專利名稱：遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯的有利新方法。本發(fā)明遞送方法可用于治療疼痛和影響人與動物的幾種疾病。
背景技術(shù)：
肉豆蔻腦酸十六醇酯(CM)是在瑞士小白鼠中發(fā)現(xiàn)的和并可從中分離。該化合物還可以在實(shí)驗(yàn)室中使用鯨蠟醇和十四碳烯酸(肉豆蔻腦酸)合成得到。美國專利4,049,824；4,113,881；和5,569,676中描述了獲得CM的方法。這些專利全文引入本發(fā)明以作參考。通過這些方法分離的CM的純度約為40.0％。
CM可通過口服遞送給動物和人；然而，其吸收由于“首過效應(yīng)(first pass effect)”而被抑制(胃腸道引起的困難)，即被胃酸和消化胰腺以及肝臟酶失活。
目前有人提出將脂肪酶消化酶與CM一起口服給藥以提高其吸收。需要能使得CM被有效吸收的遞送CM的新方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供包含肉豆蔻腦酸十六醇酯的透皮給藥裝置、局部施用霜?jiǎng)?、栓劑、包有腸溶衣的組合物、鼻內(nèi)滴劑和噴霧劑、以及微包封的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供治療影響人類和動物的各種疾病的方法，包括給需要這種治療的人和動物提供肉豆蔻腦酸十六醇酯組合物。本發(fā)明的這些和其它目的是通過一個(gè)或多個(gè)下述實(shí)施方案提供的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了用于將肉豆蔻腦酸十六醇酯遞送給人或動物的透皮給藥裝置，其中所述透皮給藥裝置含有1mg-3000mg肉豆蔻腦酸十六醇酯。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了口服藥物，其中包含肉豆蔻腦酸十六醇酯和腸溶包衣。所述包衣在胃中抗溶解，但是在腸中傾向于溶解，以防止肉豆蔻腦酸十六醇酯釋放直至該組合物進(jìn)入腸中為止。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案提供了口服藥物，其中包含微包封的肉豆蔻腦酸十六醇酯。該微包封體在胃中抗溶解，但是在腸中傾于溶解，以防止肉豆蔻腦酸十六醇酯釋放直至該組合物進(jìn)入腸中為止。
本發(fā)明又一實(shí)施方案提供了用于經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、或經(jīng)尿道給藥的栓劑，其中包含肉豆蔻腦酸十六醇酯和可在人或動物體溫熔化的生理可接受固體載體。
本發(fā)明又一實(shí)施方案提供了用于將肉豆蔻腦酸十六醇酯遞送給動物或人的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻腦酸十六醇酯。
本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案提供了用于遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯的鼻內(nèi)給藥裝置，其中所述鼻內(nèi)給藥裝置將0.01mg/kg/天-10mg/kg/天遞送到動物或人的鼻粘膜上。
附圖簡述附

圖1表示的是制備肉豆蔻腦酸的水解器方法。
附圖2表示的是制備肉豆蔻腦酸十六醇酯的方法。
發(fā)明描述肉豆蔻腦酸十六醇酯(CM)是下述結(jié)構(gòu)式所示的脂肪酸酯
本發(fā)明提供了遞送CM的新方法，以使得與CM的常規(guī)遞送方法相比該化合物的吸收得以改善。這些方法包括透皮給藥裝置、栓劑、鼻噴霧劑和滴劑、腸溶包衣劑、以及微包封劑。
制備肉豆蔻腦酸十六醇酯CM是羧酸酯，并且是由天然脂肪和油制得的。肉豆蔻腦酸(得自牛脂)與鯨蠟醇的反應(yīng)是制備CM的一種方法。例如，使用堿性物質(zhì)例如氫氧化鈉和少量組分例如硅酸鈉或硫酸鎂將牛脂轉(zhuǎn)化成其中性鹽。制備肉豆蔻腦酸雖然本發(fā)明不限于任何特定方法，但是肉豆蔻腦酸一般是用水解器方法制得的。典型的水解器方法采用連續(xù)水解以將牛脂轉(zhuǎn)化成肉豆蔻腦酸。該方法與在水解中使用的脂肪酸提取的現(xiàn)有技術(shù)非常類似。
例如，在熱和壓力條件下加工牛脂以除去不需要的物質(zhì)。然后通過水解除去甘油和水分。所得產(chǎn)物是酯化的蠟狀酯。該酯是固體，其含有構(gòu)成肉豆蔻腦酸的必需脂肪酸。
一般水解方法的步驟包括(1)水解，(2)脂肪酸蒸餾，(3)中和，(4)肉豆蔻腦酸提取，和(5)甘油回收。開發(fā)連續(xù)水解是高效制備的關(guān)鍵步驟。如下所示，在該反應(yīng)中，將牛脂和水混合以形成脂肪酸和甘油混合物其中R是具有8個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基。
該等式代表完全水解。該反應(yīng)以逐步方式進(jìn)行，形成中間體甘油二酯和甘油單酯。
該反應(yīng)是通過水與脂肪分子的緊密接觸而實(shí)現(xiàn)的。高溫使得有相當(dāng)量的水溶于脂肪相中以獲得緊密接觸。在220°F，水的溶解度增加至高達(dá)25％。為了防止水變成蒸汽，高壓也是必需的。所需的高溫、高壓、和連續(xù)除去甘油的組合可在逆流水解器柱中實(shí)現(xiàn)。
該反應(yīng)是可逆的。為了使反應(yīng)朝右方進(jìn)行，可提高水與脂肪的比例，或者可使用甘油作為反應(yīng)強(qiáng)制法。
可將脂肪原料(牛脂)與起催化劑作用的3％無水氧化鋅混合。將該混合物維持在約212°F(100℃)以確保無水并將鋅保持在溶液中。在高壓下，通過例如具有可調(diào)驅(qū)動器的活塞型進(jìn)料泵(這樣可準(zhǔn)確控制進(jìn)料速度以及脂肪與水的比例)來加入用于水解反應(yīng)的熱水。通過直接注入蒸汽或熱交換器將脂肪與水加熱至水解溫度。將脂肪泵入到柱中接近底部處，水進(jìn)入接近頂部處。因此，向下逆流的水流將脂肪物推向上面。參見附圖1。
水解在兩相反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行。脂肪和脂肪酸連續(xù)流動，水滴經(jīng)過它們落下來。水解所得甘油溶解在經(jīng)過該柱落下來的過量水中。限速因素是甘油轉(zhuǎn)移到水滴中。氧化鋅催化該反應(yīng)，提高了甘油越過油-水界面的轉(zhuǎn)移。進(jìn)入柱頂部的新鮮水將甘油減至最低的可能點(diǎn)，而保持在柱底部(在此處甘油含量最高)的甘油-水座阻止脂肪流出。
