專利名稱：取代的3－氰基－[1.7],[1.5]和[1.8]－二氮雜萘酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及某些取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮雜萘化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物抑制某些生長因子受體蛋白酪氨酸激酶(PTK)和其它蛋白激酶的作用，從而抑制某些細(xì)胞類型的異常生長。因此，本發(fā)明的化合物可用來治療由這些PTK失控而引起的某些疾病。本發(fā)明的化合物是抗癌藥物，可用來治療哺乳動物癌癥。另外，本發(fā)明的化合物可用來治療哺乳動物多囊腎疾病和結(jié)腸息肉。本發(fā)明還涉及所述3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮雜萘的生產(chǎn)，它們用來治療癌癥和多囊腎疾病的用途，以及含有所述化合物的藥物制劑。
蛋白酪氨酸激酶是一類催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物上的酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶顯然在正常細(xì)胞生長中起一定作用。許多生長因子受體蛋白起酪氨酸激酶的作用，并通過該過程來影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。生長因子與這些受體相互作用是細(xì)胞生長正常調(diào)節(jié)中所需的行為。然而，在某些條件下，由于突變或過度表達(dá)，這些受體變得失控，結(jié)果細(xì)胞增殖不受控制，導(dǎo)致腫瘤生長，最終變成稱為癌癥的疾病[WilksA.E，Adv.Cancer.Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.Important Advances inOncology，DeVita V. T.編，J.B.LippincottCo.，Phila.，3(1993)]。在已經(jīng)鑒定的生長因子受體激酶及其原癌基因中，本發(fā)明化合物的目標(biāo)是表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白產(chǎn)物)以及erbB-2(也稱為neu或HER2)癌基因產(chǎn)生的產(chǎn)物。由于磷酸化行為是細(xì)胞發(fā)生分裂所必需的信號，且由于過度表達(dá)的或突變的激酶與癌癥有關(guān)，因此該行為的抑制劑(蛋白酪氨酸激酶抑制劑)在治療癌癥和以細(xì)胞生長失控或異常為特征的其它疾病方面具有治療價(jià)值。例如，erbB-2癌基因的受體激酶產(chǎn)物過度表達(dá)與人乳房和卵巢癌有關(guān)[Slamon，D.J.，等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的失控與表皮樣腫瘤[Reiss，M.等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房腫瘤[Macias，A.，等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和其它主要器官涉及的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med Bull.，47，87(1991)]有關(guān)。由于失控的受體激酶在癌癥發(fā)病中起重要作用，最近許多研究已經(jīng)開發(fā)出特異性PTK抑制劑作為潛在的抗癌治療藥物[最近的一些綜述Burke.T.R.，Durgs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。本發(fā)明化合物抑制EGF-R的激酶活性，因此可用來治療某些疾病狀況，如至少部分由該受體失控引起的癌癥。本發(fā)明化合物還可用來治療和預(yù)防某些癌前狀況，如至少部分由該受體失控而引起的結(jié)腸息肉。
還知道EGF受體失控是稱為多囊腎疾病的疾病中上皮囊腫生長的一個(gè)因素[DuJ.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.269(2 Pt 1)，487(1995)；Nauta J.等人，PediatricResearch，37(6)，755(1995)；Gattone V. H.等人，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson P.D.，等人，Eur.J.Cell.Biol.，61(1)，131，(1993)]。本發(fā)明化合物抑制EGF受體的催化功能，因此可用來治療該疾病。
促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途徑是從生長因子到細(xì)胞胞核的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的主要途徑。該途徑涉及兩個(gè)水平的激酶MAP激酶激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。MAP激酶家族有不同的同工型。(綜述參見Rony Seger和EdwinG.Krebs，F(xiàn)ASEB，第9卷，726，1995年6月)。本發(fā)明化合物能抑制這些激酶中的兩種的作用它們是MEK(MAP激酶激酶)及其底物ERK(MAP激酶)。MEK是通過上游激酶(如raf家族成員)在兩個(gè)絲氨酸殘基上磷酸化而激活的。激活后，MEK催化ERK的蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化。然后，激活的ERK使胞核中的轉(zhuǎn)錄因子如fos和jun或具有PXT/SP序列的其它細(xì)胞靶標(biāo)磷酸化并激活。ERK，p42 MAPK發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞增殖和分化所必需的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MEK或ERK的過度表達(dá)和/或過度激活與各種人癌癥有關(guān)(例如，Vimala S.Sivaraman，Hsien-yu Wang，Gerard J.Nuovo利Craig C.Malbon，J.Clin.Invest.99卷，No.7，1997年4月)。已經(jīng)證實(shí)，MEK的抑制防止了細(xì)胞中ERK的激活以及隨后細(xì)胞中ERK底物的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激受抑制，ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的表型逆轉(zhuǎn)(David T.Dudley，Long Pang，Stuart J.Decker，Alexander J.Bridges，和Alan R.Saltiel，PNAS，92卷，7686，1995年8月)。如下所示，由于本發(fā)明化合物能抑制MEK和ERK的偶聯(lián)反應(yīng)，因此它們可用來治療以細(xì)胞增殖不受控制為特征的并且至少部分依賴于MAPK途徑的疾病，如癌癥。
上皮細(xì)胞激酶(ECK)是屬于EPH(產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的肝細(xì)胞瘤)家族的受體蛋白酪氨酸激酶(RPTK)。盡管開始時(shí)它被鑒定為上皮譜系特異性酪氨酸激酶，但隨后ECK顯示出表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上。ECK是I型跨膜糖蛋白，其胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域由富含半胱氨酸區(qū)域和隨后的三個(gè)纖連蛋白III型重復(fù)區(qū)域組成。ECK的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域啟動反映ECK功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)。ECK結(jié)合其反受體(Eph-相關(guān)激酶的配體LERK-1)并隨后被其激活，該配體是易被促炎性細(xì)胞因子如IL-1或TNF以譜系非限制性方式誘導(dǎo)的立即早期反應(yīng)基因產(chǎn)物。可溶的LERK-1已在角膜血管生成的鼠模型中表明能部分通過刺激ECK來刺激血管生成。與其正常的對應(yīng)物不同，各種譜系的腫瘤細(xì)胞組成型地表達(dá)LERK-1，而且該表達(dá)能通過缺氧和促炎性細(xì)胞因子來進(jìn)一步上調(diào)。這些腫瘤細(xì)胞有許多還以高于其正常對應(yīng)物的水平表達(dá)ECK，從而為經(jīng)過ECKLERK-1相互作用的自分泌刺激創(chuàng)造機(jī)會。ECK和LERK-1表達(dá)增加和黑色素瘤從非侵入性水平相生長轉(zhuǎn)化成非常具侵入性的縱向生長的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有關(guān)?？傊?，ECKLERK-1相互作用被認(rèn)為通過其促進(jìn)腫瘤生長和血管生成的作用來促進(jìn)腫瘤生長。因此，抑制通過其與LERK-1結(jié)合并交聯(lián)誘導(dǎo)的介導(dǎo)信號級聯(lián)的ECK酪氨酸激酶活性可能對癌癥、炎性疾病和增殖過度的失調(diào)有治療效果。如下所述，本發(fā)明化合物抑制了ECK的酪氨酸激酶活性，因此可用于治療上述失調(diào)。
大多數(shù)實(shí)體腫瘤的生長依賴于涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖和遷移及其隨后分化成毛細(xì)血管的血管生成。腫瘤的血管生成化使它們能獲得血液攜帶的氧和營養(yǎng)物，還為它們提供足夠的灌流。因此，不僅在癌癥中，而且在諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、糖尿病視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的黃斑變性等慢性病中，抑制血管生成都是一種重要的治療策略。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了許多血管生成分子。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種這樣的血管生成因子。VEGF是PDGF家族中均二聚體以二硫鍵連接的成員，它是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促分裂原，已知它能使受累組織中的血管內(nèi)皮滲透性大大增加。VEGF還是內(nèi)皮細(xì)胞防止衰老的存活因子。體內(nèi)幾乎所有帶核組織都具有響應(yīng)包括缺氧、葡萄糖缺乏、高級糖化產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子等各種刺激而表達(dá)VEGF的能力。VEGF促進(jìn)生長的血管生成作用主要由其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體—含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體(KDR)介導(dǎo)。在大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞上，KDR的表達(dá)水平很低；然而，用血管生成劑激活會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞上的KDR水平顯著上調(diào)。大多數(shù)血管生成的血管表達(dá)高水平的KDR。KDR是具有胞外VEGF-結(jié)合結(jié)構(gòu)域的受體蛋白酪氨酸激酶，它由7個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)含有催化性酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域被激酶插入?yún)^(qū)隔開)組成。與VEGF的結(jié)合使得KDR二聚化，結(jié)果導(dǎo)致其自磷酸化并開始信號級聯(lián)。KDR的酪氨酸激酶活性是作為VEGF受體介導(dǎo)其功能作用所必需的。通過抑制KDR的催化活性來抑制KDR介導(dǎo)的功能作用被認(rèn)為是治療依賴于血管生成的疾病狀態(tài)(包括癌癥)中重要的治療策略。如下所述，本發(fā)明化合物抑制KDR的酪氨酸激酶活性，因此可用來治療上述疾病狀況。
胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶Src家族由參與各個(gè)信號傳導(dǎo)途徑的至少8個(gè)成員組成(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 171463-1468，1998)。該酪氨酸激酶家族的原型成員是p60src(Src)。Src參與許多細(xì)胞類型的增殖和遷移應(yīng)答。在有限的研究中，發(fā)現(xiàn)Src活性在乳房、結(jié)腸(約90％)、胰(大于90％)和肝(大于90％)腫瘤中升高。大大增加的Src活性也與腫瘤轉(zhuǎn)移(大于90％)和差的預(yù)后有關(guān)。反義Src信使阻止裸鼠結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的生長(Staley等人，Cell Growth&Differentiation.8(3)269-74，1997)，暗示Src抑制劑應(yīng)能減緩腫瘤生長。除了其在細(xì)胞增殖中有作用外，Src還在應(yīng)激應(yīng)答(包括缺氧應(yīng)激)途徑中起作用，結(jié)腸腫瘤細(xì)胞表達(dá)反義Src信使的裸鼠研究具有減少的血管化(Ellis，等人，J.Biol.Chem.，273(2)1052-7，1998)，這暗示Src抑制劑將是抗血管生成的，以及抗增殖的。本發(fā)明化合物抑制Src激酶，因此可用于治療至少部分依靠Src激酶失控的疾病狀況。
除上述用途外，本發(fā)明的一些化合物還可用來制備本發(fā)明的其它化合物。
本發(fā)明化合物是某些取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮雜萘。在本專利申請的整個(gè)篇幅中，二氮雜萘環(huán)系統(tǒng)將以下式所示進(jìn)行標(biāo)號； 一些3-氰基-喹啉衍生物是酪氨酸激酶抑制劑，這在WO-9843960中有所描述。專利US-5780482和申請WO-9500511描述了一些稠合的4-氨基吡啶化合物具有抗風(fēng)濕病活性，且在3位可以有氰基。申請WO-9813350描述了一些二氮雜萘是VEGF的抑制劑，但是這些抑制劑沒有重要的3-氰基取代基。
某些喹唑啉衍生物已知是蛋白酪氨酸激酶抑制劑。申請EP-520722描述了5位至8位含有簡單取代基如氯、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申請EP-566226和US-5616582是類似的，但是5-8位允許有種類更多得多的取代基。申請WO-9609294描述了5-8位具有相似取代基、且4-位具有一些多環(huán)系統(tǒng)組成的取代基的化合物。一些簡單取代的喹唑啉在申請WO-9524190，WO-9521613和WO-9515758中有所描述。申請EP-602851(US-5580870)和WO-9523141覆蓋了相似的喹唑啉衍生物，其中與4位相連的芳基可以是各種雜環(huán)結(jié)構(gòu)。申請EP-635498和US-5475001描述了6位有烯?；被腿蝉；被?位有鹵原子的某些喹唑啉衍生物。申請WO-9519774和WO-9823613描述了喹唑啉5-8位的一個(gè)或多個(gè)碳原子能被雜原子取代從而產(chǎn)生各種雙環(huán)系統(tǒng)的化合物，其中左手環(huán)是5和6元雜環(huán)；另外，左手環(huán)上允許有各種取代基。申請EP-682027-A1描述了PTK的某些吡咯并嘧啶抑制劑。申請WO-9519970描述了喹唑啉基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的左手芳環(huán)被各種不同的雜環(huán)代替的化合物，從而使得到的抑制劑是三環(huán)化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、或1-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。
最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，
G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯?；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
藥學(xué)上可接受的鹽是從下列這些有機(jī)酸和無機(jī)酸衍生的那些乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知可接受的酸。
較佳的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)包括萘、1，2，3，4-四氫萘、1，2，3，4-四氫化萘、二氫化茚、1-氧代-二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、二氮雜萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-比唑[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑、1，2-亞甲二氧苯、2-羥基吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮雜萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘、2-氧代-1，2-二氫-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草、或1，2-二氮雜萘。
