀動脈旁路開放及瓣膜置換的選擇治療，以及冠狀動脈血管造形術(shù)之前治療上。
進一步，在歐洲中風(fēng)預(yù)防研究2(the European Stroke Prevention Study 2，ESPS-2；神經(jīng)科學(xué)期刊(J Neurol Sci.)1996；1431-13；神經(jīng)學(xué)(Neurology)1998；5117-19)證明經(jīng)單獨使用潘生丁的治療可如低劑量阿斯匹林一樣有效降低中風(fēng)危險，并且潘生丁和阿斯匹林的結(jié)合療法比單獨使用阿斯匹林效力超過二倍。
潘生丁經(jīng)數(shù)個機制抑制血栓形成。早期研究顯示其抑制內(nèi)生性有效抗血栓化合物-腺苷的攝取。也顯示潘生丁抑制環(huán)狀A(yù)MP磷酸二酯酶，因此增加細胞內(nèi)c-AMP。
實驗室模型模擬血管復(fù)雜生理學(xué)顯示血管系統(tǒng)并不是被動管道，在血管受傷后經(jīng)復(fù)雜的檢測和平衡系統(tǒng)和血液產(chǎn)生深遠交互作用以保護其完整性。因此內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素，一種強力凝集抑制劑。正常內(nèi)皮不具血栓形成性并且會預(yù)防血小板附著。不同刺激劑促使內(nèi)皮-驅(qū)動的松弛因子(EDRF)釋放，其可抑制血小板附著和凝集。同時，給藥硝基化合物后細胞內(nèi)增加cGMP顯示能夠松弛平滑肌細胞。因此內(nèi)皮可以經(jīng)由二個分開機制抑制血栓形成，一是經(jīng)由前列環(huán)素和c-AMP介導(dǎo)，另一是用EDRF和c-GMP介導(dǎo)。潘生丁顯示會增強這二者血管壁抗血栓機制，此外還有腺苷-節(jié)制效力。其經(jīng)由增加細胞內(nèi)cAMP濃度刺激前列環(huán)素產(chǎn)生，并且經(jīng)由增加cGMP提高強力抗-血栓形成的氧化氮系統(tǒng)。
潘生丁也具有抗氧化劑特性(自由基生物醫(yī)學(xué)(Free Radic.Biol.Med.)1995；18239-247)，其有助于抗血栓形成作用。當?shù)兔芏戎鞍籽趸髸痪奘杉毎宄荏w識別，此被認為是動脈硬化發(fā)展過程必要步驟。(醫(yī)學(xué)年評(Ann.Rev.Med.)1992；43219-25)。
在實驗性肝硬化中發(fā)現(xiàn)用潘生丁抑制自由基形成能抑制纖維化(肝臟學(xué)(Hepatology)1996；24855-864)并且在氨基酸-核苷酸腎病的實驗動物中能抑制氧自由基和蛋白尿(歐洲臨床研究期刊(Eur.J.Clin.Invest.)1998；28877-883；腎生理學(xué)(Renal Physiol.)1984；7218-226)。在人類非瘤肺組織中也觀察到對脂肪過氧化的抑制(普通藥理學(xué)(Gen.Pharmacol.)1996；27855-859)。
單哌潘生丁已知具有抗血栓形成以及其他抗轉(zhuǎn)移特性。
發(fā)明概要令人驚訝地發(fā)現(xiàn)潘生丁和單哌潘生丁對血管壁具有保護作用，因此強力影響血管壁和凝血系統(tǒng)中血纖維蛋白路徑的交互作用，結(jié)果在刺激血塊形成后產(chǎn)生血纖維蛋白聚集的基本降低。
由于已知凝血酶原酶復(fù)合體定位在帶負電荷細胞膜的磷脂時顯著地轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚允沟醚軗p傷會加速血纖維蛋白聚集。用穩(wěn)定細胞膜，使較少負電荷的磷脂酰絲氨酸可轉(zhuǎn)而曝露在細胞膜外層，對凝血酶原酶復(fù)合體提供較少機會與磷脂結(jié)合，因此預(yù)防凝血酶原酶復(fù)合體在其全轉(zhuǎn)換率下操作將凝血酶原轉(zhuǎn)變成為凝血酶，其負責將血纖維蛋白原轉(zhuǎn)換成血纖維蛋白。