脂肪物質(zhì)經(jīng)過柱向上流，其中大約99％完全分解。被水飽和的脂肪酸經(jīng)由孔口排放到閃蒸罐內(nèi)。溶解的水蒸發(fā)，將脂肪酸冷卻，并用蒸汽將其覆蓋。脂肪酸混合物一般含有下述組分辛酸(辛酸)0.46％癸酸(癸酸)1.86％十二酸(月桂酸)3.14％十四酸(肉豆蔻酸) 51.3％十四碳烯酸(肉豆蔻腦酸)8.23％十五酸2.75％十六酸(棕櫚酸)16.8％十六碳烯酸(棕櫚烯酸) 3.32％十八酸(硬脂酸)3.21％十八碳烯酸(油酸) 3.28％廢料 5.65％總共 100％與熱脂肪酸接觸的柱、泵、和管路是由例如耐腐蝕不銹鋼制成的。柱可以是不含有任何擋板、淋盤或填充材料的中空容器。水解操作的質(zhì)量是由脂肪水解程度決定的。脂肪酸流應(yīng)當(dāng)含有非常少的游離甘油(如果有的話)。制備肉豆蔻腦酸十六醇酯CM是非常稀少的天然十四酸酯。其首先由Harry W.Diehl在瑞士小白鼠的血液中發(fā)現(xiàn)(參見美國專利4,049,824；4,113,881；和5,569,676)。
CM可合成制得，例如通過如下所述將鯨蠟醇與十四酸化合而獲得。將等份的鯨蠟醇與十四酸以及16.6％對甲苯磺酸一水合物和6.6％苯混合。參見附圖2。然后將所得混合物連續(xù)攪拌并在100℃加熱至少4小時(shí)。然后用10％氫氧化鈉溶液洗滌所得溶液。之后收集所得苯層，并真空干燥。該方法獲得了大約81％體積的CM。透皮給藥裝置CM可經(jīng)由完整的皮膚或器官表面通過被動過程例如擴(kuò)散或通過主動過程例如電轉(zhuǎn)運(yùn)來遞送。“被動透皮遞送”是活性劑例如CM在不施加電路的情況下經(jīng)由身體表面例如皮膚、粘膜和指甲的遞送。被動透皮遞送裝置具有填充著CM的貯庫。將該裝置與身體表面接觸一定時(shí)間，從而使得CM從貯庫中擴(kuò)散出來進(jìn)入患者體內(nèi)。CM被動遞送的主要驅(qū)動力是透過皮膚的CM濃度梯度。CM通過經(jīng)由身體皮膚層擴(kuò)散而到達(dá)血流中?！巴钙る娹D(zhuǎn)運(yùn)”是通過施加電勢而誘導(dǎo)或促進(jìn)的CM經(jīng)由生物膜的遞送。被動透皮給藥裝置本發(fā)明被動透皮給藥裝置包括基質(zhì)或整體型疊層結(jié)構(gòu)。這樣的透皮給藥裝置是本領(lǐng)域眾所周知的。Cleary，Cosmetics andToiletries，(1991)10697-109。透皮給藥裝置包含CM基質(zhì)層、滲透促進(jìn)劑、或與壓敏粘合劑混合的CM藥物組合物的其它組分、和襯背層(backing layer)?；|(zhì)充當(dāng)CM貯庫，并起著使透皮給藥裝置附著在皮膚上的作用?；蛘?，可在與基質(zhì)分開的層中提供粘合劑。透皮給藥裝置優(yōu)選包含在使用前除去的釋放襯墊層。
事實(shí)上不能滲透的襯背層提供了透皮給藥裝置的上表面，并且是離皮膚最遠(yuǎn)的一側(cè)。襯背層保護(hù)透皮給藥裝置，并防止CM、粘合劑、滲透促進(jìn)劑或包含在透皮給藥裝置內(nèi)的CM藥物組合物的其它組分逸出。
襯背層優(yōu)選是由惰性并且不能吸收CM、粘合劑、滲透促進(jìn)劑或包含在透皮給藥裝置內(nèi)的CM藥物組合物的其它組分的材料制成的。襯背層可由皮膚可接受膜構(gòu)成，例如聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚醚酰胺、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚烯烴、橡膠、合成樹脂、布料、箔、以及這些材料的不同層壓品。該層可著色、金屬化、或提供適于書寫的锍磨光。襯背層可以是閉合的(氣體和液體不能滲透)以有利于皮膚水合，或者是非閉合的(使得水分能夠穿透)以減少皮膚水合。
粘合層是用于使透皮給藥裝置與皮膚之間粘合接觸。粘合層優(yōu)選使透皮給藥裝置即時(shí)粘著在皮膚上，同時(shí)使得其易于從皮膚上取下來?；|(zhì)層可含有壓敏粘合劑。或者，粘合層可與基質(zhì)層獨(dú)立開。在壓敏粘合劑中使用的材料包括但不限于天然橡膠、苯乙烯-丁二烯-橡膠聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯或苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丙烯酸酯、硅氧烷壓敏粘合劑、聚異丁烯和乙烯基醚聚合物。
基質(zhì)層含有CM，并還可以含有粘合劑、滲透促進(jìn)劑、或藥物組合物的其它成分。最簡單的透皮給藥裝置設(shè)計(jì)包括將CM摻入到覆蓋襯背層的粘合基質(zhì)中。可將CM溶解或分散到粘合基質(zhì)中，或者結(jié)合到在粘著基質(zhì)中的不溶性吸收劑上。或者，也可使用用含有CM的粘合凝膠或液體浸泡的多孔墊。
根據(jù)所用的特定粘合劑和CM制劑，基質(zhì)可包含其它添加劑。例如，可加入抑制藥物結(jié)晶的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，增加附著持續(xù)時(shí)間的吸濕劑、或改善基質(zhì)物理(例如冷流)或粘合(例如附著粘合強(qiáng)度)性質(zhì)的添加劑。
基質(zhì)還可以是非粘合性的。非粘合基質(zhì)包含溶解或分散在基質(zhì)中或結(jié)合到在基質(zhì)中的不溶性吸收劑上CM、滲透促進(jìn)劑或CM藥物組合物的其它組分。合適的基質(zhì)材料包括但不限于多糖例如淀粉、纖維素、透明質(zhì)酸、果膠、海藻膠，多肽例如酪蛋白、白蛋白、角蛋白和膠原，熱塑性塑料例如未硫化彈性體、尼龍、聚乙烯、聚氨酯、丙烯酸樹脂、纖維素樹脂、聚丙烯、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮。在這些外周粘合系統(tǒng)中，非粘合基質(zhì)加襯有單獨(dú)的粘合層。外周粘合系統(tǒng)還可以包含填充有非粘合凝膠或液體并裝配有外周粘合劑的多孔墊。
此外，與在基質(zhì)中的均勻分布CM體積濃度相反，可建立起CM體積濃度梯度。這樣的梯度包含僅位于基質(zhì)深層中的藥物吸附劑。這樣的梯度提供了均勻的釋放速度。此外，可使用織構(gòu)化的基質(zhì)或基質(zhì)和粘合層來提供CM的定時(shí)釋放。