當(dāng)L是五元或六元雜芳環(huán)時(shí)，較佳的雜芳環(huán)包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可全部不飽和、部分飽和或全部飽和。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的氧代取代基指一個(gè)碳原子具有羰基。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的硫代取代基指一個(gè)碳原子有硫代羰基。當(dāng)本發(fā)明化合物含有的部分含有雜芳環(huán)時(shí)，該雜芳環(huán)的環(huán)中不含O-O、S-S或S-O鍵。
當(dāng)L是五元或六元雜芳環(huán)時(shí)，它可以是全部不飽和的、部分飽和的或全部飽和的。雜芳環(huán)可通過碳或氮與T相連。雜芳環(huán)上的氧代取代基指一個(gè)碳原子具有羰基。雜芳環(huán)上的硫代取代基指一個(gè)碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷?；被?、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。鏈烯基、鏈烯酰氧甲基、鏈烯酰氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且一處或多處不飽和及其所有可能的構(gòu)型異構(gòu)體。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團(tuán)。2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基定義為-COOR″基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。羧基烷基定義為HOOC-R″，其中R_是1-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基。烷氧羰基烷基定義為R″OOC-R_-基團(tuán)，其中R_是二價(jià)烷基，R″和R_總共有2-7個(gè)碳原子。烷羰基定義為-COR″基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團(tuán)，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R″SO-，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺?；x為R″SO2-，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基定義為R″SO2NH-，其中R″分別是1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R″R′NCO-，其中R″是1-6個(gè)碳原子的烷基，R′是1-6個(gè)碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。X宜為被甲基、羥基、苯氧基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)任選取代的苯基。當(dāng)X被取代時(shí)，它宜被單、二或三取代，最佳的是單和二取代。較佳的是G3和G4取代基中的至少一個(gè)是氫，最佳的是兩者均為氫。另外，X宜為苯環(huán)，Z是-NH-，n為0。
Het是雜環(huán)，如上所述，它可在碳上被R6任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代、在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，在碳上被-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團(tuán))任選地單或二取代；在一些情況下，當(dāng)Het被-O-(羰基)取代時(shí)，羰基可以是水化的。當(dāng)q＝0時(shí)，Het可以通過雜環(huán)上的碳原子與W相連，或當(dāng)Het是含氮且還含有飽和的碳-氮鍵的雜環(huán)時(shí)，W是一個(gè)鍵時(shí)，該雜環(huán)可通過氮與碳相連。當(dāng)q＝0，Het是含氮且還含有不飽和碳-氮鍵的雜環(huán)時(shí)，當(dāng)W是一個(gè)鍵時(shí)，雜環(huán)的這個(gè)氮原子可以和碳相連，得到的雜環(huán)將帶正電荷。當(dāng)Het被R6取代時(shí)，該取代可在環(huán)碳原子上；或在含氮且還含有飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代；或在含氮且還含有不飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代，在這種情況下，雜環(huán)將帶正電荷。較佳的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱的碳原子；在這種情況下，本發(fā)明化合物包括單個(gè)非對映體、外消旋體及其單個(gè)R和S對映異構(gòu)體。本發(fā)明的一些化合物可含有一或多個(gè)雙鍵；在這種情況下，本發(fā)明化合物包括每種可能的構(gòu)型異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。當(dāng)本發(fā)明化合物含有的部分中多次有相同的取代基(例如，當(dāng)R7是-NR6R6時(shí))，每個(gè)取代基(在本例中是R6)可以相同或不同。
本發(fā)明化合物可從商業(yè)上購得的原料或可用文獻(xiàn)中描述的步驟制得的原料制得。更具體地說，在流程

圖1中描述了式8a-c包括的本發(fā)明化合物和中間物的制備，其中X，n，G2，G1和G4如上所述。用二甲基甲酰胺作為催化劑，使2與二氯甲烷中的亞硫酰氯或草酰氯等氯化劑反應(yīng)，得到式3的?；取?和4在回流的二氯甲烷中縮合，得到中間體5。使5在乙醇中和氫氧化銨一起加熱，得到喹諾酮6或相應(yīng)的羥基二氮雜萘互變體。用磷酰氯或草酰氯氯化，得到7。使7與各種胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚縮合，得到本發(fā)明化合物8a-c。這樣，可通過在四氫呋喃、丁醇或甲氧基乙醇等惰性溶劑中加熱，使7與胺或苯胺反應(yīng)，得到式8a化合物，其中Z是-NH-。7與硫醇或苯硫酚在惰性溶劑中的反應(yīng)可用氫化鈉等堿來實(shí)現(xiàn)，從而得到式8c化合物(其中Z是-S-)。7和醇或苯酚在惰性溶劑中的反應(yīng)可用諸如氫化鈉等堿來實(shí)現(xiàn)，得到式8b化合物(其中Z是-O-)。
流程圖1 在下文流程圖2中描述了式12包括的本發(fā)明化合物的制備，它是制備本發(fā)明其它化合物的重要中間體，其中Z，X，n，G2和G4如上所述。用發(fā)煙硝酸和硫酸使9硝化，然后用回流的磷酰氯氯化，得到10。利用上述流程圖1所述的方法，將10轉(zhuǎn)變成式11表示的化合物。在回流下，在水-甲醇混合物中用鐵和氯化銨回流還原11，得到式12表示的本發(fā)明化合物。然后，化合物12可進(jìn)一步用來制備本發(fā)明的其它化合物。
流程圖2 在下文流程圖3中描述了式19a-c包括的本發(fā)明化合物和中間體的制備，其中X，n，G1、G3和G4如上所述。用氫和鎳催化劑使13的硝基還原，然后將氨基保護(hù)成叔丁氧羰基衍生物(BOC基團(tuán))，得到14。在低溫下在乙醚中用正丁基鋰使14鋰化。用二氧化碳捕獲，然后酸化，得到羧酸，該羧酸能通過甲醇中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理轉(zhuǎn)變成甲酯?；蛘?，鋰化物可以和氯甲酸乙酯反應(yīng)，直接得到15。將乙腈加入冷的正丁基鋰溶液中，在四氫呋喃中制備乙腈烯醇化物。在低溫下將15的四氫呋喃溶液加入鋰乙腈溶液中，后處理后得到化合物16。16與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，得到羥基二氮雜萘中間體17或其互變體。用磷酰氯或草酰氯氯化，得到18。使18與各種胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚縮合，得到本發(fā)明化合物19a-c。
流程圖3 在下面的流程圖4中描述了式22a-d包括的本發(fā)明化合物的制備，該化合物是制備本發(fā)明其它化合物的重要中間體，其中Z，X，n，G3和G4如上所述，J″氟或氯。氯吡啶20a可通過在二甲基亞砜中使其溶液與KF加熱來轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氟吡啶20b。利用上文流程圖3所述的方法，將20轉(zhuǎn)變成式21表示的化合物。21的氟原子可通過與對甲氧基芐胺一起在惰性溶劑中加熱而被對甲氧基芐氨基代替。用三氟乙酸將對甲氧基芐氨基斷裂，得到6-氨基衍生物22a。讓21與各種其它胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚(其中一些列在下表A和B中)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物22b-d。
流程圖4 在下面的流程圖5中描述了式29a-c包括的本發(fā)明化合物和中間體的制備，其中X，n，G1，G2和G3如上所述。通過在惰性溶劑中催化加氫，將23的硝基還原為氨基。在沒有溶劑存在下加熱，使24和試劑25縮合，得到26。26在回流的道氏熱載體或二苯醚中熱環(huán)化，得到化合物27或其相應(yīng)的互變體。27在回流的磷酰氯中氯化，得到28。28與各種胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚縮合，得到本發(fā)明29a-c的化合物。
流程圖5 在下面的流程圖6中描述了式32包括的本發(fā)明化合物的制備，該化合物是制備本發(fā)明其它化合物的重要的中間體，其中Z，X，n，G2和G3如上所述。從氨基被保護(hù)成乙酸衍生物的化合物30開始，利用上述流程圖5所述的方法，獲得式31表示的化合物。如流程圖5所述，使31與各種胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚縮合，得到本發(fā)明化合物32。這些縮合反應(yīng)的條件也導(dǎo)致除去乙酸酯保護(hù)基團(tuán)。
流程圖6 下文流程圖7中描述了式36、38和40包括的本發(fā)明化合物的制備，其中G2，G3，G4，Z，n和X如上所述。R10是1-6個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選異丁基)。R2′是選自下列的基團(tuán) 其中R6，R3，R5，J，s，，r，u和v如上定義。根據(jù)流程圖7所述的反應(yīng)，在吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，用四氫呋喃(THF)等惰性溶劑中的式34的酰基氯或用式35的混合酸酐(從相應(yīng)的羧酸制得)使33?；?，得到式36的本發(fā)明化合物。當(dāng)34或35有不對稱碳原子時(shí)，它們可作為外消旋物或作為單個(gè)的R或S對映體使用，此時(shí)本發(fā)明化合物將分別是外消旋的或R和S光學(xué)活性的形式。當(dāng)R2′含有伯氨或仲氨基團(tuán)時(shí)，首先必須在形成酸酐或?；惹氨Ｗo(hù)氨基。合適的保護(hù)基團(tuán)包括但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和芐氧羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)可通過酸(例如三氟乙酸)處理從最終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過催化加氫除去。當(dāng)R2′含有羥基時(shí)，則在形成酸酐或?；戎?，必須首先保護(hù)羥基。合適的保護(hù)基團(tuán)包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)可通過諸如乙酸或鹽酸的酸處理從最終產(chǎn)物中除去，而后一個(gè)保護(hù)基團(tuán)則可通過催化加氫除去。在那些情況下，在X含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體33、37或39中，可能需要在與34或35反應(yīng)前保護(hù)這些基團(tuán)。可使用上述相同的胺或醇保護(hù)基團(tuán)，它們可如上所述那樣從產(chǎn)物中除去。同樣，37可以轉(zhuǎn)變成38，39可轉(zhuǎn)變成40。
流程圖7 用與上述流程圖7相似的方法，將中間體41轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物42。類似的[1.8]-二氮雜萘可用相同方式制得。 為了制備本發(fā)明化合物，需要某些胺。一些典型的胺顯示在表A中，其中R6，p和r如上所述。這些胺可從商業(yè)途徑購得，是或可通過本領(lǐng)域熟知的簡單程序制得。在一些情況下，這些胺可能有一個(gè)或多個(gè)不對稱的碳原子；它們可以外消旋體的形式使用，或可拆分，以個(gè)別的R或S對映異構(gòu)體的形式使用，在這些情況下，本發(fā)明化合物將分別是外消旋的或光學(xué)活性的形式。在下文所示的流程圖和整篇申請中，這些胺和其它相似的胺將用具有下式的通用結(jié)構(gòu)表示(R′)2NH，其中該式能代表伯胺或仲胺。
列表A 為了制備本發(fā)明化合物，需要某些醇。一些代表性的醇顯示在下文列表B中，其中R6，p和r如上定義。這些醇可市售購得，是化學(xué)文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域熟知的簡單程序制得。在一些情況下，這些醇可能有一個(gè)或多個(gè)不對稱的碳原子；它們可以外消旋體的形式使用，或可拆分后以個(gè)別的R或S對映異構(gòu)體的形式使用，在這些情況下，本發(fā)明化合物將分別是外消旋的或光學(xué)活性的形式。在下文所示的流程圖和整篇申請中，這些醇和其它相似的醇將用式R′OH通用結(jié)構(gòu)表示。
列表B 為了制備本發(fā)明的一些化合物，需要某些混合酸酐；它們?nèi)缦挛牧鞒虉D所示那樣制備，其中R6，R10，X，Z，n和s如上定義。J′是鹵原子氯、溴或碘，或是甲苯磺酸(對甲苯磺酸)或甲磺酸(甲烷磺酸)基團(tuán)。43與列表A的胺反應(yīng)可通過在諸如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中加熱，或用丙酮中的碳酸鉀或碳酸銫來實(shí)現(xiàn)。加熱溫度和時(shí)間取決于43的反應(yīng)性；當(dāng)s大于1時(shí)，需要較長的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。用烷基鋰試劑處理44，然后用干二氧化碳?xì)夥沾銣?，得到?5的羧酸。這些可用諸如氯甲酸異丁酯等試劑在諸如四氫呋喃等惰性溶劑中、在諸如N-甲基嗎啉等堿存在下轉(zhuǎn)變成式47的混合酸酐。然后，這些酸酐可如上文流程圖所述那樣來制備本發(fā)明的化合物。43與列表B的醇的反應(yīng)可在惰性溶劑(如四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中用氫化鈉或其它非親核性堿(如碳酸鉀或碳酸銫)來實(shí)現(xiàn)。在一些情況下，列表B的醇還可以是反應(yīng)溶劑。用烷基鋰試劑處理48，然后用干二氧化碳?xì)夥沾銣?，得到?9的羧酸。在惰性溶劑(如四氫呋喃)中堿(如N-甲基嗎啉)存在下，利用試劑(如氯甲酸異丁酯)可將它們轉(zhuǎn)變成式50的混合酸酐。然后，這些酸酐可以如上文流程圖所述制備本發(fā)明化合物。
流程圖8
如下文流程圖9所示，通過在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下與二氯甲烷中各自的氯甲硅烷反應(yīng)，可用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)醇51，其中G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，n和s如上定義。得到的受保護(hù)的醇52被轉(zhuǎn)變成炔屬格利雅試劑，該試劑維持在干二氧化碳?xì)夥障拢玫紧人?3。如上所述，將它們轉(zhuǎn)變成混合酸酐55，55與6-氨基-3-[1.7]二氮雜萘56反應(yīng)，得到57。在該次序的最后一步中，通過質(zhì)子溶劑混合物中的酸處理，除去甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，得到式58表示的化合物。用相同方法可制得相應(yīng)的[1.8]二氮雜萘和[1.5]二氮雜萘60。
流程圖9 如下文流程圖10所示，制得本發(fā)明化合物，其中G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，n和s如上定義。J′是氯、溴或碘，或是對甲苯磺酸或甲磺酸基團(tuán)。用烷基鋰試劑在低溫下處理61，然后用干二氧化碳?xì)夥沾銣?，得到?2的羧酸。在惰性溶劑(如四氫呋喃)中堿(如N-甲基嗎啉)存在下用諸如氯甲酸異丁酯等試劑將這些轉(zhuǎn)變成式63的混合酸酐。然后如上文流程圖所述的那樣與6-氨基-3-[1.7]二氮雜萘64反應(yīng)，這些酸酐可用來制備本發(fā)明的化合物。在惰性溶劑(如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中用氫化鈉或其它非親核性堿實(shí)現(xiàn)65與列表B的醇的反應(yīng)，得到66表示的本發(fā)明化合物。在一些情況下，列表B的醇還可以是反應(yīng)溶劑。65與列表A的胺反應(yīng)得到了67表示的本發(fā)明化合物，這是通過在諸如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中加熱或用丙酮中的碳酸鉀或碳酸銫來實(shí)現(xiàn)的。加熱溫度和時(shí)間取決于65的反應(yīng)性；當(dāng)s大于1時(shí)，可能需要較長的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。