血小板積聚和血纖維蛋白積聚是包含在血塊形成中的基本路徑。而且顯示此二種路徑的時程有本質(zhì)上的不同(血栓形成與止血(Thromb.Haemost.)1993；69(摘要)569)，證明此二個機制并不如預(yù)期地密切結(jié)合。其實已知潘生丁和單哌潘生丁作為血小板凝集抑制劑的活性，而更新發(fā)現(xiàn)指出此二藥劑是由穩(wěn)定血管壁細胞膜的能力調(diào)節(jié)的額外血纖維蛋白聚集抑制劑。這效力對小血管或微血管特別重要因為血管壁表面積對血液體積的比值高，并且對血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙的治療和預(yù)防提供新的方法。因此潘生丁和單哌潘生丁具有治療多種疾病包含漸進式中小尺寸血管失調(diào)疾病的潛力。
對較大血管和短期治療情況或預(yù)防急性狀況，一般認為已知潘生丁血管擴張活性更為重要。已知使用潘生丁當作應(yīng)激反應(yīng)測試劑時，用短期高劑量潘生丁輸液使得血管自我調(diào)節(jié)遲滯落后，因此顯現(xiàn)不相稱灌注。經(jīng)核子顯影或超音波心臟動態(tài)診斷，此可用來區(qū)別血流在后期-狹窄區(qū)域的較少增加和在循環(huán)的健康部位的較大增加。在長期口服治療血漿中潘生丁以及相關(guān)腺苷濃度增加超過數(shù)小時期間允許自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生補償作用，因此在“應(yīng)激反應(yīng)測試”狀況下潘生丁血漿濃度以及腺苷濃度在四分鐘內(nèi)達到巔峰。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的治療對小或微血管可提供持續(xù)性效果，因此持續(xù)性改善微循環(huán)。
發(fā)現(xiàn)潘生丁和單哌潘生丁經(jīng)由血管壁和細胞膜穩(wěn)定效應(yīng)對血纖維蛋白聚集具有顯著抑制活性，也為與其它抗血栓形成劑結(jié)合治療提供理論方法，其他抗血栓形成劑有如血小板凝集抑制劑例如乙酸水楊酸(ASA)、氯砒格雷或噻氯匹定或其醫(yī)藥可接受的鹽類，血纖維蛋白原接受體拮抗劑(阿伯西森馬伯(Abciximab)，RDGS-肽、合成靜脈注射或口服血纖維蛋白原拮抗劑，例如，伐達菲奔(fradafiban)、拉伐達菲奔(lefradafiban)或其醫(yī)藥可接受鹽類)，肝素和類肝素或抗凝血酶，或為結(jié)合治療使用額外心血管療法如使用ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，鈣-拮抗劑或降脂劑如史塔廷(statins)。
ASA經(jīng)由直接作用在血小板來抑制凝集，更詳細地說，用不可逆地乙?；“瀛h(huán)氧合酶，而抑制具強力血栓形成的血栓烷產(chǎn)生。然而，阿斯匹林在高劑量時會穿過進入內(nèi)皮細胞(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Eng.J.Med.1984；3111206-1211)，中斷天然有效血小板凝集抑制劑和“花生四烯酸(arachidonic cascade))”副產(chǎn)物-前列環(huán)素生成。(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1979；3001142-1147)。這些觀察引導(dǎo)出以低劑量ASA抗血小板治療的概念將血栓烷抑制增至最大，同時將前列環(huán)素損失減至最小(柳葉刀(Lancet)1981；1969-971)。根據(jù)本發(fā)明結(jié)合潘生丁或單哌潘生丁和低劑量ASA概念優(yōu)選。
本發(fā)明一方面提供治療或預(yù)防人類或非-人類動物體，優(yōu)選哺乳動物血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙或包含微循環(huán)障礙的疾病狀態(tài)的方法，該方法包含給藥該動物體有效量的藥物組合物，該組合物包含選自潘生丁、單哌潘生丁和其醫(yī)藥可接受鹽，優(yōu)選潘生丁的嘧啶并-嘧啶，任選結(jié)合一或多種其它抗血栓形成劑。