透皮給藥裝置可包括防粘襯層或剝離條。防粘襯層在貯存期間覆蓋粘合劑的表面并保護(hù)粘合劑和基質(zhì)，維持CM穩(wěn)定性。防粘襯層可由任何不能滲透的材料，包括但不限于在詳細(xì)說明襯背層時(shí)所提及的材料制得。該防粘層優(yōu)選由硅氧烷涂覆的聚酯構(gòu)成。電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮裝置有數(shù)種電轉(zhuǎn)運(yùn)方法。電遷移或離子電滲療法涉及電誘導(dǎo)的帶電離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。電滲透涉及在電場的影響下液體的流動，其中液體含有欲遞送的有益物質(zhì)。電穿孔涉及通過施用電場在生物膜中形成短暫存在的孔。在任何給定的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法中，一種以上的這些方法可與被動運(yùn)輸(即沒有電輔助的轉(zhuǎn)運(yùn))同時(shí)進(jìn)行。因此，術(shù)語“電轉(zhuǎn)運(yùn)”的應(yīng)用包括電誘導(dǎo)或促進(jìn)的至少一種活性劑的轉(zhuǎn)運(yùn)，其中所述活性劑可以帶有電荷、不帶電荷、或帶電荷與不帶電荷物質(zhì)的混合物，無論特定機(jī)制或活性劑實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)所采用的機(jī)制是什么。
本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置包含至少兩個(gè)電極，所述電極與皮膚、指甲、粘膜、器官表面、或其它身體表面的一部分電接觸?！肮┙o”或“活性”電極是活性劑從其中遞送到體內(nèi)的電極。另一個(gè)電極是“反”或“返回”電極，其作用是閉合經(jīng)由身體的電路。例如，如果要遞送的活性劑帶有正電荷，即是陽離子活性劑，則陽極是活性或供給電極，陰極將電路完成?；蛘?，如果活性劑帶有負(fù)電荷，即是陰離子，則陰極是供給電極。此外，如果要遞送陰離子和陽離子活性劑，或者如果要遞送不帶電荷的活性劑，則陽極和陰極都可以認(rèn)為是供給電極。
電極可由具有足夠?qū)щ娦阅艿娜魏尾牧蠘?gòu)成，包括例如銀、氯化銀、鋅、碳、和不銹鋼。電極可以以多種形式存在，包括金屬箔或網(wǎng)，具有導(dǎo)電涂層的聚合物膜，或含有導(dǎo)電填充劑例如粉末化碳或金屬的聚合物基質(zhì)，它們是通過常規(guī)方法例如擠出、壓延、膜蒸發(fā)、或噴霧涂覆形成的。
供給電極和反電極是相鄰的，并且分別與供給貯庫和反貯庫電接觸。供給貯庫含有CM溶液，而反貯庫含有生物相容電解鹽例如氯化鈉或任選其他有益物質(zhì)或更多CM的溶液。電絕緣體可位于供給電極與供給貯庫之間和反電極與反貯庫之間。絕緣體可以是空氣間隙或者是基本上既不傳導(dǎo)電子也不傳導(dǎo)離子的材料例如乙酸乙烯酯，并防止裝置通過不包括施加裝置的身體表面的途徑短路。裝置任選包括由液體不能滲透的非導(dǎo)電材料組成的襯背層。襯背保護(hù)電極不暴露，并防止藥物或其它系統(tǒng)組分漏出。在需要時(shí)其還給系統(tǒng)提供支持。襯背部件可以是柔性的或非柔性的，并且可包含例如玻璃紙、乙酸纖維素、乙基纖維素、塑化乙酸乙烯酯-乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯、尼龍、高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯或其它聚酯膜、聚偏1，1-二氯乙烯和涂覆的柔性纖維襯背例如紙和布料。
本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置還包含一個(gè)或多個(gè)欲遞送給身體的CM的貯庫或來源。供給貯庫可以是囊、腔、多孔海綿或墊、親水聚合物、或凝膠基質(zhì)。供給貯庫與陽極電極或陰極電極電連接，并位于電極與身體表面之間，以提供固定或可更新的CM源。
本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)給藥裝置還包含電源例如一個(gè)或多個(gè)電池。還可以使用聚合、柔性、和其它類型的電化學(xué)電池作為電源。一般情況下，將電源的一極與供給電極電連接，將相反一極與反電極電連接。電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置還可以包含電控制器，電控制器控制施加到電極上的電流，從而調(diào)控活性劑的遞送速度。電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的其它部件可包含被動流出控制膜、保持裝置與身體表面接觸的粘合劑、絕緣部件、和不透性的襯背部件。
電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置使用電路來將電源與電極電連接。在簡單的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置中，電路僅是用于將電池與電極連接起來的電導(dǎo)線。通常情況下，電路層比較薄，并包含導(dǎo)電路徑，其印刷、描繪或沉積在薄層的柔性襯底例如膜或聚合板上。電路層是例如柔性印刷電路。除了電源以外，電路層還可以包括一個(gè)或多個(gè)用于控制裝置所施加的電流的水平、波形、極性、和定時(shí)的電元件。例如，電路層可包含一個(gè)或多個(gè)控制環(huán)路的元件如電流控制器，例如電阻器或基于晶體管的電流控制線路，通/斷開關(guān)，或適應(yīng)以長時(shí)間控制電源輸出電流的微處理器。其它本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置還可以包含各種電元件以控制電源提供的電流的振幅、極性、時(shí)間、和波形。本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)給藥裝置的電元件可微型化，并且可以是集成電路例如微型集成電路片或小型印刷電路的形式。