流程圖10 用與上述相似的方法，可制得[1.5]二氮雜萘68-70和[1.8]二氮雜萘71和72。 下文流程圖11中顯示了制備本發(fā)明一些化合物所需的其它羧酰氯和酸酐，其中R6，R3，R10，X，Z，J′，n和s如上所述。Q′是1-6個(gè)碳原子的烷基。酯73、77或82可用諸如氫氧化鋇等堿來水解，得到各自的羧酸74、78或83。這些酸可以用惰性溶劑中的草酰氯和催化性N，N-二甲基甲酰胺轉(zhuǎn)變成各自的羧酰氯75或80，或可用氯甲酸異丁酯和諸如N-甲基嗎啉等有機(jī)堿轉(zhuǎn)變成各自的混合酸酐79或84。式81和76表示的化合物中的離去基團(tuán)J′’可通過前述步驟用列表A中的胺或列表B中的醇來取代，分別得到中間產(chǎn)物82和77。這些羧酰氯75和80以及酸酐79和84可用本文上述流程圖所示的方法來制備本發(fā)明的一些化合物。
流程圖11
利用與上文流程圖11所示相同的方法，可以制得下表C中給出的類似的羧酰氯和酸酐，其中R6，R3，p和s如上定義。G是基團(tuán) A是基團(tuán)-N(R′)2，-OR′，或-J′其中-N(R′)2從列表A的胺衍生獲得，-OR′從列表B的醇衍生獲得，J′是上文定義的離去基團(tuán)。利用這些羧酰氯和酸酐，根據(jù)上文流程圖歸納的方法以及下文實(shí)施例的詳細(xì)描述，可以制得許多本發(fā)明化合物。
列表C 式88-95表示的本發(fā)明化合物可如流程圖12所示那樣制得，其中G1，G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，J′，n和s如上定義。用惰性溶劑中的有機(jī)堿，使羧酰氯85和6-氨基-[1.7]二氮雜萘86反應(yīng)，得到式87表示的本發(fā)明化合物。利用在惰性溶劑(如四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中的氫化鈉或諸如碳酸鉀或碳酸銫等其它非親核性的堿，使87與列表B的醇反應(yīng)，得到88表示的本發(fā)明化合物。在某些情況下，列表B的醇也可以是反應(yīng)溶劑。通過在諸如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中加熱，87與列表A的胺反應(yīng)，得到89表示的本發(fā)明化合物。加熱溫度和時(shí)間取決于87的反應(yīng)性；當(dāng)s大于1時(shí)，需要較長的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。另外，利用該方法，列表C所示的羧酰氯和混合酸酐可用來制備本發(fā)明的類似化合物。利用上述方法，可制得相應(yīng)的[1.8]-二氮雜萘90和91，以及相應(yīng)的[1.5]-二氮雜萘92-95。
流程圖12 通過在惰性溶劑中回流，96與含氮、且還含有不飽和碳氮鍵的雜環(huán)HET反應(yīng)，得到本發(fā)明[1.7]-二氮雜萘化合物97，其中化合物攜帶正電荷。平衡陰離子J′可用合適的離子交換樹脂來置換成其它藥學(xué)上可接受的陰離子。相應(yīng)的[1.8]-二氮雜萘和[1.5]-二氮雜萘可用類似方法制得。 本發(fā)明的一些化合物可如下文流程圖13所示那樣制得，其中G3，G4，R6，R10，X，Z，J′，n和r如上定義。利用諸如四氫呋喃等惰性溶劑中的堿(如氫化鈉)，炔醇98可以和鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯99相連。然后用烷基鋰試劑在低溫下處理得到的炔100。維持該反應(yīng)在二氧化碳?xì)夥障?，得到羧?01。然后，使這些與6-氨基-[1.7]-二氮雜萘102反應(yīng)(經(jīng)混合酸酐)，得到式103表示的本發(fā)明化合物?；蛘?，可以從醇104開始，首先用惰性溶劑(如四氫呋喃)中的堿(如氫化鈉)處理，然后加入具有合適離去基團(tuán)的炔105，制得中間產(chǎn)物106。類似地，式(R6)2N-(CR6)2)r-OH表示的氨基醇通過與105反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成式107表示的本發(fā)明化合物。相應(yīng)的[1.5]和[1.8]-二氮雜萘可用完全相同的方法制得。
流程圖13
如下文流程圖14所示，制得式111和112表示的本發(fā)明化合物，其中G3，G4，R6和n如上定義，胺HN(R″)2選自下列基團(tuán) 使108和109在諸如乙醇等溶劑中回流，得到中間產(chǎn)物110，使其在回流乙醇中與胺反應(yīng)，得到式112表示的本發(fā)明化合物。用惰性溶劑中或產(chǎn)生該醇鈉的溶劑中的過量的醇鈉處理110，得到式111表示的本發(fā)明化合物。相應(yīng)的[1.5]和[1.8]-二氮雜萘可用完全相同的方法制得。
流程圖14 如下文流程圖15所示，可以制得式118表示的本發(fā)明化合物，其中G3，G4，R6，R3，R10，X，Z，n和r如上定義。巰基羧酸113與試劑114反應(yīng)，得到式115表示的化合物?；蛘?，可用巰基酸113、三乙胺和2，2′-二吡啶基二硫化物從硫醇R3SH制得115。形成混合酸酐，得到116，然后與6-氨基-[1.7]-二氮雜萘117縮合，得到本發(fā)明化合物。相應(yīng)的[1.5]和[1.8]-二氮雜萘可用完全相同的方法制得。
流程圖15 如流程圖16所示，可以制得式121-123表示的本發(fā)明化合物，其中G3，G4，R5，J′，X，Z和n如上定義。Q′是1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)氫原子的烷氧基、羥基或氫。通過在惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中加熱，用堿(如碳酸鉀)使119與6-氨基-[1.7]-二氮雜萘120烷基化，得到式121代表的本發(fā)明化合物。當(dāng)Q′是烷氧基時(shí)，可用甲醇中的堿(如氫氧化鈉)將酯基團(tuán)水解成酸。類似的，利用中間產(chǎn)物124和125，可以分別制得式122和123表示的本發(fā)明化合物。相應(yīng)的[1.5]和[1.8]-二氮雜萘可用完全相同的方法制得。
流程圖16 如下文流程圖17所示，可制得式128表示的本發(fā)明化合物，其中G3，G4，R5，X，Z和n如上定義。用過量的有機(jī)堿(如三乙胺)和惰性溶劑(如四氫呋喃)，試劑126與6-氨基-[1.7]-二氮雜萘127反應(yīng)，得到式128表示的本發(fā)明化合物。相應(yīng)的[1.5]和[1.8]-二氮雜萘可用完全相同的方法制得。
流程圖17 對于上述流程圖1-17，當(dāng)G1，G2，G3，G4或其它取代基可能含有一個(gè)不對稱的碳原子時(shí)，中間體可作為外消旋物或作為單獨(dú)的R或S對映體使用，在這些情況下，本發(fā)明化合物將分別是外消旋的或R和S光學(xué)活性的形式。當(dāng)取代基含有一個(gè)以上不對稱碳原子時(shí)，可能存在非對映體；這些可用本領(lǐng)域已知的方法來分離，這些方法包括但不局限于，分級結(jié)晶和色譜法。當(dāng)G1，G2，G3，G4或其它取代基含有伯氨或仲氨基團(tuán)時(shí)，氨基首先必須在采用上述流程圖中描述的化學(xué)方法之前以保護(hù)的形式使用。合適的保護(hù)基團(tuán)包括，但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和芐氧羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)可通過酸(例如三氟乙酸)處理從最終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過催化加氫除去。當(dāng)G1，G2，G3，G4或其它取代基含有羥基時(shí)，則羥基首先必須在采用上述流程圖中描述的化學(xué)方法以前以保護(hù)的形式使用。合適的保護(hù)基團(tuán)包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)可通過諸如乙酸、氫氟酸或鹽酸等酸處理從最終產(chǎn)物中除去，而后一個(gè)保護(hù)基團(tuán)則可通過催化加氫除去。
有某些官能團(tuán)操作可用于制備本發(fā)明化合物，它們適用于各種中間產(chǎn)物3-氰基-二氮雜萘以及本發(fā)明的最終產(chǎn)物。這些操作指上述流程圖中位于3-氰基-二氮雜萘上的取代基G1，G2，G3或G4。下面描述了這些官能團(tuán)操作中的一些當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是硝基時(shí)，它可通過還原劑(如乙酸中的鐵)還原或催化加氫轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是氨基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中加熱用至少兩當(dāng)量1-6個(gè)碳原子的烷基鹵烷基化，或用1-6個(gè)碳原子的醛以及還原劑(如氰基氫硼化鈉)進(jìn)行還原性烷基化，轉(zhuǎn)變成2-12個(gè)碳原子的相應(yīng)的二烷基氨基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是甲氧基時(shí)，它可通過與惰性溶劑中的去甲基化試劑(如三溴化硼)反應(yīng)，或在有或沒有溶劑時(shí)與氯化吡啶鎓加熱來轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羥基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是氨基時(shí)，它可在惰性溶劑中利用堿性催化劑(如三乙胺或吡啶)，通過和烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或炔基磺酰氯分別反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的有2-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或炔基亞磺酰氨基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是氨基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中加熱與一當(dāng)量1-6個(gè)碳原子的烷基鹵烷基化，或是用1-6個(gè)碳原子的醛以及還原劑(如氰基氫硼化鈉)在質(zhì)子溶劑(如水或醇或其混合物)中進(jìn)行還原性烷基化，轉(zhuǎn)變成1-6個(gè)碳原子的相應(yīng)的烷基氨基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中用吡啶或三烷基胺作為催化劑與合適的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反應(yīng)來轉(zhuǎn)變成1-6個(gè)碳原子的相應(yīng)的烷酰氧基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中用吡啶或三烷基胺作為催化劑，與合適的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反應(yīng)來轉(zhuǎn)變成1-6個(gè)碳原子的相應(yīng)的鏈烯酰氧基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是羥基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中用吡啶或三烷基胺作為催化劑，與合適的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反應(yīng)來轉(zhuǎn)變成1-6個(gè)碳原子的相應(yīng)的炔酰氧基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是羧基或2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中與合適的還原劑(如硼烷、氫硼化鋰或氫化鋁鋰)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羥甲基；該羥甲基通過在惰性溶劑中與鹵化劑(如提供溴甲基的三溴化磷或提供氯甲基的五氯化磷)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵甲基。羥甲基可在惰性溶劑中以吡啶或三烷基胺作為催化劑用合適的?；?、酸酐或混合酸酐?；玫较鄳?yīng)的有2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基或2-7個(gè)碳原子的炔酰氧甲基的本發(fā)明化合物。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是鹵甲基時(shí)，它可通過用惰性溶劑中的醇鈉置換鹵原子，轉(zhuǎn)變成2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基。當(dāng)G1，G2，G3或G4中的一個(gè)或多個(gè)是鹵甲基時(shí)，它可通過在惰性溶劑中分別用氨、伯胺或仲胺置換鹵原子來轉(zhuǎn)變成氨甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨甲基或3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲基。
除了上文和下文實(shí)施例中描述的方法外，WO-9843960描述了用于制備本發(fā)明化合物的方法。另外有一些專利申請也描述了某些喹唑啉的制備，這些申請的合成方法中有許多適用于制備本發(fā)明的取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]二氮雜萘。申請WO-9633981中描述的化學(xué)步驟可用來制備用于本發(fā)明的、其中G1，G2，G3或G4是烷氧基烷基氨基的二氮雜萘中間產(chǎn)物。申請WO-9633980中描述的化學(xué)程序可用來制備用于本發(fā)明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基烷氧基的3-氰基-二氮雜萘中間產(chǎn)物。申請WO-9633979中描述的化學(xué)程序可用來制備用于本發(fā)明的、其中G1，G2，G3或G4是烷氧基烷基氨基的二氮雜萘中間產(chǎn)物。申請WO-9633978中描述的化學(xué)程序可用來制備用于本發(fā)明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基氨基的二氮雜萘中間產(chǎn)物。申請WO-9633977中描述的化學(xué)程序可用來制備用于本發(fā)明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基烷氧基的二氮雜萘中間產(chǎn)物。盡管上述專利申請描述的化合物是將指定官能團(tuán)導(dǎo)入喹唑啉的6位，但可用相同的化學(xué)機(jī)理將相同的基團(tuán)導(dǎo)入本發(fā)明二氮雜萘化合物G1，G2，G3或G4取代基占據(jù)的位置上。
在顯示本發(fā)明化合物明顯具有作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的活性并且是抗增殖劑的幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)中，評價(jià)本發(fā)明的代表性化合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)步驟中所示的活性，本發(fā)明化合物因此可用作抗腫瘤藥。所用的測試步驟和所得結(jié)果如下所述。
用重組酶抑制表皮生長因子受體激酶(EGF-R)評價(jià)代表性測試化合物抑制表皮生長因子受體激酶催化肽底物酪氨酸殘基磷酸化的能力。肽底物(RR-SRC)的序列為arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用于該測試程序的酶是His-加尾的EGFR細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。構(gòu)建重組桿狀病毒(vHcEGFR52)，它含有前面有Met-Ala-(His)6的EGFR cDNA編碼氨基酸645-1186。以10pfu(菌落形成單位)/細(xì)胞的感染復(fù)數(shù)(moi)感染100毫米平板中的Sf9細(xì)胞，感染后48小時(shí)收獲細(xì)胞。用1％Triton X-100制備細(xì)胞質(zhì)抽提物，并上樣于Ni-NTA柱。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4，pH8.0，300mM NaCl中)洗脫HcEGFR。用10mM HEPES(pH7.0)，50mM NaCl，10％甘油，1微克/毫升抗蛋白酶(抗痛素)和亮抑酶肽和0.1mM Pefabloc SC對收集級分透析。將蛋白質(zhì)冷凍于干冰/甲醇并且-70℃保藏。
在100％二甲基亞砜(DMSO)中將測試化合物制成10毫克/毫升貯備液。試驗(yàn)前，用100％DMSO將貯備液稀釋至500μM，然后用HEPES緩沖液(30mM HEPES，pH7.4)連續(xù)稀釋至所需的濃度。
對于酶反應(yīng)，將10微升各抑制劑(在不同濃度下)加入96孔板的每個(gè)孔內(nèi)。在孔內(nèi)加入3微升酶(在10mMHEPES，pH7.4中1∶10稀釋，最終濃度為1∶120)。使其在冰上靜置10分鐘，然后加入5微升肽(80μM最終濃度)、10微升4X緩沖液(表A)、0.25微升33P-ATP和12微升水。使反應(yīng)在室溫下反應(yīng)90分鐘，然后將全部體積點(diǎn)樣到預(yù)先切割的P81濾紙上。用0.5％磷酸洗滌濾紙圓片兩次，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定放射活性。表A