本發(fā)明另一方面提供選自潘生丁、單哌潘生丁和其醫(yī)藥可接受鹽，優(yōu)選潘生丁的嘧啶并-嘧啶，任選結(jié)合一或多種其它抗血栓劑的用途，其用于制備治療或預(yù)防人類或非-人類動物體，優(yōu)選哺乳動物血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙或包含微循環(huán)障礙的疾病狀態(tài)的醫(yī)藥組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供治療和預(yù)防與進行性的中小尺寸血管失調(diào)有關(guān)的的血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙的新方法，包含給藥須要此治療的人士有效量的含有選自潘生丁、單哌潘生丁和其醫(yī)藥可接受鹽類的嘧啶并-嘧啶的醫(yī)藥組合物。
血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙意指其中血纖維蛋白沉積的疾病包含病理發(fā)生或中或小尺寸血管機能障礙的進行導(dǎo)致種種臨床癥狀。已知代謝疾病如糖尿病會引起該微循環(huán)障礙，然而，發(fā)炎反應(yīng)也會引起微循環(huán)障礙，起因于從組織發(fā)炎部位釋放出血纖維蛋白原。進一步認為微循環(huán)障礙也可能起因于自體免疫反應(yīng)。
應(yīng)該了解“血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙”征候以非-限定方式包含代謝疾病引起的其中血管受損的微循環(huán)障礙包括如糖尿病血管病，特別是糖尿病微血管病，例如糖尿病壞疽、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變或小腿潰瘍，發(fā)炎反應(yīng)引起的微循環(huán)障礙，
如克羅恩疾病(morbus crohn，局部性回腸炎)自體免疫疾病引起的微循環(huán)障礙，如自體免疫慢性-活性肝炎(特發(fā)性肝炎)，原發(fā)性-膽汁性硬變或(自體免疫相關(guān))多發(fā)性硬化癥，外周性微循環(huán)障礙，如雷那德疾病(Raynaud′s disease)，耳鳴或突發(fā)性失聰，與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙，如腫瘤疾病或血栓形成血小板減少紫癜(TTP)，或其他癥候，腎硬化，腎前性高血壓，溶血性尿毒癥征綜合癥(HUS)，動脈高血壓，血管性癡呆，阿滋海默癥(Alzheimer′s disease)沙德克氏萎縮病(Sudeck′s disease)眼睛中央-靜脈血栓，缺血性視神經(jīng)病，高半胱氨基酸-誘導(dǎo)的血管病，缺血性或冠狀動脈心臟病，預(yù)防心肌梗塞或再梗塞和治療或預(yù)防動脈硬化。
“血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙”征候也包括相應(yīng)的心肌病癥。因此本發(fā)明提供給須要此治療的人士，例如遭受缺血性或冠狀動脈心臟疾病，改善心肌血流供應(yīng)的方法以及預(yù)防心肌梗塞或再梗塞的方法。
而且本發(fā)明也提供治療或預(yù)防動脈硬化的方法以給藥潘生丁和單哌潘生丁支持或幫助改善或恢復(fù)滿足血管的微循環(huán)。
本文中已指出潘生丁，單哌潘生丁或其醫(yī)藥可接受的鹽類可以單獨使用于單一制劑或與其它抗血栓形成劑結(jié)合治療血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙。
潘生丁和單哌潘生丁血漿濃度宜維持在約0.2至5微摩爾/升，優(yōu)選約0.4至5微摩爾/升，更優(yōu)選約0.5至2微摩爾/升或最優(yōu)選約0.8至1.5微摩爾/升。達到此效果可使用任何市售潘生丁口服遲緩型、即時型或非經(jīng)腸道型制劑，優(yōu)選遲緩型制劑，例如可購得的商標名潘生丁(Persantin)，或者與低劑量ASA結(jié)合治療，使用下列可購得的商標名阿散停(Asasantin)或阿葛挪克斯(Aggrenox)制劑。潘生丁遲緩型制劑已公開在EP-A-0032562，即時型制劑公開在EP-A-0068191，而且ASA和潘生丁的結(jié)合公開在EP-A-0257344，這些文獻引入本說明書作為參考文獻。單哌潘生丁也有口服遲緩型、即時型或非經(jīng)腸道型制劑可供使用，例如公開在GB 1,051,218或公開在EP-A-0,108,898，優(yōu)選為遲緩型配方。