本發(fā)明被動和電轉(zhuǎn)運(yùn)給藥裝置還可以包含滲透促進(jìn)劑以改善透入皮膚的滲透性。滲透促進(jìn)劑可使得電或擴(kuò)散阻力下降。這樣的化合物包括但不限于二甲亞砜、二甲基甲酰胺、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丙二醇、油酸、C12-C18脂族醇的乳酸酯、乳酸月桂酯、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、低級C2-C4醇、高級醇例如C6-C14醇、表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉、脂肪酸例如油酸和它們的組合。包含在基質(zhì)中的滲透促進(jìn)劑的量取決于所用的特定促進(jìn)劑或促進(jìn)劑的混合物、促進(jìn)劑的強(qiáng)度、所需的皮膚滲透性增加、和欲遞送的藥物的量。在大多數(shù)情況下，滲透促進(jìn)劑占基質(zhì)或貯庫重量的0.01-20％。藥物貯庫還可以包含緩沖劑、抗氧化劑、抗微生物劑、和進(jìn)一步增加身體表面電導(dǎo)率或其滲透性的物質(zhì)。
摻入在透皮給藥裝置中的CM的量將根據(jù)所需劑量、壓敏粘合材料的滲透性、壓敏粘合層的厚度、和透皮給藥裝置在皮膚上保留的時(shí)間而變。
可用透皮給藥裝置領(lǐng)域已知的方法制造本發(fā)明透皮給藥裝置。一般是配制基質(zhì)(即將粘合劑、CM、滲透促進(jìn)劑、和任何添加劑混合)。將基質(zhì)涂覆到襯背或防粘襯墊層上，從基質(zhì)中除去溶劑，并加上襯背或防粘層。常規(guī)涂覆和層壓技術(shù)與設(shè)備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可用于制備本發(fā)明透皮給藥裝置?？赏ㄟ^一定技術(shù)構(gòu)造透皮給藥裝置，這樣的技術(shù)包括但不限于溶劑蒸發(fā)薄膜流延、熔體擠出、薄膜層壓、和模切(die cutting)。栓劑
CM還可以經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、或經(jīng)尿道栓劑給藥。用于標(biāo)準(zhǔn)栓劑的典型載體是固體，并且在人和動物體溫下可以熔化。載體的實(shí)例包括但不限于蜂蠟、可可脂、天然脂肪酸基質(zhì)、甘油和丙三醇或它們的組合。
可包含在本發(fā)明透皮給藥裝置和栓劑CM藥物制劑中的其它組分包括載體例如水、氮酮(azone)、和丙二醇、增粘劑、顏料、染料、和對制劑的機(jī)械或粘合性無不利影響的其它添加劑。鼻內(nèi)給藥本發(fā)明提供了以滴鼻劑或鼻噴霧劑形式鼻內(nèi)施用CM的方法。適于鼻內(nèi)給藥的制劑可包括(a)液體溶液劑，例如溶于稀釋劑如水或鹽水中的有效量的CM；(b)在適當(dāng)液體中的懸浮劑；和(c)合適的乳液劑，所有這些制劑都可以以適當(dāng)途徑，包括以滴鼻劑和鼻噴霧劑的形式給藥。制劑還可以包括凝膠劑、膏劑等，它們除了含有活性組分以外還含有本領(lǐng)域已知的賦形劑，所有這些制劑都可以以合適的途徑給藥，包括通過涂在鼻粘膜上或噴到鼻內(nèi)來給藥。CM優(yōu)選以液體形式給藥，最優(yōu)選以生理鹽水溶液的形式給藥。
單獨(dú)或者與其它合適組分聯(lián)合使用，CM也可以制成噴霧劑，以通過鼻噴霧或鼻吸入來給藥?？蓪⑦@些噴霧劑置于增壓的可接受拋射劑例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。它們還可以加工配制成用于非加壓制劑的藥物例如在噴霧器或霧化器中的制劑。
鼻噴霧劑一般還含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑或分散劑、緩沖劑、防腐劑或潤濕劑?？诜o藥本發(fā)明的另一方面提供了CM的有效口服給藥，以使得當(dāng)藥物到達(dá)小腸時(shí)釋放。CM釋放到小腸中是可取的，因?yàn)榕c在胃中相比，CM在小腸中的吸收要好很多?？墒褂媚c溶包衣或微包封將CM遞送到小腸中。腸溶包衣制劑腸溶衣是用于將藥物遞送到小腸中，并防止藥物被胃、胰腺和肝臟酶或低pH失活。靶向遞送是基于消化道這兩部分之間的pH差異實(shí)現(xiàn)的。腸溶衣是選擇性地不溶物質(zhì)，它們在通常低于約5.5的低pH介質(zhì)中不溶，但是在通常大于約5.5的較高pH介質(zhì)中溶解。腸溶衣優(yōu)選在7或大于7的pH溶解。
腸溶衣提供了不能滲透的屏障，該屏障在胃或十二指腸的低pH胃液中不易于溶解或分散。然而，在具有較高pH的腸液中，腸溶衣將溶解或分散，從而使得藥物被吸收。
CM是在腸溶包衣的延遲釋放制劑中提供。為了制備CM的延遲釋放的腸溶包衣制劑，將CM的藥物制劑形成片劑或置于膠囊中，并給片劑或膠囊包衣上在大約5.5或更大的pH溶解的腸溶衣材料。合適的腸溶衣材料包括但不限于異丁烯酸共聚物、甲醛交聯(lián)的明膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、和苯乙烯馬來酸共聚物、聚異丁烯酸/丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥乙基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、四氫鄰苯二甲酸乙酸纖維素、丙烯酸樹脂、乙酸纖維素、1，2，4-苯三酸酯、和成膜聚合物例如上述聚合物的鄰苯二甲酸酯或聚鄰苯二甲酸酯。
為了將腸溶衣施加在劑型基質(zhì)上，可使用有機(jī)溶劑作為包衣聚合物的載體。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括水、甲醛、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或它們的混合物。也可以使用水包衣系統(tǒng)例如膠乳形式的丙烯酸腸溶聚合物、纖維素腸溶聚合物的水分散體、和纖維素腸溶聚合物的含水銨鹽溶液?？赏ㄟ^噴霧包衣、流化床包衣、化學(xué)蒸氣沉積、轉(zhuǎn)盤包衣、凝聚罐或本領(lǐng)域已知的其它方法實(shí)施包衣。
腸溶衣的一個(gè)實(shí)例是甲醛誘導(dǎo)的交聯(lián)。交聯(lián)是通過將例如10％甲醛、30％水和60％乙醇的混合物噴霧到在接收盤中連續(xù)轉(zhuǎn)動的成品明膠膠囊上而得以實(shí)現(xiàn)的。膠囊明膠與甲醛混合物反應(yīng)，該反應(yīng)是通過首先在明膠中的賴氨酸和精氨酸殘基上形成羥甲基胺(甲醇胺)而進(jìn)行的。當(dāng)施加的溶液與明膠甲醇胺反應(yīng)時(shí)，在賴氨酸與精氨酸之間形成了亞甲基橋(交聯(lián))。這些橋改變了明膠膠囊的吸收特性，從而使得其能將藥物遞送到回腸中。