本發(fā)明代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)顯示在下表1中。IC50是將磷酸化底物總量減少50％所需的測試化合物濃度。測定測試化合物的至少三個(gè)不同濃度的抑制百分?jǐn)?shù)，從劑量反應(yīng)曲線評價(jià)IC50。用下式評價(jià)抑制％抑制％＝100-[CPM(藥物)/CPM(對照)]×100其中CPM(藥物)是每分鐘的計(jì)數(shù)單位，該數(shù)值表示酶在室溫下90分鐘后在測試化合物存在下將放射性標(biāo)記的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的數(shù)量(通過液體閃爍計(jì)數(shù)測得)。CPM(對照)是每分鐘的計(jì)數(shù)單位，該數(shù)值表示酶在室溫下90分鐘后在測試化合物不存在下將放射性標(biāo)記的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的數(shù)量(通過液體閃爍計(jì)數(shù)測得)。用ATP在不存在酶反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生背景計(jì)數(shù)校正該CPM數(shù)值。當(dāng)可以測定IC50數(shù)值時(shí)，將該數(shù)值報(bào)道在表1中，否則將0.5μM濃度測試化合物下的抑制％顯示在表1中。表1EGF-R激酶的抑制(重組酶)實(shí)施例 IC50(μM) 在0.5μM下的的抑制％21 0.00322 0.0523 0.00724 0.125 0.127 ＞0.130 0.847％35 ＞10 9％43 1 37.1％44 1 25.4％57 0.00858 ＞0.159 0.000761 0.0262 0.005 97.4％63 164 0.00674 1 313％上皮細(xì)胞激酶(ECK)的抑制在該標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)程序中，首先將生物素化的肽底物固定在中性親和素(neutravidin)包被的微量滴定板上。然后將測試藥物、上皮細(xì)胞激酶(ECK)、Mg++、釩酸鈉(蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑)和維持pH7.2的合適緩沖液加入含有固定化底物的微量滴定孔中。然后加入ATP開始磷酸化。培育后，用合適的緩沖液洗滌試驗(yàn)平板，留下磷酸化肽，使其接觸辣根過氧化物酶(HRP)偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸單抗。再次洗滌經(jīng)抗體處理的平板，將單個(gè)孔內(nèi)的HRP活性定量為底物磷酸化程度的反映。用非放射活性形式鑒定ECK酪氨酸激酶活性的抑制劑，其中IC50是藥物抑制50％底物磷酸化的濃度。本發(fā)明代表性化合物所得的結(jié)果顯示在表2中。對于一給定化合物的多個(gè)數(shù)值表示它經(jīng)過多次測試。表2上皮細(xì)胞激酶(Eck)的抑制實(shí)施例IC50(μM)24＜.0424.0343＞2.344＞2.166＞3.369＞3.177＞2.4含有受體的激酶插入結(jié)構(gòu)域的抑制(KDR；VEGF受體的催化性結(jié)構(gòu)域)在該標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)程序中，在抑制化合物存在或不存在下，使KDR蛋白與待磷酸化的底物肽(谷氨酸和酪氨酸的共聚物，E∶Y＝4∶1)和其它輔因子(如Mg++)和釩酸鈉(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶抑制劑)在維持pH7.2的合適緩沖液中混合。然后加入ATP和放射活性示蹤物(P32-或P33-標(biāo)記的ATP)啟動磷酸化。培育后，定量測定與試驗(yàn)混合物的酸不溶性級分相連的放射活性磷酸作為底物磷酸化的反映。用該放射活性形式來確定KDR酪氨酸激酶活性的抑制劑，其中IC50是抑制50％底物磷酸化的藥物濃度。例如，實(shí)施例66的化合物抑制KDR的IC50為33.9微克/毫升。
促分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)試驗(yàn)為了評價(jià)MAP(促分裂素激活的蛋白)激酶抑制劑，采用兩組分偶聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)程序，該程序是在推定的抑制劑存在和不存在下測定底物中合適序列的絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化。首先，用重組人MEK1(MAPKK)激活重組人ERK2(MAPK)，使激活的MAPK(ERK)在ATP、Mg2+、和放射性標(biāo)記的33P ATP存在下和底物(MBP肽或MYC肽)培育。將磷酸化肽捕獲在P81磷酸纖維素濾膜(濾紙或包埋在微量滴定板中)，洗滌并用閃爍法計(jì)數(shù)。
用于該試驗(yàn)的肽底物是MBP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物(KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA)。所用的重組酶以人ERK2和人MEK1的GST融合蛋白形式制得。抑制劑樣品以10％DMSO中10X貯備液的形式制得，用合適的等份輸送10微克/毫升(對于單點(diǎn)篩選劑量)或100、10、1和0.1μM的最終濃度(對于劑量反應(yīng)曲線)。最終的DMSO濃度小于或等于1％。
如下在50mM Tris激酶緩沖液(pH7.4)中以50微升的反應(yīng)體積進(jìn)行反應(yīng)。在試管中加入合適體積的激酶緩沖液和抑制劑樣品。輸送合適的酶稀釋液，每管2-5微克重組MAPK(Erk)。抑制劑與MAPK(Erk)0℃培育30分鐘。加入重組Mek(MAPKK)(0.5-2.5微克)或完全激活的Mek(0.05-0.1單位)，以激活Erk，并30℃培育30分鐘。然后，加入底物和γ33P ATP，使最終濃度為0.5-1mM MBPP或250-500μM Myc；每管有0.2-0.5μCiγ33P ATP，ATP最終濃度為50μM。30℃培育樣品30分鐘，加入25微升冰冷的10％TCA終止反應(yīng)。在冰上冷卻樣品30分鐘，將20微升樣品轉(zhuǎn)移到P81磷酸纖維素濾紙或具有包埋的P81濾紙的合適MTP中。用大量1％乙酸洗滌濾紙或MTP兩次，然后用水洗兩次。在加入閃爍劑前，簡單地用空氣干燥濾紙或MTP，然后在設(shè)定用來讀33P同位素的合適閃爍計(jì)數(shù)器上對樣品計(jì)數(shù)。樣品包括正對照(激活的酶加底物)；沒有酶的對照；沒有底物的對照；具有不同濃度的推定抑制劑的樣品；具有參照抑制劑(其它活性化合物或非特異性抑制劑如星形孢菌素或K252B)的樣品。
原始數(shù)據(jù)以cpm的形式捕獲。對樣品重復(fù)數(shù)據(jù)取平均值，并校正背景計(jì)數(shù)。將平均cpm數(shù)據(jù)按類制表，根據(jù)(校正的cpm對照-校正的cpm樣品/對照)×100＝抑制百分?jǐn)?shù)，計(jì)算測試化合物的抑制％。如果測試抑制劑的幾個(gè)濃度，則從抑制百分?jǐn)?shù)劑量反應(yīng)曲線圖中或用合適的計(jì)算機(jī)程序確定IC50值(提供50％抑制的濃度)。本發(fā)明代表性化合物獲得的結(jié)果列在表3中，其中相同化合物可能有分開的項(xiàng)目；這表明該化合物經(jīng)過多次評價(jià)。
表3促分裂素激活的蛋白激酶(Mek-Erk)的抑制實(shí)施例IC50(μM)21＞100211021＞5022＞10022＞10023＞1002310024＞10024＞10025＞100258255026＞10027＞10027＞100286305035＞10037＞10043＞10044＞1004925492557＞10058＞100通過細(xì)胞數(shù)測得的癌細(xì)胞生長的抑制將人腫瘤細(xì)胞系接種到96孔板(250微升/孔，1-6×104細(xì)胞/毫升)中含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI1640培養(yǎng)基中。接種24小時(shí)后，以5種對數(shù)濃度加入測試化合物(0.01-100毫克/毫升)，對于更強(qiáng)效的化合物以更低濃度下加入。接觸測試化合物48小時(shí)后，用三氯乙酸固定細(xì)胞，用磺基若丹明B染色。用三氯乙酸洗滌后，將結(jié)合的染料溶解在10mM Tris基礎(chǔ)液中，并用平板讀數(shù)儀測定光密度。在試驗(yàn)條件下，光密度與孔內(nèi)細(xì)胞數(shù)成比例。從生長抑制曲線測得IC50(引起50％細(xì)胞生長抑制的濃度)。詳細(xì)的測試程序在Philip Skehan等人，J.Nat.Canc.Inst.，82，1107-1112(1990)中有所描述。這些數(shù)據(jù)顯示在下表4中。關(guān)于用于這些測試程序的一些細(xì)胞系的信息可從《美國典型組織保藏中心細(xì)胞系和雜交瘤》，1994 Reference Guide，第8版獲得。Her2Neu細(xì)胞系是經(jīng)Her2受體激酶轉(zhuǎn)染的3T3細(xì)胞系。
表4通過細(xì)胞數(shù)測得的癌細(xì)胞生長的抑制(IC50微克/毫升)實(shí)施例 MDA435 A431SKBR3 A278SA2780DDP SW620 LOX MCF7 3T3 Her2Neu30 ＞5 27614.826 1.7714.002 ＞557 ＞5 3.918 ＞5 3.33 ＞5 ＞558 2.4 0.4 2.9 1.0 1.8 4.159 ＞5 0.4 4.1 3.5 3.1 ＞561 0.88 0.230.120.06 0.13 0.17 0.07 0.4062 0.373 0.10662 0.4635 0.08798 0.03565 0.356 0.2716 0.0435963 490.50.4 0.5 0.8 415764 0.98 0.310.740.43 3.60 3.8764 3.9420.209 1.876 2.3632.246 4.62165 47 59 41 31 5242 5674 ＞5 2.228 4.633 ＞5 4.479 ＞585 4.2033.056 3.591 2.3442.969 4.724根據(jù)本發(fā)明代表性化合物獲得的結(jié)果，本發(fā)明化合物是可用于治療腫瘤、抑制腫瘤生長或消除腫瘤的抗腫瘤藥。具體地說，本發(fā)明化合物可用來治療表達(dá)EGFR的腫瘤(如乳房、腎、膀胱、口、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢或肺中的那些腫瘤)、抑制其生長或消除該腫瘤。另外，本發(fā)明化合物可用來治療表達(dá)erbB2(Her2)癌基因產(chǎn)生的受體蛋白的乳房腫瘤，抑制該腫瘤生長或消除該腫瘤。另外，本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制多囊腎疾病和結(jié)腸息肉。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)配制，或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，并可以下列劑型口服片劑、膠囊劑、可分散的粉末、顆粒、例如含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、例如含有10-50％糖的糖漿以及例如含有20-50％乙醇的酏劑等，或是以無菌可注射溶液或等滲介質(zhì)中含大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液形式腸胃外給予。這些藥物制劑可含有，例如，大約0.05-90％的活性組分與載體組合，更通常的在5％-60％(重量)之間。
所用活性組分的有效劑量可能取決于所用的具體化合物、給藥方式和待治療狀況的嚴(yán)重性。然而，當(dāng)本發(fā)明化合物以每日大約0.5-1000毫克/千克體重的劑量給藥時(shí)，任選地以每日分兩到四次劑量給藥時(shí)，或以緩釋形式給藥時(shí)，獲得令人滿意的結(jié)果。對于大多數(shù)大型哺乳動物，每日總劑量約為1-1000毫克，較佳的為大約2-500毫克。適用于內(nèi)科使用的劑型包括大約0.5-1000毫克活性化合物與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體充分摻混?？烧{(diào)節(jié)該給藥方案以提供最優(yōu)的治療反應(yīng)。例如，每日可分幾批給予劑量，或可根據(jù)治療狀況的緊急程度按比例減少劑量。
本發(fā)明化合物可口服，或通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子性表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、它們適合活性組分特征及所需的具體給藥形式。其中宜包括制備藥物組合物中常用的佐劑例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和給藥角度出發(fā)，較佳的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和填充固體或液體的膠囊?？诜o予化合物是較佳的。
在一些情況下，可能希望直接將化合物以氣溶膠形式給予氣管。
本發(fā)明化合物還可以腸胃外或腹膜內(nèi)的方式給予。這些活性化合物作為游離堿或或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以制備在水中與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液還可制備在甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，用來防止微生物生長。
適用于注射用途的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液，以及用來當(dāng)場制備無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型都必須是無菌的，并且是便于注射的液體。它必須在生產(chǎn)和保藏條件下穩(wěn)定，必須能抵抗諸如細(xì)菌和真菌等微生物污染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇液體)的溶劑或分散介質(zhì)，其合適的混合物以及植物油。
為了治療癌癥，本發(fā)明化合物可以結(jié)合其它抗腫瘤物質(zhì)或放療來給藥。其它這些物質(zhì)或放射治療可在給予本發(fā)明化合物的同時(shí)或不同時(shí)間給予。這些組合治療可能會產(chǎn)生增效作用，并改善效果。例如，本發(fā)明化合物可與促分裂素抑制劑(如紫衫醇或長春花堿)、烷基化試劑(如順式鉑氨或環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(如5-氟尿嘧啶或羥基脲)、DNA嵌入劑(如阿霉素或博來霉素)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如鬼臼亞乙苷或喜樹堿)、抗血管生成劑(如制管張素)和抗雌激素藥(如他莫西芬)組合使用。
下面描述本發(fā)明代表性化合物例子的制備。
實(shí)施例14-氯-丁-2-炔酸在氮?dú)庀聦⑷脖?2毫升，26.84毫摩爾)溶解在40毫升四氫呋喃中，并冷卻至-78℃。在加入正丁基鋰(5.4毫升，13.42毫摩爾，2.5M，在正己烷中)并攪拌15分鐘后，在-78℃下使干二氧化碳?xì)饬魍ㄟ^2小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液并用3.5毫升10％硫酸中和。在蒸發(fā)溶液后，用乙醚抽提殘余物。用飽和鹽溶液洗滌醚溶液，并用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)干醚溶液后，獲得0.957克(60％)油產(chǎn)物ESMS m/z 116.6(M-H+)。
實(shí)施例24-二甲氨基-丁-2-炔酸在氮?dú)庀聦⒓和橹械恼』?96毫升，2.5M在正己烷中)緩慢加入100毫升四氫呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20克，240毫摩爾)。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后使干二氧化碳通過該反應(yīng)物過夜。將得到的溶液倒入水中，用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層，得到酸粗品。將干的酸溶解在甲醇中，過濾除去不可溶的鹽。收集濾液并真空干燥，得到15.6克4-二甲基氨基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/c)M-H 126。
實(shí)施例3二-(2-甲氧基-乙基)-丙-2炔基-胺將炔丙基溴(17.8克，150毫摩爾)滴加入二(2-甲氧基-乙基)胺(20克，150毫摩爾)和碳酸銫(49克，150毫摩爾)在350毫升丙酮的混合物中。室溫下氮?dú)庀聰嚢杌旌衔镞^夜。然后過濾除去無機(jī)鹽，并除去溶劑。將殘余物浴解在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到20克雙-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 172。