潘生丁和單哌潘生丁可口服給藥，每日劑量25至450毫克，優(yōu)選50至240毫克，最優(yōu)選75至200毫克。在長期治療上，宜每日三或四次給藥重復(fù)劑量如25毫克潘生丁遲緩型劑量或任何其它即時釋放制劑。對于非經(jīng)腸道給藥，潘生丁在24小時期間通過緩慢靜脈輸注(不可超過0.2毫克/分鐘)給藥0.5至5毫克/公斤體重的劑量，優(yōu)選1至3.5毫克/公斤體重。
潘生丁和單哌潘生丁與低劑量ASA的結(jié)合可以口服合并給藥，每日10至30毫克ASA和50至300毫克潘生丁和單哌潘生丁，優(yōu)選80至240毫克潘生丁和單哌潘生丁，例如重量比介于1比5和1比12之間，最優(yōu)選重量比為1比8，例如25毫克ASA和200毫克潘生丁或單哌潘生丁。
其它抗血栓化合物可給與0.1至10倍，優(yōu)選0.3至5.0倍，最優(yōu)選0.3至2.0倍于臨床記述劑量(例如羅特李斯特(Rote Liste)1999；伐達菲奔、拉伐達菲奔EP-A-0483667，結(jié)合潘生丁或單哌潘生丁每日劑量25至450毫克，優(yōu)選50至240毫克，最優(yōu)選75至200毫克。
對于結(jié)合的治療，使用潘生丁和單哌潘生丁和ACE抑制劑，本技術(shù)領(lǐng)域中已知的任何ACE抑制劑都可適用，例如貝那秦普利(benazepril)，卡托普利(captopril)，西洛普利(ceronapril)，恩那普利(enalapril)，福森普利(fosinopril)，咪噠普利(imidapril)，賴諾普利(lisinopril)，摩依洗普利(moexipril)，喹那普利(quinapril)，雷米普利(ramipril)、川多普利(trandolapril)或哌道普利(perindopril)，使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知劑量，例如羅特李斯特1999所述，Editio Cantor Verlag Aulendorf。
對于結(jié)合治療，使用潘生丁或單哌潘生丁和血管緊張劑II拮抗劑，本技術(shù)領(lǐng)域中已知任何血管緊張劑II拮抗劑都可適用，例如沙騰(sartan)如肯德沙騰(candesartan)，依波沙騰(eprosartan)、艾爾賓沙騰(irbesartan)、露沙騰(losartan)、帖爾米沙騰(telmisartan)、凡爾沙騰(valsartan)、歐爾媚沙騰(olmesartan)、或泰松沙騰(tasosartan)，使用本技術(shù)領(lǐng)域已知劑量，例如羅特李斯特1999所述，Editio Cantor Verlag Aulendorf。
對于結(jié)合治療，使用潘生丁和單哌潘生丁和鈣-拮抗劑，本技術(shù)領(lǐng)域已知任何鈣-拮抗劑都可適用，例如硝苯地平(nifedipine)，硝群地平(nitrendipine)，尼索地平(nisoldipine)、尼爾伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、費樂地平(felodipine)、或拉西地平(lacidipine)，使用本技術(shù)領(lǐng)域已知劑量，例如羅特李斯特1999所述，Editio Cantor Verlag Aulendorf。
對于結(jié)合治療，使用潘生丁和單哌潘生丁和史塔廷(statin)，本技術(shù)領(lǐng)域已知史塔廷都可適用，例如洛伐史塔廷(lovastatin)、喜伐史塔廷(simvastatin)，使用本技術(shù)領(lǐng)域已知劑量，例如羅特李斯特1999所述，Editio Cantor VerlagAulendorf。
值得注意與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙，如上所述，特別會加速血纖維蛋白積聚，起因于具潛在游離細胞膜區(qū)域活化凝血酶原酶復(fù)合體。這些微循環(huán)障礙，例如腫瘤疾病或血栓形成血小板減少紫癜，優(yōu)選治療使用高劑量潘生丁或單哌潘生丁。意指潘生丁或單哌潘生丁血漿濃度達約0.2至50微摩爾/升，優(yōu)選約0.5至20微摩爾/升，特別是約0.5至10微摩爾/升，優(yōu)選以緩速靜脈輸液來維持。針對這些征候的口服治療，潘生丁或單哌潘生丁可給藥每日劑量約150至1000毫克，優(yōu)選約200至800毫克，最優(yōu)選約200至600毫克。