當(dāng)成品膠囊被消化時(shí)，試驗(yàn)表明，胰酶—一種存在于胃腸道中的蛋白水解酶在pH7.0將交聯(lián)的明膠解聚并釋放藥物。這使得CM在回腸中釋放。包封制劑本發(fā)明制劑還可以包封在其它緩釋遞送系統(tǒng)中，例如脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(Langer & Kral，Pol.J.Pharmacol.(1991)51211；Allen，Drugs.(1997)54 Suppl.48；Taylor & Newton，Br.J.Hosp.Med.(1994)5155)、表現(xiàn)出緩釋機(jī)制的多糖、salistic或其它聚合植入物或微球。在這些緩釋遞送系統(tǒng)中，CM被有差別的可降解包衣保護(hù)，例如被引起包含在其中的組合物持續(xù)釋放的微囊化和多層包衣保護(hù)。
可通過微囊化將CM包衣，以使得CM在小腸中而不是在胃中釋放。微囊化使得CM被更好地吸收、味道被掩飾、以及GI可耐受性。可使用凝聚來微囊化藥物。對于凝聚，將親水物質(zhì)加到膠體溶液中。Ranade，Drug Delivery Systems 5A，(1991)J.Clin.Pharmacol.312-16。如果藥物對水敏感，仍然可以進(jìn)行微包封，可在微包封前用聚合物例如乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、或巴西棕櫚蠟將藥物包衣來保護(hù)藥物不受水環(huán)境的影響。也可以通過噴霧包衣、流化床包衣、化學(xué)蒸氣沉積、轉(zhuǎn)盤包衣、或本領(lǐng)域已知的任何其它方法將CM制劑微包封。
在微包封中可使用親水或疏水物質(zhì)或其混合物。可使用天然聚合物例如淀粉和其它多糖以及合成聚合物和磷脂。適于在微包封中使用的其它材料包括但不限于異丁烯酸酯共聚物，多糖及其天然或合成衍生物，纖維素衍生物包括但不限于殼多糖衍生物，α-和/β-羥基羧酸聚合物，乙醇酸聚合物，乳酸聚合物，α-羥基丁酸聚合物，α-羥基戊酸聚合物和/或其共聚物，或這樣的聚合物和/或共聚物的混合物。此外，在微包封中可使用腸溶衣。
可通過改變包衣材料的量來在低于1μm至200μm的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)微包封包衣的厚度。還可以將微包封的藥物與其它部分的游離或緩釋藥物混合或與其進(jìn)行同中心包衣?？蓪⒒旌衔锱c其它組分例如粘合劑、填充劑、和潤滑劑一起置于膠囊或片劑中。治療方法CM可用于預(yù)防或治療性地治療人和動物例如但不限于鼠、狒狒、黑猩猩、狗、貓、馬、和牲畜中的疼痛和各種疾病。CM可用于治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛、疾病或疾病癥狀，所述組織炎癥例如有腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎(chronic patellartendinitis)、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征(sjogren’s syndrome)。
CM還可以用于治療其特征是影響關(guān)節(jié)的炎癥的疼痛、疾病或疾病癥狀，例如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷、貝切特氏病(Behcet’s disease)、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征(Reiter’s syndrome)、和滑膜炎。Diehl和May，(1994)J.Pharm.Sci.83(3)296-299。
CM還可用于治療疼痛、疾病或疾病癥狀，包括自身免疫性疾病例如自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome)、多發(fā)性硬化、和可用CM治療的自發(fā)性混合冷球蛋白血癥(essentialmixed cryoglobulinemia)。
CM還包括用于治療疼痛、疾病或疾病癥狀，包括偏頭痛、肺氣腫、哮喘、肌筋膜疼痛、動脈硬化、骨關(guān)節(jié)炎、和扭傷、胰島素依賴型糖尿病、外周血管疾病、腕管綜合征、心肌病、慢性疲勞免疫機(jī)能障礙綜合征、丘-斯綜合征(Churg-Strauss syndrome)、變態(tài)反應(yīng)和牛皮癬。藥物組合物本發(fā)明給藥裝置包含CM。CM優(yōu)選存在于CM主藥(base)中，其中包含40-95％CM、5-50％肉豆蔻酸十六酯、以及代表月桂酸十六酯、棕櫚酸十六酯、棕櫚烯酸十六酯和/或油酸十六酯(所有都分別低于5％)混合物的任何剩余部分。本發(fā)明給藥裝置還可以含有硫酸葡萄糖胺、鹽酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、海參提取物、水解的鯊魚軟骨(hydrolyzed shark cartilage)、膠原II、和甲磺?；淄??？杉尤霟熕帷⑩?、鋅、硫酸錳和鎂作為輔因子?？杉尤隢ADH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)和輔酶A(泛酸)作為輔酶。每一這些組分的量為1mg-1000mg，每一這些組分的量優(yōu)選為10mg-750mg，每一這些組分的量更優(yōu)選為50mg-500mg。
給藥裝置還可以含有中草藥組分。中草藥組分優(yōu)選為列在USDAGRAS目錄(USDA List)中的組分。這樣的中草藥組分的實(shí)例包括但不限于甘草、貓爪草(cat’s claw)、黑升麻根(black cohoshroot)、乳香草(boswellia herb)、姜黃、姜、肉桂皮、和波蘿蛋白酶(bromelain)。每一這些中草藥組分的量為5mg-150mg，每一這些中草藥組分的量優(yōu)選為10mg-100mg，每一這些中草藥組分的量更優(yōu)選為20mg-75mg。劑量和給藥本發(fā)明給藥裝置可含有1mg-3000mg CM、給藥裝置優(yōu)選含有1mg-1000mg CM、給藥裝置更優(yōu)選含有200mg-600mg CM、給藥裝置更優(yōu)選含有300mg-500mg CM。