實(shí)施例44-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸在氮?dú)庀聦⒓和橹械恼』?42毫升，2.5M在正己烷中)緩慢加入80毫升四氫呋喃中的雙-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺(18克，105毫摩爾)中。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后使干二氧化碳通過反應(yīng)物過夜。將得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層，得到酸粗品。將干的酸溶解在甲醇中，過濾除去不可溶的鹽。收集濾液并真空干燥，得到18克4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/c)M-H 214。
實(shí)施例51-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪將炔丙基溴(23.8克，200毫摩爾)滴加入1-甲基-哌嗪(20克，200毫摩爾)和碳酸銫(65克，200毫摩爾)在350毫升丙酮的混合物中。室溫下氮?dú)庀聰嚢杌旌衔镞^夜。然后過濾除去無機(jī)鹽，并除去溶劑。將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到7.5克1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪質(zhì)譜(m/e)M+H 139。
實(shí)施例64-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸將己烷中的正丁基鋰(17.2毫升，2.5M在正己烷中)在氮?dú)庀戮徛尤?0毫升四氫呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6.0克，43.5毫摩爾)中。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后使干二氧化碳通過該反應(yīng)物過夜。將得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層，得到酸粗品。將干的酸溶解在甲醇中，過濾除去不可溶的鹽。收集濾液并真空干燥，得到7克4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/c)M-H 181。
實(shí)施例7(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(26.8克，225毫摩爾)滴加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(20克，225毫摩爾)和碳酸銫(73克，225毫摩爾)在350毫升丙酮的混合物中。室溫下氮?dú)庀聰嚢杌旌衔镞^夜。然后過濾除去無機(jī)鹽，并除去溶劑。將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到14克(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 127。
實(shí)施例84-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸將己烷中的正丁基鋰(37.8毫升，2.5M在正己烷中)在氮?dú)庀戮徛尤?0毫升四氫呋喃中的(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺(12.0克，94.5毫摩爾)中。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后使干二氧化碳通過該反應(yīng)物過夜。將得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層，得到酸粗品。將干的酸溶解在甲醇中，過濾除去不可溶的鹽。收集濾液并真空干燥，得到15克4-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/c)M-H 170。
實(shí)施例9
烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(33.4克，281毫摩爾)滴加入異丙基-甲基-胺(20克，281毫摩爾)和碳酸銫(90克，281毫摩爾)在350毫升丙酮的混合物中。室溫下氮?dú)庀聰嚢杌旌衔镞^夜。然后過濾除去無機(jī)鹽，并除去溶劑。將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到4.6克烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 110。
實(shí)施例104-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸將己烷中的正丁基鋰(16.4毫升，2.5M在正己烷中)在氮?dú)庀戮徛尤?0毫升四氫呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4.5克，46毫摩爾)中。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后使干二氧化碳通過該反應(yīng)物過夜。將得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層，得到酸粗品。將干的酸溶解在甲醇中，過濾除去不可溶的鹽。收集濾液并真空干燥，得到4.1克4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/c)M-H 152。
實(shí)施例114-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸在0℃、氮?dú)庀?，?71毫升四氫呋喃中8.2克含60％氫化鈉的礦物油的懸浮液中，在15分鐘內(nèi)滴加入10克炔丙醇。再攪拌混合物30分鐘。在0℃下在攪拌的混合物中加入15.8克氯甲基甲基醚。室溫下繼續(xù)攪拌過夜。過濾混合物，除去濾液中的溶劑。蒸餾殘余物(35-38℃，4毫米)，得到8.5克液體。將蒸餾物溶解在200毫升乙醚中。氮?dú)庀聰嚢枞芤?，并冷卻至-78℃，在15分鐘內(nèi)加入34.1毫升含2.5摩爾正丁基鋰的己烷。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。使干二氧化碳通過攪拌的反應(yīng)混合物表面，同時(shí)使其從-78℃升至室溫。在二氧化碳?xì)夥障聰嚢柙摶旌衔镞^夜。將該混合物倒入14毫升鹽酸和24毫升水的混合物中。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，使殘余物于100℃4毫米處保溫1小時(shí)，得到10.4克4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。
實(shí)施例124-溴巴豆酸按照Braun[Giza Braun，J.Am.Chem.Soc.52，3167(1930)]的方法，將32毫升乙醇和93毫升水中的11.76毫升(17.9克，0.1摩爾)4-溴巴豆酸甲酯冷卻至-11℃。劇烈攪拌反應(yīng)物，在大約1小時(shí)內(nèi)分批加入15.77克(0.05摩爾)氫氧化鋇細(xì)粉末。繼續(xù)冷卻和劇烈攪拌大約16小時(shí)。然后用100毫升乙醚萃取反應(yīng)混合物。用2.67毫升(4.91克；0.05摩爾)濃硫酸處理水層。用3×100毫升乙醚萃取得到的混合物。用50毫升鹽水洗滌合并的醚萃取物，然后用硫酸鈉干燥。將溶液真空制成油。用大約400毫升沸騰庚烷吸收該油，形成膠狀物。分離庚烷溶液并沸騰至大約50毫升。冷卻得到3.46克產(chǎn)物。
實(shí)施例134-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸在0℃下，在200毫升四氫呋喃中6.04克(151毫摩爾)60％氫化鈉的懸浮液中，在15分鐘內(nèi)滴加入10克(131.4毫摩爾)2-甲氧基乙醇。1小時(shí)后，滴加入19.54克(131.4毫摩爾)80％炔丙基溴。室溫下攪拌17小時(shí)后，過濾混合物，除去溶劑。蒸餾殘余物(48-51℃，4毫米)，得到11.4克無色液體。將它溶解在250毫升乙醚中，冷卻至-78℃并在氮?dú)庀聰嚢?。?5分鐘內(nèi)在該溶液中滴加入39.95毫升(99.9毫摩爾)在己烷中的2.5M正丁基鋰溶液。1.5小時(shí)后，鼓入干二氧化碳，同時(shí)將混合物緩慢溫至室溫。使混合物在二氧化碳?xì)夥障戮S持過夜。在混合物中加入100毫升3N鹽酸和氯化鈉固體。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，在真空下維持殘余物，得到11.4克標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e，負(fù)模式)M-H 156.8。
實(shí)施例144-(甲氧基甲氧基)-丁-2-炔酸在271毫升四氫呋喃中8.2克(205毫摩爾)60％氫化鈉的懸浮液中，0℃攪拌滴加入10.0克(178.4毫摩爾)炔丙醇。30分鐘后，加入15.8克(196.2毫摩爾)氯甲基甲基醚。室溫下繼續(xù)攪拌過周末。過濾混合物，除去溶劑。蒸餾殘余物(35-38℃，4毫米)，得到8.54克無色液體。將蒸餾物溶解在200毫升乙醚中，氮?dú)庀聰嚢璨⒗鋮s至-78℃。在15分鐘內(nèi)在該溶液中加入34.1毫升(85.3毫摩爾)含2.5M正丁基鋰的己烷。1.5小時(shí)后，鼓入干二氧化碳，同時(shí)將混合物緩慢溫至室溫。使混合物在二氧化碳?xì)夥障戮S持過夜。在混合物中加入在24毫升水中的14毫升鹽酸。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，在真空下維持殘余物，得到10.4克液體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例154-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丁炔酸在-78℃氮?dú)庀?，?0分鐘內(nèi)將己烷中的正丁基鋰溶液(35.9毫摩爾)加入含5.49克(35.9毫摩爾)(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷的100毫升THF中。冷攪拌1小時(shí)后，在溶液中鼓入二氧化碳，同時(shí)使其緩慢溫至25℃。攪拌過夜后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物，棄去萃取物。用20％硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物pH為7，除去溶劑。用甲醇使殘余物成為淤漿并過濾。蒸發(fā)濾液，真空干燥，得到7.06克棕色泡沫形式的4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丙炔酸質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 198.0。
實(shí)施例16(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷25℃攪拌4.82克(41.9毫摩爾)S-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、13.7克(41.9毫摩爾)碳酸銫和5.00克(41.9毫摩爾)炔丙基溴在80毫升丙酮中的混合物過夜。過濾反應(yīng)物，從濾液中除去溶劑。用少量水和飽和碳酸氫鈉稀釋殘余物并用乙醚萃取。用活性炭處理萃取物，干燥并蒸發(fā)得到5.93克(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷橙黃色油質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 153.8。
實(shí)施例174-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔酸在-78℃氮?dú)庀?，將己烷中的正丁基鋰溶?55.8毫摩爾)滴加入含10.1克(55.8毫摩爾)3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔的185毫升THF中。-78℃攪拌1小時(shí)后，在溶液中鼓入二氧化碳，同時(shí)使其緩慢溫至25℃。攪拌過夜后，用150毫升水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取，棄去萃取物。用2M硫酸調(diào)節(jié)溶液pH為6并蒸發(fā)。用甲醇使殘余物成為淤漿并過濾。蒸發(fā)濾液，真空干燥，得到4.5克棕色無定形固體形式的4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔酸質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 225.8。
實(shí)施例183-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔25℃下攪拌10.0克(69.9毫摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷、22.8克(69.9毫摩爾)碳酸銫和8.32克(69.9毫摩爾)炔丙基溴在165毫升丙酮中的混合物過夜。過濾反應(yīng)物，將濾液蒸干。將少量水和飽和碳酸氫鈉加入殘余物并用乙醚萃取。用活性炭處理醚萃取物，干燥并蒸發(fā)得到10.8克3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔橙黃色油質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 181.8。
實(shí)施例19
2-(2-氯-5-硝基-吡啶-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈在200毫升二氯甲烷中攪拌含10.6克(52.5毫摩爾)3-羧基-2-氯-5-硝基吡啶(J.Med.Chem.1895，1992)和8.86克(69.8毫摩爾)草酰氯的溶液。加入約0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺，攪拌該混合物5.5小時(shí)。除去溶劑，所得酰基氯不作額外的純化而使用。將酰基氯溶解在163毫升含5.55克(55.5毫摩爾)3-二甲基胺丙烯腈和7.46克(57.7毫摩爾)二異丙基乙胺的二氯甲烷中。在氮?dú)庀禄亓髟撊芤?6小時(shí)。用氯仿稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后置于硅膠柱上。產(chǎn)物用氯仿和乙醚的組合物洗脫。除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷1∶1的混合物處理殘余物，此時(shí)結(jié)晶混合物。收集固體，得到8.9克橙色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(化學(xué)電離，m/e)M+H 281。
實(shí)施例196-硝基-4-氧代-1，4-二氫-[1.8]二氮雜萘-3-腈使22.4克(79.8毫摩爾)2-(2-氯-5-硝基-吡啶-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈的溶液在5000毫升乙醇和180毫升濃氫氧化銨的混合物中回流2小時(shí)。冷卻該混合物，收集固體，用乙醚洗滌。濃縮濾液，得到第二批產(chǎn)物，收集該產(chǎn)物并用乙醚洗滌。合并固體。干燥后，獲得19.3克黃色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M-H 215(負(fù)模式)。
實(shí)施例204-氯-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈使19.3克(89.3毫摩爾)6-硝基-4-氧代-1，4-二氫-[1.8]二氮雜萘-3-腈在386毫升磷酰氯中的混合物回流24小時(shí)。除去過量磷酰氯。使殘余物與200毫升冰水中的乙酸乙酯和15克氫氧化鉀混合。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并萃取物體積為4000毫升。用硫酸鎂干燥萃取物，將溶液過濾通過短的硅膠柱。除去溶劑。使殘余物與乙醚一起攪拌，收集固體，得到15.7克橙色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 235。
實(shí)施例214-(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈使7.5克(32毫摩爾)4-氯-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈和5.5克(32毫摩爾)3-溴-苯胺在175毫升異丙醇中的混合物攪拌回流2小時(shí)45分鐘。冷卻混合物，收集固體，用乙醚洗滌，得到12.9克黃色鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 370，373實(shí)施例226-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈機(jī)械攪拌11.2克(30.3毫摩爾)4-(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈、5.1克(90.8毫摩爾)鐵粉和8.1克(151毫摩爾)氯化銨，在330毫升水和560毫升甲醇的混合物中回流40分鐘。將液體層與固體傾析分開，用乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉和鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取該混合物多次(最終體積為3500毫升)。萃取物合并物用硫酸鎂干燥，并過濾通過短的硅膠柱。除去溶劑，殘余物和乙醚一起攪拌。收集固體，干燥，得到8.04克橙色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 340，342.1。