與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙也可用潘生丁或單哌潘生丁和低劑量ASA的結(jié)合來治療，使用上述高劑量潘生丁或單哌潘生丁，和每日口服劑量約10至30毫克ASA，優(yōu)選約25毫克ASA。
為了研究以潘生丁抑制血纖維蛋白堆積，以下列實驗進行在體內(nèi)使用放射性標記的血小板和血纖維蛋白原的研究將使用99Tc放射性標記的血小板和使用123I放射性標記的血纖維蛋白原研究潘生丁和肝素的效力。方法在物理研究中的核子儀器和方法(NuclearInstruments and Methods in Physics Research)A.1994，353448-452中描述。放置能量-敏感固相放射探測器包圍兔子頸動脈。經(jīng)氣囊血管造形術(shù)誘發(fā)損傷后，監(jiān)測血小板和血纖維蛋白原的積聚達4小時。發(fā)現(xiàn)血小板和血纖維蛋白原積聚具有不同時程。在受損后放射性標記的血小板注射達30分鐘時沒有檢測到積聚現(xiàn)象；顯然血管造形術(shù)部位已被內(nèi)生性血小板附著所鈍化。反之，血纖維蛋白原積聚在對照組和治療組動物上甚至在四小時后尚未達到平穩(wěn)狀態(tài)，所以指出受損后在不同時間點由不同刺激或促進因子調(diào)節(jié)血纖維蛋白原(

圖1)。以肝素治療降低血小板和血纖維蛋白原二者的積聚。以潘生丁治療也會產(chǎn)生血小板凝聚的降低，同于肝素所見；然而，對血纖維蛋白原積聚的降低用潘生丁遠大于用肝素的效果(圖2)。
圖解圖1；在兔子頸總動脈的血管造形術(shù)后每分鐘間隔99Tc-標記的血小板和123I-標記的血纖維蛋白原的同步檢測。對照(無治療)組(N＝6)顯示在受損后血小板快速增加和血纖維蛋白原逐漸增加。以肝素治療(100U/公斤大劑量后接續(xù)25U/公斤/小時輸液)顯示血小板以及血纖維蛋白積聚的降低。沒有損傷時測量顯現(xiàn)恒定放射活性。
圖2以潘生丁(0.25毫克/公斤接著0.45毫克/公斤/小時)治療后在血管造形術(shù)位置放射活性標記的血小板(99Tc)和血纖維蛋白(123I)的沉積。血小板沉積降低，但是在血管造形術(shù)后第一個四小時期間血纖維蛋白原積聚幾乎完全被阻斷。
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防人類或非-人類動物體的血纖維蛋白依賴性微循環(huán)障礙或與該微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括向所述人類或非人類動物體給藥有效量的含有嘧啶并-嘧啶的藥物組合物，該嘧啶并-嘧啶選自潘生丁或單哌潘生丁和其醫(yī)藥可接受鹽，并任選與一或多種其它抗血栓形成劑組合或者任選與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣-拮抗劑或降脂劑組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為嘧啶并-嘧啶是潘生丁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙選自代謝疾病引起的其中血管受損的微循環(huán)障礙如糖尿病血管病，特別是糖尿病微血管病，例如糖尿病壞疽、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變或小腿潰瘍，發(fā)炎反應(yīng)引起的微循環(huán)障礙，如克羅恩疾病自體免疫疾病引起的微循環(huán)障礙，如自體慢性-活性肝炎(特發(fā)性肝炎)，原發(fā)性-膽汁性硬變或(自體免疫相關(guān))多發(fā)性硬化癥，外周性微循環(huán)障礙，如雷那德疾病，耳鳴或突發(fā)性失聰，與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙，如腫瘤疾病或血栓形成血小板減少紫癜(TTP)，和，如其他癥候，腎硬化，腎前性高血壓，溶血性尿毒癥綜合癥(HUS)，動脈高血壓，血管性癡呆，阿滋海默癥沙德克氏萎縮病眼睛中央-靜脈血栓，缺血性視神經(jīng)病，高半胱氨基酸-誘導(dǎo)的血管病，缺血性或冠狀動脈心臟病，預(yù)防心肌梗塞或再梗塞和治療或預(yù)防動脈硬化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是維持嘧啶并-嘧啶血漿濃度約0.2至5微摩爾/升。