當(dāng)CM是通過透皮給藥裝置、鼻內(nèi)給藥裝置、局部施用的霜?jiǎng)┗蛩▌┙o藥時(shí)，有效治療劑量一般為0.01mg/kg/天-約10mg/kg/天、優(yōu)選為0.1mg/kg/天-約5mg/kg/天、優(yōu)選為0.2mg/kg/天-約1.0mg/kg/天、更優(yōu)選為0.4mg/kg/天-約0.8mg/kg/天。這些比值可根據(jù)所治療的癥狀而變。
透皮給藥裝置可使用數(shù)小時(shí)-15天，透皮給藥裝置優(yōu)選使用1-15天，透皮給藥裝置更優(yōu)選使用3-5天。治療時(shí)間長短可根據(jù)所治療的癥狀而變。本發(fā)明透皮給藥裝置優(yōu)選具有10-50cm2的基底表面積；然而，表面積可更小或更大。
當(dāng)使用電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置時(shí)，電流開始時(shí)可設(shè)置為較高水平以迅速輸入CM，然后降至降低水平以長時(shí)間輸入CM。對于連續(xù)使用電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置，所用的第一個(gè)貼劑可具有較高水平的電流以迅速輸入CM，隨后的貼劑可具有較低電流以長時(shí)間連續(xù)輸入CM。
當(dāng)使用栓劑、局部施用的霜?jiǎng)┗虮莾?nèi)給藥裝置來遞送CM時(shí)，治療時(shí)間長短可以為從患者終生采用不間斷的日劑量到持續(xù)30-90天并且需要時(shí)再給藥治療的較短治療。治療時(shí)間長短可根據(jù)所治療的癥狀和患者的健康狀況而變。
當(dāng)施用具有腸溶包衣或微囊化的CM時(shí)，有效劑量通常為0.1g/kg/天-約2g/kg/天、優(yōu)選為0.1g/kg/天-約1g/kg/天、更優(yōu)選為0.15g/kg/天-約0.5g/kg/天。治療時(shí)間長短可以為從患者終生采用不間斷的日劑量到持續(xù)30-90天并且需要時(shí)再給藥治療的較短治療。劑量和治療時(shí)間長短可根據(jù)所治療的癥狀和患者的健康狀況而變。
在本發(fā)明上下文中，給藥劑量應(yīng)當(dāng)是有效量的CM。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識到，劑量將取決于多種因素，包括所用CM組合物的純度、患者的身體狀況、患者體重、以及疾病或癥狀的嚴(yán)重程度。劑量大小還由可能伴隨CM給藥的任何不利副作用的存在、性質(zhì)、和程度決定。優(yōu)選的劑量是能使得癥狀顯著消除或根除、同時(shí)沒有顯著副作用的量。
下述實(shí)施例僅是為了舉例說明，而不是對上文中以寬的術(shù)語描述的本發(fā)明范圍的限制。在本文中所提及的所有文獻(xiàn)都引入本發(fā)明以作參考。實(shí)施例1肉豆蔻腦酸十六醇酯主藥(CM主藥)包含46.2％肉豆蔻腦酸十六醇酯、48％肉豆蔻酸十六酯、以及代表月桂酸十六酯、棕櫚酸十六酯、棕櫚烯酸十六酯和油酸十六酯(所有都分別低于2％)混合物的剩余5.8％部分。透皮貼劑含有500mg CM主藥、490mg特別純的橄欖油、和10mg DMSO。栓劑含有500mg CM主藥和500mg可可脂。局部施用的霜?jiǎng)┖?90mg CM主藥、10mg DMSO、和490mg洗手劑基質(zhì)(包含水、甘油、硬脂酸、向日葵籽油、醋酸生育酚酯、脲、膠原氨基酸、和甾醇鈉乳糖酶)和10mg水楊酸三乙醇胺。凝膠膠囊在明膠殼中含有400mg CM主藥、550mg特別純的橄欖油、和50mg卵磷脂。腸溶膠囊在交聯(lián)明膠殼中含有400mg CM主藥、550mg特別純的橄欖油、和50mg卵磷脂。所述明膠殼用甲醛進(jìn)行交聯(lián)。設(shè)計(jì)腸溶膠囊以在回腸中在pH7.0釋放。
將CM作為一片透皮貼劑、一栓劑、一劑局部施用的霜?jiǎng)?、兩粒凝膠膠囊、或兩粒腸溶膠囊施用給病人，每天給藥一次，給藥3周。在每個(gè)周末通過氣相色譜火焰離子化檢測來測定在每名患者血漿中游離CM的量。每名患者血清中CM的量如表1-5所示。對于每類給藥裝置，患者血清中CM的平均量如表6所示。
通過透皮貼劑、栓劑、和腸溶包衣膠囊遞送CM導(dǎo)致在人血清中獲得的CM的量比通過凝膠膠囊或局部施用霜?jiǎng)┻f送CM所獲得的量要高。表1.
*患者由于胃不適而退出試驗(yàn)。表2.
表3.
表4.
表5.
表6.
權(quán)利要求
1.用于將肉豆蔻腦酸十六醇酯遞送給人或動物的透皮給藥裝置，其中所述透皮給藥裝置含有1mg-3000mg肉豆蔻腦酸十六醇酯。
2.權(quán)利要求1的透皮給藥裝置，其中包含襯背層；和在襯背層下面的基質(zhì)層，基質(zhì)層包含肉豆蔻腦酸十六醇酯和壓敏粘合劑的混合物。
3.權(quán)利要求1的透皮給藥裝置，其中基質(zhì)層還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、鹽酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺?；淄榈慕M分。
4.權(quán)利要求1的透皮給藥裝置，其中所述裝置含有其量足以遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯1-10天的肉豆蔻腦酸十六醇酯。
5.權(quán)利要求1的透皮給藥裝置，其中所述裝置含有其量足以遞送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天肉豆蔻腦酸十六醇酯的肉豆蔻腦酸十六醇酯。
6.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括將權(quán)利要求1的透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
7.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括將權(quán)利要求1的透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病、關(guān)節(jié)損傷、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