實(shí)施例23N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-丙烯酰胺在6毫升N，N-二甲基甲酰胺和35毫升四氫呋喃混合物中的1.4克(4.12毫摩爾)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈和1.67克(16.5毫摩爾)N-甲基嗎啉的溶液中，一邊0℃下攪拌，一邊在10分鐘內(nèi)加入含0.52克(5.76毫摩爾)丙烯酰氯的10毫升四氫呋喃。0℃3小時(shí)后，除去大部分溶劑，加入飽和碳酸氫鈉。收集固體，用水洗滌?？諝飧稍锖螅?00毫升沸騰的四氫呋喃萃取固體。除去四氫呋喃，在硅膠柱上用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脫來純化該殘余物，得到0.29克黃色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 394，396實(shí)施例24丁-2-炔酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]-二氮雜萘-3-基]-酰胺在0.85克(10.1毫摩爾)2-丁炔酸和1.8克(17.96毫摩爾)N-甲基嗎啉在18毫升四氫呋喃中的溶液中，邊0℃下攪拌邊緩慢加入1.35克(9.9毫摩爾)氯甲酸異丁酯。15分鐘后，將該混合物加入含1.3克(3.8毫摩爾)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈、5毫克4-N，N-二甲基氨基-吡啶的10毫升吡啶溶液中。室溫下攪拌該混合物2.25小時(shí)。除去四氫呋喃，加入稀釋的碳酸氫鈉，過濾收集固體。固體用空氣干燥，并在硅膠上進(jìn)行色譜，用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脫，得到0.46克褐色粉末狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 408.1，406.0。
實(shí)施例254-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈利用實(shí)施例21的方法，將2.5克(10.66毫摩爾)4-氯-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈和1.55克(10.66毫摩爾)3-氯-4-氟-苯胺轉(zhuǎn)變成3.51克黃色固體狀鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 344.1實(shí)施例266-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈利用實(shí)施例22的方法，使3.2克(8.4毫摩爾)的4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈還原，得到2.07克褐色粉末狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27丁-2-炔酸[5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]-二氮雜萘-3-基]-酰胺利用實(shí)施例24的方法，將0.8克(2.55毫摩爾)6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈轉(zhuǎn)變成0.5克棕色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 380.1實(shí)施例28N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-2-氯-乙酰胺在含0.74克(2.2毫摩爾)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈和0.7克(5.44毫摩爾)二異丙基乙胺的7毫升N-甲基吡咯烷酮溶液中，邊0℃攪拌邊在5分鐘內(nèi)加入含0.29克(2.6毫摩爾)氯乙酰氯的5毫升四氫呋喃溶液。0℃下1小時(shí)后，將混合物溫至室溫，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中。收集固體并用空氣干燥。固體在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脫，得到0.7克褐色固體狀標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 416.1，418.1實(shí)施例294-溴-2-丁烯酰氯在123.9克(522毫摩爾)三甲基甲硅烷基-4-溴-2-丁烯酸酯(Synthesis 745，1983)和72.9克(50.3毫升，676毫摩爾)草酰氯的攪拌溶液中，加入7滴DMF。有氣體迅速釋放出來。攪拌該混合物共4小時(shí)。除去溶劑。產(chǎn)物在0.4mm下蒸餾。收集在60-62℃下蒸餾的組分，得到79.8克淺黃色液體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例304-二甲基氨基-丁-2-烯酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-酰胺在0℃、含2.5克(7.35毫摩爾)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈和0.95克(7.35毫摩爾)二異丙基乙胺的40毫升四氫呋喃懸浮液中，邊攪拌邊加入1.42克(7.72毫摩爾)4-溴-2-丁烯酰氯，然后加入5毫升N-甲基吡咯烷酮。1小時(shí)后，加入55毫升2M二甲基胺的四氫呋喃。30分鐘后，除去溶劑。使該混合物與乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉混合。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，除去溶劑。用硅膠色譜純化產(chǎn)物，首先用乙酸乙酯-甲醇9∶1洗脫除去極性較低的雜質(zhì)，然后用乙酸酯-甲醇-三乙胺40∶10∶1洗脫出0.49克產(chǎn)物，所得產(chǎn)物為橙色粉末質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 450.9，453.0；(M+2H)+2226.7，225.8。
實(shí)施例312-乙氧基-5-硝基吡啶在無水乙醇(250毫升)中加入鈉(2.25克，97.8毫摩爾)，然后在氬氣下加入2-氯-5-硝基吡啶(15克，9.46毫摩爾)。所得混合物回流加熱10小時(shí)。稍稍冷卻后，過濾混合物，除去不溶解的顆粒。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物用無水乙醇(50毫升)研制。過濾收集固體，干燥，得到13.5克產(chǎn)物熔點(diǎn)為90-92℃。質(zhì)譜(電霧化，m/e)169(M+H)；IR cm-11600，1508，1378，1290，1118，1027；H-NMR δ(CDCl3)1.431(3H，t，CH3)，4-512(2H，q，CH2)，6.800(1H，d，C3-H)，8.337(1H，dd，C4-H)，9.068(1H，d，C5-H).見Friedman等人，J.Amer.Che.Soc.，69，1947，1204.
實(shí)施例322-氰基-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯在大氣壓下用無水甲醇(350毫升)中的10％Pd/C(500毫克)使2-乙氧基-5-硝基吡啶(6.2克，36.9毫摩爾)氫化，得到定量的2-乙氧基-5-氨基吡啶。產(chǎn)物是純的(TLC，NMR)，因此可用作下一步而無需進(jìn)一步純化。使2-乙氧基-5-氨基吡啶和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(12克，2摩爾當(dāng)量)在甲苯中加熱回流10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，收集所得固體，TLC和H-NMR證明是純的。質(zhì)譜(電霧化，m/e)262.0(M+H)；IR cm-12989，2213，1672，1628，16110；H-NMR δ(CDCl13)1.235(3H，t，CH3)，1.304(3H，CH3)，4.166(2H，q，CH2)，4.274(2H，q，CH2)，6.815(1H，d，C3-H)，7.760和7.880(1H，d，d，順式和反式烯烴H)，8.228(1H，s，C2-H)，8.276(1H，dd，C4-H)，10.50(1H，bs，NH)。
實(shí)施例336-乙氧基-4-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈使2-氰基-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯樣品在氮?dú)庀隆?57-259℃(內(nèi)部溫度)下道氏熱載體中加熱10-12小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入正己烷中。收集黑色固體，用甲醇和二氯甲烷混合物(1∶5)處理。收集標(biāo)題化合物(或互變體)，干燥。質(zhì)譜(電霧化，m/e)215.9(M+H)；IR cm-13063，2226；H-NMRδ(DMSO-d6)1.355(3H，t，CH3)，4.412(2H，q，CH2)，7.244(1H，d，C7-H)，7.983(1H，d，C8-H)，8.682(1H，s，C2-H)，10.50(1H，bs，OH).
實(shí)施例344-氯-6-乙氧基-[1.5]二氮雜萘-3-腈使6-乙氧基-4-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈(500毫克，毫摩爾)的POCl3溶液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。將溫度降低至45-50℃(浴溫)，在此溫度下再加熱2小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用冰水混合物處理，用氫氧化銨變成堿性，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物。(522mg，100％).H-NMRδ(DMSO-d6)1.437(3H，t，CH3)，4.572(2H，q，CH2)，7.495(1H，d，C8-H)，8.407(1H，d，C7-H)，9.108(1H，s，C2-H).
實(shí)施例354-(3-溴-苯基氨基)-6-乙氧基-[1.5]二氮雜萘-3-腈在吡啶鹽酸鹽(250毫克，1.1當(dāng)量)存在下，使4-氯-6-乙氧基-[1.5]二氮雜萘-3-腈(500毫克，2.14毫摩爾)和間-溴苯胺(0.69毫升，3當(dāng)量)在氬氣下在乙氧基乙醇(20毫升)中加熱回流3小時(shí)。冷卻后，用水稀釋該混合物，用氫氧化銨變成堿性，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌萃取物，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余的固體用二氯甲烷和乙醚的混合物研制，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電霧化，m/e)370.9(M+H)；IR cm-13305，2217；H-NMRδ(DMSO-d6)1.365(3H，t，，CH3)，4.585(2H，q，CH2)，7.327(1H，d，C8-H)，7.395(2H，m，C4′和C6′Hs在溴苯胺中)，7.503，(1H，m，C5′-H)，7.618(1H，s，C2′-H)，8.194(1H，d，C7-H)，8.516(1H，s，C2-H)，9.684(1H，bs，NH).
實(shí)施例364-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈使3-氨基吡啶在氬氣下在甲苯中與(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(2摩爾當(dāng)量)加熱回流10小時(shí)。冷卻后，收集白色固體并干燥。使該物質(zhì)在255-257℃下在道氏熱載體中加熱10小時(shí)。在該過程中，蒸餾除去乙醇。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入甲醇和二氯甲烷(1∶2)的混合物中，除去非極性物質(zhì)。收集標(biāo)題化合物并干燥。質(zhì)譜(電霧化，m/e)171.8(M+H)。
實(shí)施例374-(3-溴苯基氨基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈使4-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈(1.0克，毫摩爾)的20毫升POCl3溶液回流3小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用冰水混合物處理，用氫氧化銨變成堿性，用二氯甲烷萃取。除去溶劑，得到4-氯-[1.5]二氮雜萘-3-腈(285毫克，28.5％)。在吡啶鹽酸鹽(350毫克)存在下，使其在乙氧基乙醇中在氬氣下和3-溴苯胺(3當(dāng)量)加熱回流3小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在冰-水和乙酸乙酯之間分配，用氫氧化銨調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用乙醚研制。質(zhì)譜(電霧化，m/e)326.9(M+H)；IR cm-13372，2209；H-NMRδ(DMSO-d6)7.36-7.90(3H，m，C4′C5′-H和C6′Hs在溴苯胺中)，7.64(1H，s，C2′-H)，7.94(1H，dd，C7-H)，8.36(1H，dd，C8-H)，8.66(1H，s，C2-H)，8.98(1H，dd，C6-H)，10.47(1H，bs，NH).
實(shí)施例383-嗎啉代丙醇在氬氣下，在冷卻的(0℃，冰浴)嗎啉(31.5毫升，0.36摩爾)的甲苯(300毫升)溶液中加入3-溴丙醇(25克，0.18摩爾)。然后移去冰浴，將所得混合物溫至室溫，在室溫下攪拌1小時(shí)。在氬氣下，100℃(浴溫)加熱該混合物3小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋該混合物。用鹽水洗滌該有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮。對殘余物進(jìn)行色譜(硅膠，用1∶1二氯甲烷-己烷洗脫)，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例392-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-硝基吡啶在氬氣下，在冷卻的(0℃，冰浴)的NaH(0.96克，20毫摩爾)的無水四氫呋喃(100毫升)懸浮液中加入3-嗎啉-丙醇(2.9克，20毫摩爾)。再攪拌該溶液1小時(shí)。一次性加入含2-氯-5-硝基吡啶(3.2克，20毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液，所得混合物在氬氣下加熱回流5小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯溶解該殘余物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。對殘余物進(jìn)行色譜(快速柱，硅膠，10％乙醚的二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧，m/e)267.9(M+H)；IR cm-12955，1603，1579，1515；H-NMRδ(CDCl3)1.95-2.05(2H，m)，2.46-2.54(6H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.489(2H，t)，6.812(1H，d，C3-H)，8.49(1H，dd，C4-H)，9.065(1H，d，C5-H).
實(shí)施例402-氰基-3-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-丙烯酸乙酯在大氣壓下、室溫下，用10％Pd/C(甲醇)使2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-硝基吡啶氫化，得到2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-氨基吡啶(9.2克，100％)。使其和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(13.1克，77.4毫摩爾)在甲苯中氬氣下加熱回流8小時(shí)。冷卻后，收集得到白色固體狀標(biāo)題化合物，并干燥。(約50％)。質(zhì)譜(電霧化，m/e)361.0(M+H)；IR cm-12214，1704，1637.
實(shí)施例414-羥基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈使2-氰基-3-[6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基-氨基]-丙烯酸甲酯(10克)的道氏熱載體(200毫升)溶液在氬氣下260℃(內(nèi)部溫度)下加熱。在加熱的前8小時(shí)期間，通過與裝置相連的蒸餾頭除去乙醇。然后，260℃下再加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入己烷中。收集固體，懸浮于二氯甲烷和甲醇(約5∶1)的混合物中。除去黑色不溶的固體，用乙醚稀釋濾液。使黃棕色固體沉淀，收集并干燥，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電霧化，m/e)315.0(M+H)；IR cm-12227，1666，1630；H-NMRδ(DMSO-d6)1.88-1.90(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，m)，4.34(2H，m)，6.852(1H，d，C7-H)，8.147(1H，d，C8-H)8.715(1H，s，C2-H)，11.2(1H，bs，OH).