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是給藥嘧啶并-嘧啶使用口服遲緩型、即時型或非經(jīng)腸道型制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是給藥嘧啶并-嘧啶每日口服劑量25至450毫克或于24小時期間非經(jīng)腸道劑量0.5至5毫克/公斤體重。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是所述藥物組合物含有嘧啶并-嘧啶與其它抗血栓劑乙酰水楊酸(ASA)組合，每日口服給藥劑量ASA 10至30毫克和嘧啶并-嘧啶50至300毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征是對于治療與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙保持潘生丁或單哌潘生丁血漿濃度約0.2至50微摩爾/升。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征是額外口服給藥ASA每日劑量約10至30毫克。
10.嘧啶并嘧啶在制備用于治療或預(yù)防人類或非人類動物體血纖維蛋白依賴性微循環(huán)障礙或與該微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物組合物中的用途，所述嘧啶并嘧啶選自潘生丁、單哌潘生丁和其醫(yī)藥可接受的鹽，其任選與一種或多種其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑組合。
11.權(quán)利要求10的用途，其特征在于嘧啶并嘧啶是潘生丁。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征為血纖維蛋白-依賴性微循環(huán)障礙選自代謝疾病引起的其中血管受損的微循環(huán)障礙如糖尿病血管病，特別是糖尿病微血管病，例如糖尿病壞疽、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變或小腿潰瘍，發(fā)炎反應(yīng)引起的微循環(huán)障礙，如克羅恩疾病自體免疫疾病引起的微循環(huán)障礙，如自體慢性-活性肝炎(特發(fā)性肝炎)，原發(fā)性-膽汁性硬變或(自體免疫相關(guān))多發(fā)性硬化癥，外周性微循環(huán)障礙，如雷那德疾病，耳鳴或突發(fā)性失聰，與增加細胞斷裂有關(guān)的微循環(huán)障礙，如腫瘤疾病或血栓形成血小板減少紫癜(TTP)，和，如其他癥候，腎硬化，腎前性高血壓，溶血性尿毒癥綜合癥(HUS)，動脈高血壓，血管性癡呆，阿滋海默癥沙德克氏萎縮病眼睛中央-靜脈血栓，缺血性視神經(jīng)病，高半胱氨基酸-誘導(dǎo)的血管病，缺血性或冠狀動脈心臟病，預(yù)防心肌梗塞或再梗塞和治療或預(yù)防動脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療人類或非人類動物體的方法,以治療血纖維蛋白依賴性微循環(huán)障礙,例如由代謝疾病、發(fā)炎反應(yīng)或自體免疫疾病引起的微循環(huán)障礙,進一步治療外周微循環(huán)障礙或與增加細胞斷裂相關(guān)的微循環(huán)障礙,該方法包含給藥需此治療的人類或非－人類動物體有效劑量的醫(yī)藥組合物,該組合物包含選自潘生丁,單哌潘生丁的嘧啶并－嘧啶和其醫(yī)藥可接受鹽類,及該嘧啶并－嘧啶于制備相應(yīng)醫(yī)藥組合物的用途。
文檔編號A61P27/02GK1382052SQ00814675
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月22日
發(fā)明者沃爾夫?qū)ぐ?申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司