8.治療自身免疫性疾病的方法，包括將權(quán)利要求1的透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。
9.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括將權(quán)利要求1的透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上。
10.口服藥物，其中包含肉豆蔻腦酸十六醇酯和腸溶包衣，所述包衣在胃中抗溶解，但是在腸中傾向于溶解，以防止肉豆蔻腦酸十六醇酯釋放直至該組合物進(jìn)入腸中為止。
11.權(quán)利要求10的口服藥物，其中所述腸溶包衣在pH低于約5.5的環(huán)境中抗溶解。
12.權(quán)利要求10的口服藥物，其中包含0.1g-1g肉豆蔻腦酸十六醇酯。
13.權(quán)利要求10的口服藥物，其中還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺?；淄榈慕M分。
14.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求10的口服藥物，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
15.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求10的口服藥物，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷、貝切特氏病、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
16.治療自身免疫性疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求10的口服藥物，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷沉球蛋白血癥。
17.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求10的口服藥物。
18.口服藥物，其中包含微包封的肉豆蔻腦酸十六醇酯，該微包封體在胃中抗溶解，但是在腸中傾向于溶解，以防止肉豆蔻腦酸十六醇酯釋放直至該組合物進(jìn)入腸中為止。
19.權(quán)利要求18的口服藥物，其中包含0.1g-2g肉豆蔻腦酸十六醇酯。
20.權(quán)利要求18的口服藥物，其中還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺?；淄榈慕M分。
21.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求18的口服藥物，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
22.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求18的口服藥物，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷、貝切特氏病、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
23.治療自身免疫性疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求18的口服藥物，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。
24.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求18的口服藥物。
25.用于經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、或經(jīng)尿道給藥的栓劑，其中包含肉豆蔻腦酸十六醇酯和可在人或動物體溫熔化的生理可接受固體載體。
26.權(quán)利要求25的栓劑，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻腦酸十六醇酯。
27.權(quán)利要求25的栓劑，其中還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺酰基甲烷的組分。
28.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求25的栓劑，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
29.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求25的栓劑，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷、貝切特氏病、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
30.治療自身免疫性疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求25的栓劑，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。
31.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求25的栓劑。
32.用于將肉豆蔻腦酸十六醇酯遞送給動物或人的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻腦酸十六醇酯。
33.權(quán)利要求32的透皮給藥裝置，其中包含(a)至少兩個(gè)彼此間被絕緣體隔開的電極，每個(gè)電極含有導(dǎo)電元件；(b)包含電源的電路，其中電源在導(dǎo)電元件上與電極電連接；和(c)與至少一個(gè)電極接觸的肉豆蔻腦酸十六醇酯貯庫。
34.權(quán)利要求32的透皮給藥裝置，其中還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺?；淄榈慕M分。
35.權(quán)利要求32的透皮給藥裝置，其中所述裝置含有其量足以遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯1-5天的肉豆蔻腦酸十六醇酯。