實(shí)施例424-氯-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈在氮?dú)庀率覝叵?，?-羥基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈的無水二氯甲烷(150毫升)懸浮液中加入草酰氯(2.7毫升，31.8毫摩爾)和DMF(0.1毫升，20％)。懸浮液變成澄清棕黑色溶液。再攪拌所得混合物1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在冰-水混合物中，用氫氧化銨調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(400毫克，38％)。H-NMRδ(DMSO-d6)1.88(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，n)，4.34(2H，m)，6.834(1H，d，C7-H)，8.147(1H，d，C8-H)，8.711(1H，s，C2-H).
實(shí)施例434-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈使4-氯-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈(400毫克，1.202毫摩爾)、5-氨基甲酚(222毫克，1.8毫摩爾)和吡啶鹽酸鹽(208毫克，1.8毫摩爾)在乙氧基乙醇(20毫升)中的混合物在氬氣下加熱回流6小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉處理。分離乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物用二氯甲烷研制，加入乙醚和己烷，形成固體。收集黃色固體(200毫克，40％)并干燥。質(zhì)譜(電霧化，m/e)420(M+H)；IR cm-13322，2226，1628.
實(shí)施例444-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈使4-氯-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈(700毫克，2.10毫摩爾)、3-溴苯胺(0.458毫升，4.2毫摩爾)和吡啶鹽酸鹽(534毫克，2.2毫摩爾)在乙氧基乙醇(30毫升)中的混合物在氬氣下加熱回流6小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用冰水處理，用氫氧化銨調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，并濃縮。將油狀殘余物溶解在二氯甲烷中，加入乙醚和正己烷，形成固體。收集黃色固體狀標(biāo)題化合物，并干燥。質(zhì)譜(電霧化，m/e)469.9(M+H)；IR cm-12224，1668，1628；H-NMRδ(DMSO-d6)1.88(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，m)，4.34 (2H，m)，7.110-7311(3H，m)，7.835(1H，d，C7-H)，8.240(1H，d，C8-H)，8.556(1H，s)，8.721(1H，s，C2-H)，9.850(1H，s，NH).
實(shí)施例454-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈利用上述實(shí)施例39-43所述的方法，從2-嗎啉-乙醇開始，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電霧化，m/e)405.9(M+H)；IR cm-12227，1628；H-NMRδ(DMSO-d6)2.08(3H，bs)，2.44-2.48(4H，m)，3.40-3.57(4H，m)，4.226(2H，m)，4.710(2H，bs)，6.96-7.06(2H，m)，7.06(1H，bs)，7.028(1H，d，C7-H)，8.097(1H，d，C8-H)，8.706(1H，s，C2-H)，9.32(1H，bs，OH)，9.42(1H，s，NH).
實(shí)施例464-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[1.5]-二氮雜萘-3-腈利用上述實(shí)施例39-44所述的方法，從2-嗎啉-乙醇開始，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電霧化，m/e)455.9(M+H)；H-NMRδ(DMSO-d6)2.44-2.48(4H，m)，3.40-3.57(4H，m)，4.226(2H，m)，4.710(2H，bs)，7.110-7.311(3H，m)，7.828(1H，d，C7-H)，8.097(1H，d，C8-H)，8.556(1H，s)，8.706(1H，s，C2-H)，9.42(1H，s，NH).
實(shí)施例476-乙酰氨基-4-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈在氬氣下室溫下，在4-二甲基氨基吡啶存在下，用干吡啶中的乙酸酐處理2-氨基-5-硝基吡啶24小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中，加入乙醚，形成固體。收集白色固體，干燥，得到2-乙酰氨基-5-硝基吡啶。在大氣壓、室溫下用甲醇中的10％Pd/C給該物質(zhì)加氫，得到2-乙酰氨基-5-氨基吡啶。
使2-乙酰氨基-5-氨基吡啶(1.6克，10.7毫摩爾)和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(3.6克，21.3毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液在氬氣下加熱回流10小時(shí)。冷卻后，收集白色固體并干燥。在氮?dú)庀拢乖摴腆w的道氏熱載體(250毫升)溶液在255-260℃下加熱6小時(shí)。在該過程中，蒸餾除去乙醇。再在260℃下對該混合物加熱5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入己烷中。收集固體，溶解在1∶1的DMF和乙酸乙酯混合物中，加入乙醚，得到固體狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電霧化，m/e)228.7(M+H)；IR cm-12228，1682.；H-NMRδ(DMSO-d6)2.182(3H，s，CH3)，7.96(1H，s，OH)，8.09(1H，d，C7-H)，8.49(1H，d，C8-H)，8.71(1H，s，C2-H)，11.20(1H，s，NH).
實(shí)施例486-乙酰氨基-4-氯-[1.5]二氮雜萘-3-腈使6-乙酰氨基-4-羥基-[1.5]二氮雜萘-3-腈(1.0克，4.386毫摩爾)在氮?dú)庀翽OCl3(20毫升)中加熱回流5小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。在黑色殘余物中加入冰水，用冰浴冷卻，攪拌1小時(shí)。將混合物溫至室溫，在室溫下攪拌1小時(shí)。混合物用冰浴冷卻，用氫氧化銨調(diào)至堿性。水層用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到深藍(lán)色固體狀標(biāo)題化合物(200毫克，19％)。
實(shí)施例496-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈使6-乙酰氨基-4-氯-[1.5]二氮雜萘-3-腈(200毫克，0.81毫摩爾)、3-溴苯胺(0.5毫升)和鹽酸吡啶(188毫克)在乙氧基乙醇(20毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。冷卻殘余物，用氫氧化銨調(diào)至堿性。水層用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。對殘余物進(jìn)行色譜(快速柱，硅膠，二氯甲烷∶乙醚∶甲醇＝5∶2∶0.5)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(299毫克，56％)。質(zhì)譜(電霧化，m/e)341.8(M+H)；IR cm-12215，1628；H-NMRδ(DMSO-d6)6.816(2H，bs，NH2)，7.093(1H，d，C7-H)，7.35-7.43(3H，m)，7.567(1H，s)，7.931(1H，C8-H)，8.333(1H，s，C2-H)，9.236(1H，s，NH).
實(shí)施例506-氟-吡啶-3-基胺在惰性氣氛下，在含100克2-氯-5-硝基吡啶(Aldrich)的600毫升二甲基亞砜中加入100克無水KF。反應(yīng)物于70℃加熱18小時(shí)，然后冷卻，用各500毫升鹽水、乙酸乙酯和己烷稀釋。使該混合物通過硅藻土板過濾，分離有機(jī)相，水相用等體積乙酸乙酯和己烷萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑。使該粗品通過硅膠柱，用10-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除溶劑至恒定重量，得到76克(84％)油狀2-氟-5-硝基吡啶，將其用于以后的步驟。
在氮?dú)庀拢诤?6克2-氟-5-硝基吡啶的500毫升乙酸乙酯中加入100克阮內(nèi)鎳，該阮內(nèi)鎳已用乙醇洗過三次，用乙酸乙酯洗過三次。用氫氣置換氮?dú)?，使反?yīng)在30lb/in2下進(jìn)行18小時(shí)。在用氮?dú)獯鏆錃夥蘸?，使反?yīng)物通過硅藻土過濾，除去溶劑。產(chǎn)物通過硅膠柱用氯仿來純化，從氯仿中重結(jié)晶，2批得到42克(70％)白色片狀6-氟-吡啶-3-基氨基產(chǎn)物熔點(diǎn)為90-91℃；質(zhì)譜(電霧化，m/e)M+H 112.7。
實(shí)施例51(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在40克6-氟-吡啶-3-基胺和20毫升叔丁醇中加入200克溫和的二碳酸二叔丁酯。40℃攪拌4小時(shí)后，用己烷稀釋反應(yīng)物，-15℃冷卻18小時(shí)。過濾晶體，用己烷洗滌，真空干燥，得到72克(96％)(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯熔點(diǎn)＝112-113℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 213.1實(shí)施例525-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸在-78℃、惰性氣體下，在含30克(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的60毫升四甲基乙二胺和750毫升乙醚中緩慢加入180毫升2.5M正丁基鋰/己烷(3當(dāng)量)。加完后，將反應(yīng)物溫至-15℃保持5分鐘，然后重新冷卻至-78℃。使干冰在另一個(gè)燒瓶中升華，使蒸氣通過迅速攪拌的反應(yīng)混合物，同時(shí)移去冰浴反應(yīng)物溫至0℃。加入足量的水，使沉淀的產(chǎn)物溶解，所得水相在用濃鹽酸酸化前用乙醚洗滌兩次。過濾沉淀，水洗，真空干燥，得到21.2克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸，將其直接用于下一步熔點(diǎn)240-245℃(分解)；質(zhì)譜(負(fù)模式，m/e)M-H 255.2實(shí)施例535-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸甲酯在0℃含44克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸的100毫升甲醇和300毫升氯仿中加入200毫升2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。將反應(yīng)物溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)后，除去溶劑，使粗品和氯仿一起通過硅膠柱來進(jìn)行純化。然后從己烷中重結(jié)晶產(chǎn)品，得到32.6克(73％)5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸甲酯熔點(diǎn)104-105℃(分解)質(zhì)譜(m/e)M+H 270.9。
實(shí)施例54[6-氟-4-(3-次氮基-丙?；?-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，在含140毫升2.5M正丁基鋰/己烷的300毫升四氫呋喃中緩慢加入含14.4克無水乙腈的100毫升四氫呋喃。30分鐘后，加入32克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-異煙酸甲酯的100毫升四氫呋喃。再過60分鐘后，用35毫升冰醋酸將反應(yīng)物淬滅。反應(yīng)物用等體積的乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉稀釋，水相用乙酸乙酯洗滌兩次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌、干燥并除去溶劑。對該物質(zhì)作進(jìn)一步純化，使其通過硅膠柱，用梯度為0-5％的甲醇/氯仿洗脫，得到粗品，該粗品可直接用于以后的步驟。該物質(zhì)可進(jìn)一步純化，從氯仿/己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體其熔點(diǎn)為106-115℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 279.9。
實(shí)施例556-氟-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，將前一步的粗品溶解在各50毫升二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺二甲基縮醛中。1小時(shí)后，加入50毫升含10％水的甲醇，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性溶劑。純化該物質(zhì)，用梯度為0-30％的甲醇/氯仿對其進(jìn)行快速色譜，得到19克(85％，兩步)6-氟-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)為214-215℃；質(zhì)譜(負(fù)模式，m/e)M-H 188.1實(shí)施例564-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在含10克6-氟-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈的150毫升二氯甲烷中加入24毫升草酰氯，然后加入0.4毫升N，N-二甲基甲酰胺?；亓?小時(shí)后，再加入5毫升草酰氯和0.3毫升N，N-二甲基甲酰胺。再回流1小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入冰水中，仔細(xì)加入固體碳酸鉀至pH約為8。用鹽水洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到粗品。對該物質(zhì)作進(jìn)一步純化，用氯仿使其通過硅膠柱，從氯仿和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到10克(92％)4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)150-155℃；質(zhì)譜(m/e)M+H2O-Cl 190.0實(shí)施例574-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含1.9克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的30毫升無水乙醇中加入1.6毫升3-溴苯胺。使反應(yīng)物在惰性氣氛下回流8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾產(chǎn)物，用冷的乙醇洗滌。真空干燥，得到2.7克(87％)4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈灰白色固體熔點(diǎn)185-195℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 343.0，345.1。
實(shí)施例584-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-芐基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含1克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的25毫升無水乙醇中加入2毫升4-甲氧基-芐胺。使反應(yīng)物回流8天，除去溶劑，用5％甲醇/氯仿通過硅膠墊。合并含有產(chǎn)物的組分，用梯度為1-2％的甲醇/氯仿梯度在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，得到595毫克(45％)4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-芐基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，該產(chǎn)物純得足以進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。將其溶解在少量溫?zé)崧确轮校靡颐严♂?，然后加入己烷，重結(jié)晶產(chǎn)物，得到195毫克熔點(diǎn)82-86℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 460.2，462.2。
實(shí)施例596-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含400毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-芐基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈的10毫升二氯甲烷中加入10毫升三氟乙酸。在惰性氣氛下攪拌20小時(shí)后，加入10毫升甲苯，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。產(chǎn)物用梯度為0-5％甲醇/氯仿進(jìn)行快速色譜純化，得到250毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈淺白色固體熔點(diǎn)185-190℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 340.0，342.1實(shí)施例606-氨基-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含1.3克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的20毫升無水乙醇中加入5毫升4-甲氧基芐胺。使反應(yīng)物回流6天，除去溶劑，并用5％甲醇/氯仿通過硅膠墊。將粗品溶解在10毫升含5％苯甲醚的氯仿中，加入10毫升三氟乙酸。在惰性氣氛下攪拌20小時(shí)后，加入10毫升甲苯，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。產(chǎn)品用梯度為0-10％甲醇/氯仿進(jìn)行快速色譜純化。固體用熱的5％甲醇/異丙基醚萃取，然后冷卻、過濾、干燥，得到250毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈灰白色固體。質(zhì)譜(m/e)M+H 306.2實(shí)施例61丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]-二氮雜萘-6-基]-酰胺在惰性氣氛、0℃下，在含100毫克丁炔酸的5毫升無水四氫呋喃中加入0.23毫升N-甲基嗎啉和0.15毫升氯甲酸異丁酯。然后在0℃下，將該溶液加入含150毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈的3毫升吡啶中。0℃下靜置3天后，加入第二部分的丁炔酰氯。再8小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去反應(yīng)物中的溶劑，用梯度為0-20％的甲醇/氯仿對粗品進(jìn)行快速色譜純化，得到15毫克丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]-二氮雜萘-6-基]-酰胺熔點(diǎn)255℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 406.1，408.2
實(shí)施例624-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-酰胺使4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷酯(0.63毫升)和草酰氯(0.33毫升)在有一滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(6毫升)中反應(yīng)，產(chǎn)生4-溴丁-2-烯酰氯。除去反應(yīng)物中的溶劑，重新溶解在8毫升無水四氫呋喃中。在0℃下，將一份4毫升該試劑加入含500毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈的15毫升四氫呋喃(含315微升Hunig′s堿)中。2小時(shí)后，再加入2毫升?；?四氫呋喃。再過一小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯仿，干燥氯仿相，除去溶劑，得到粗品，用乙酸乙酯/氯仿、然后是甲醇/氯仿的梯度對該粗品進(jìn)行快速色譜純化，得到360毫克4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-酰胺和4-氯-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-酰胺的1∶1混合物。將該物質(zhì)溶解在含1毫升N，N-二甲基甲酰胺的10毫升四氫呋喃中，與200毫克NaBr反應(yīng)3天。然后在0℃下，加入含1M二甲胺的一份2毫升四氫呋喃。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉水溶液、冰和氯仿稀釋。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，用梯度為5-10％的甲醇/氯仿進(jìn)行快速色譜純化，得到190毫克4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-酰胺無定形黃色固體熔點(diǎn)180-185℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 450.9，452.9實(shí)施例634-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-嗎啉代-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的5毫升吡啶中加入0.4毫升N-氨基乙基嗎啉。80℃下加熱該反應(yīng)物3天，除去溶劑，用5％甲醇/氯仿通過硅膠墊。合并含有產(chǎn)物的組分，進(jìn)一步用梯度為0-5％的甲醇/氯仿進(jìn)行快速硅膠色譜純化。從氯仿/己烷中重結(jié)晶，得到200毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-嗎啉代-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈熔點(diǎn)80-96℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 453.0，455.0實(shí)施例644-(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的15毫升無水乙醇中加入4毫升40％甲胺水溶液。90℃下加熱該密封的反應(yīng)物24小時(shí)，除去溶劑，用梯度為0-1％的甲醇/氯仿在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，然后用5％甲醇/氯仿進(jìn)行制備性薄層色譜純化，得到86毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮雜萘-3-腈無定形固體熔點(diǎn)250℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 354.1，356.1。