36.權(quán)利要求32的透皮給藥裝置，其中所述裝置含有其量足以遞送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天肉豆蔻腦酸十六醇酯的肉豆蔻腦酸十六醇酯。
37.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括將權(quán)利要求32的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
38.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括將權(quán)利要求32的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病、關(guān)節(jié)損傷、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
39.治療自身免疫性疾病的方法，包括將權(quán)利要求32的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。
40.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括將權(quán)利要求32的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮給藥裝置固定在動物或人的皮膚上。
41.用于遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯的鼻內(nèi)給藥裝置，其中所述鼻內(nèi)給藥裝置遞送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天到動物或人的鼻粘膜上。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述鼻內(nèi)給藥裝置以滴鼻劑的形式遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述鼻內(nèi)給藥裝置以鼻噴霧劑的形式遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯。
44.權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置，其中還包含一種或多種選自硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、煙酸、鉀、鋅、硫酸錳、鎂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶A、海參提取物、水解的鯊魚軟骨、膠原II、和甲磺?；淄榈慕M分。
45.治療與組織炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括從權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置中給動物或人施用鼻噴霧劑或滴鼻劑，其中所述疾病選自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髕腱炎、跟腱炎、纖維織炎、脊柱炎癥、結(jié)腸炎、支氣管炎、風(fēng)濕性多肌痛、局限性回腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、心包炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和斯耶格倫氏綜合征。
46.治療與影響關(guān)節(jié)的炎癥有關(guān)的疼痛或疾病的方法，包括從權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置中給動物或人施用鼻噴霧劑或滴鼻劑，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷、貝切特氏病、強(qiáng)直性脊椎炎、混合結(jié)締組織疾病、萊特爾氏綜合征、和滑膜炎。
47.治療自身免疫性疾病的方法，包括從權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置中給動物或人施用鼻噴霧劑或滴鼻劑，其中所述疾病選自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、狼瘡、哮喘、枯草熱、抗磷脂綜合征、多發(fā)性硬化、和自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。
48.治療變態(tài)反應(yīng)的方法，包括從權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置中給動物或人施用鼻噴霧劑或滴鼻劑。
49.治療選自偏頭痛、肺氣腫、肌筋膜疼痛、動脈硬化、扭傷、胰島素依賴型糖尿病、外周血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、腕管綜合征、心肌病、慢性疲勞免疫機(jī)能障礙、丘-斯綜合征、牛皮癬的疾病的方法，包括給人或動物施用權(quán)利要求1的透皮給藥裝置、權(quán)利要求10的口服藥物、權(quán)利要求18的口服藥物、權(quán)利要求25的栓劑、權(quán)利要求32的透皮給藥裝置、或權(quán)利要求41的鼻內(nèi)給藥裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供了遞送肉豆蔻腦酸十六醇酯組合物的有利新方法。所述給藥裝置包括透皮給藥裝置、栓劑、鼻內(nèi)給藥裝置、腸溶衣、和微包封體。本發(fā)明還提供了使用所公開的給藥裝置治療疼痛和疾病的方法?？捎帽景l(fā)明給藥裝置治療的疾病包括但不限于與疼痛或組織炎癥有關(guān)的疾病、與影響關(guān)節(jié)的疼痛或炎癥有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、和變態(tài)反應(yīng)。
文檔編號A61P17/06GK1420770SQ00808646
公開日2003年5月28日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月28日
發(fā)明者G·R·勞德, C·D·萊特勒 申請人:Cg協(xié)會