實(shí)施例651-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-4-二甲基氨基-氟化吡啶鎓在200毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的5毫升無水乙醇中加入200毫克4-二甲基氨基吡啶。使反應(yīng)物回流3天，然后冷卻至室溫，過濾產(chǎn)物，用冷乙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，干燥得到290毫克(100％)1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-4-二甲基氨基-氟化吡啶鎓白色結(jié)晶固體；質(zhì)譜(m/e)M 445.0，447.1。
實(shí)施例666-氟-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在1.5克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的40毫升無水乙醇中加入1.1克3-羥基-4-甲基苯胺。惰性氣氛下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，過濾所得晶體，用水洗滌。然后從氯仿/乙醚/己烷重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥，得到1.9克(90％)6-氟-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色粉末熔點(diǎn)為236-239℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 294.9。
實(shí)施例676-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在2.0克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的50毫升甲醇溶液中加入2.2克4-苯氧基苯胺。惰性氣氛下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，過濾所得晶體并水洗。然后從氯仿/己烷重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥得到2.35克(69％)6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色針狀物熔點(diǎn)211-213℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 356.9。
實(shí)施例684-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈在2.0克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的50毫升甲醇溶液中加入1.9克2，4-二氯苯胺。惰性氣氛下使反應(yīng)物回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，過濾所得晶體并水洗。然后從氯仿/己烷重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥得到2.6克(80％)4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色針狀物熔點(diǎn)206-208℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 332.8。
實(shí)施例694-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈在600毫克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的15毫升無水乙醇溶液中加入500毫克3-氯-4-氟苯胺。惰性氣氛下使反應(yīng)物回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，過濾所得晶體并水洗。然后從氯仿/己烷重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥得到765毫克(83％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色針狀物熔點(diǎn)108-111℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 316.8。
實(shí)施例704-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈在3.5克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈的100毫升無水乙醇溶液中加入2.3毫升4-氯-2-氟苯胺。惰性氣氛下使反應(yīng)物攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，過濾所得晶體并水洗。然后從氯仿/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥得到1.9(40％)4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色針狀物熔點(diǎn)249-252℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 316.9。
實(shí)施例714-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈使2.8毫升4-氯-2-氟苯酚等份和400毫克氫氧化鉀粉末在100℃惰性氣氛下熔融直至澄清。冷卻至60℃后，加入850毫克4-氯-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈，用無水乙醇洗滌燒瓶側(cè)面。用氮?dú)饬鞔等ヒ掖?0分鐘以上，此時(shí)反應(yīng)完成。用0.1M NaOH和氯仿稀釋反應(yīng)物，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。
然后從氯仿/乙醚重結(jié)晶產(chǎn)物。真空干燥得到0.9克(69％)4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈白色固體熔點(diǎn)186-188℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 317.8實(shí)施例72四氫呋喃中的1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉溶液在0℃、惰性氣氛下，在含2.0克NaH的50毫升四氫呋喃中緩慢加入5.0毫升2-二甲基氨基乙醇。使用前使溶液溫至室溫。
實(shí)施例73
6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在250毫克6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液?；亓?小時(shí)后，除去反應(yīng)物中的四氫呋喃，加入水。過濾產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，從氯仿/乙醚/己烷重結(jié)晶，得到266毫克(85％)6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]-二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)159-161℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 426.0實(shí)施例744-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在250毫克4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液。回流2小時(shí)后，除去反應(yīng)物中的四氫呋喃，加入水。過濾產(chǎn)物，水洗，干燥并從氯仿/乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到210毫克(66％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)131-132℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 386.0實(shí)施例754-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在250毫克4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液?；亓?小時(shí)后，除去反應(yīng)物中的四氫呋喃，加入水。過濾產(chǎn)物，水洗，干燥并從氯仿/乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到186毫克(59％)4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)75-9℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 401.9實(shí)施例764-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在250毫克4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液。回流2小時(shí)后，除去反應(yīng)物中的四氫呋喃，加入水。過濾產(chǎn)物，水洗，干燥并從氯仿/乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到204毫克(64％)4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)150-152℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 385.9實(shí)施例77
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在100毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入3毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液?；亓?小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)物，用氯仿萃取產(chǎn)物5次。粗品用1％三乙胺和10％甲醇/氯仿快速色譜純化，然后從氯仿/乙醚中重結(jié)晶，得到100毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)138-139℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 411.9，413.9實(shí)施例786-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在160毫克6-氟-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入3毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)鈉的四氫呋喃溶液?；亓?小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)物，用氯仿萃取產(chǎn)物5次。粗品用1％三乙胺和10％甲醇/氯仿快速色譜純化，然后從氯仿/乙醚中重結(jié)晶，得到106毫克6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)100-180℃(分解，泡騰)；質(zhì)譜(m/e)M+H419.9實(shí)施例79(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庀拢?0克2-氯-5-硝基吡啶的250毫升乙酸乙酯溶液中加入30克阮內(nèi)鎳，該阮內(nèi)鎳已經(jīng)用乙醇洗過三次，用乙酸乙酯洗過三次。用氫氣置換氮?dú)?，使反?yīng)在30lb/in2下進(jìn)行6小時(shí)。在用氮?dú)獯鏆錃夥蘸?，使反?yīng)物通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。在硅膠上采用快速色譜來純化產(chǎn)物，采用乙酸乙酯/氯仿然后是甲醇/氯仿的梯度，得到16克6-氯-吡啶-3-基胺白色片狀物(熔點(diǎn)81-2℃)。該物質(zhì)如下進(jìn)一步反應(yīng)。
在15克6-氯-吡啶-3-基銨的200毫升二氯甲烷溶液中，加入28克溫?zé)岬亩妓岫宥□ズ?5毫升三乙胺。回流18小時(shí)后，用己烷稀釋反應(yīng)物，-15℃下冷卻18小時(shí)。過濾反應(yīng)物，用水洗滌有機(jī)層并干燥濃縮。然后從氯仿/己烷中重結(jié)晶產(chǎn)物，真空干燥，得到14克(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯熔點(diǎn)為126-127℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 229.0實(shí)施例805-叔丁氧羰基氨基-2-氯異煙酸在-78℃、惰性氣氛下，在13克(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的24毫升四甲基乙二胺和300毫升乙醚溶液中緩慢加入68毫升2.5M正丁基鋰/己烷(3當(dāng)量)。加完后，將反應(yīng)物溫至-15℃放置2小時(shí)，然后重新冷卻至-78℃。使干冰在另一個(gè)燒瓶中升華，使蒸氣通過迅速攪拌的反應(yīng)混合物，同時(shí)移去冰浴，反應(yīng)物溫至0℃。加入足量的水，使沉淀的產(chǎn)物溶解，所得水相在用濃鹽酸酸化前用乙醚洗滌兩次。過濾沉淀，水洗，真空干燥，得到10.9克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸，將其直接用于下一步熔點(diǎn)250℃和更高(緩慢分解)；質(zhì)譜(負(fù)模式，m/e)M-H 271.1實(shí)施例815-叔丁氧羰基-2-氯-異煙酸甲酯在0℃下，在5.4克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸的50毫升甲醇和100毫升氯仿溶液中加入15毫升2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。將反應(yīng)物溫至室溫后并攪拌2小時(shí)后，除去溶劑，使粗品通過硅膠墊用氯仿進(jìn)行純化。然后從己烷中重結(jié)晶產(chǎn)物，得到5.8克(100％)5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸甲酯熔點(diǎn)＝90-96℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 287.1實(shí)施例826-氯-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在-78℃下，在21毫升1.5M二異丙基氨化鋰/環(huán)己烷的70毫升四氫呋喃溶液中緩慢加入含1.64毫升無水乙腈的3.4毫升四氫呋喃。15分鐘后，加入含3克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸甲酯的7毫升四氫呋喃。再過30分鐘后，用2毫升冰醋酸淬滅反應(yīng)。用等體積的乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉稀釋反應(yīng)物，水相用乙酸乙酯洗滌兩次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥，除去溶劑。用梯度為0-5％的甲醇/氯仿使其通過硅膠墊，對該物質(zhì)作進(jìn)一步純化，得到的粗品可用于下一步。
將前一步的粗品在惰性氣氛下溶解在二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺二甲基縮醛各10毫升中。18小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性溶劑，用快速色譜純化產(chǎn)物，首先用5％甲醇/氯仿直至產(chǎn)物開始洗脫，然后用30％甲醇/氯仿結(jié)束洗脫。從含有少量氯仿的己烷中重結(jié)晶，得到1.5克(69％，兩步)6-氯-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體熔點(diǎn)280℃(分解)；質(zhì)譜(負(fù)模式，m/e)M-H 203.9實(shí)施例834-(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下在650毫克6-氯-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入20毫升磷酰氯?；亓?小時(shí)后，真空除去過量磷酰氯，加入冰水和氯仿。然后仔細(xì)加入固體碳酸鉀至pH約為8。氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到粗品。使該物質(zhì)通過硅膠墊來進(jìn)一步純化，采用5％乙酸乙酯/氯仿，得到大約600毫克4，6-二氯-[1.7]二氮雜萘-3-腈黃色固體，將其用于下一步。
在上述600毫克4，6-二氯-[1.7]二氮雜萘-3-腈的20毫升無水乙醇溶液中加入1毫升3-溴苯胺。在惰性氣氛下使反應(yīng)物回流4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙醚稀釋，過濾產(chǎn)物用乙醚洗滌。真空干燥得到790毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮雜萘-3-腈灰白色固體熔點(diǎn)＝220-223℃；質(zhì)譜(m/e)M+H 359.0，361.1實(shí)施例844-羥基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在含1克6-氯-4-羥基-[1.7]二氮雜萘-3-腈的5毫升二甲基甲酰胺和5毫升三乙胺中加入1克三苯膦、7毫升三甲基甲硅烷基乙炔和225毫克乙酸鈀(II)。120℃加熱反應(yīng)物18小時(shí)，除去溶劑，在硅膠上用甲醇/氯仿梯度快速色譜純化。從含有少量水的乙醇中重結(jié)晶，得到690毫克4-羥基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈熔點(diǎn)307℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 268.0實(shí)施例854-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在惰性氣氛下，在500毫克4-羥基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈中加入10毫升磷酰氯?；亓?小時(shí)后，真空除去過量磷酰氯，加入冰水、氯仿、少量甲醇和飽和碳酸氫鈉水溶液。用鹽水洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到626毫克4-氯-6-三甲基甲硅烷基-乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈粗品(黃色固體)，將其用于下一步。
在含626毫克4-氯-6-三甲基甲硅烷基-乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈的20毫升無水乙醇溶液中加入1毫升2-溴苯胺。使反應(yīng)物在惰性氣氛下回流18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮至5毫升，用乙醚稀釋，過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌。真空干燥，得到500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈淺白色固體熔點(diǎn)125℃(升華)；質(zhì)譜(m/e)M+H 421.1，423.2實(shí)施例864-(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈在0℃、惰性氣氛下，在含800毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈的20毫升四氫呋喃溶液中加入2.5毫升1M四丁基氟化銨/四氫呋喃。在環(huán)境溫度下1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。在硅膠上用快速色譜純化產(chǎn)物，得到300毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈熔點(diǎn)224℃(分解)；質(zhì)譜(m/e)M+H 349.1，351.權(quán)利要求
1.一種有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲?；被?、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被⒒?-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G3和G4是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下列a.(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈，b.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈，c.(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-丙烯酰胺，d.丁-2-炔酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-酰胺，e.(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮雜萘-3-腈，f.6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮雜萘-3-腈，g.丁-2-炔酸[5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-酰胺，h.(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-2-氯-乙酰胺，和i.4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮雜萘-3-基]-酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下列a.(3-溴-苯基氨基)-6-乙氧基-[1.5]二氮雜萘-3-腈，b.(3-溴-苯基氨基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈，c.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基-[1.5]二氮雜萘-3-腈，d.(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈，e.(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈，f.(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈，和g.(3-溴-苯基氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮雜萘-3-腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下列a.(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈，b.(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-芐基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，c.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，d.(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮雜萘-3-腈，e.(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮雜萘-3-腈，f.(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈，g.(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮雜萘-3-腈，h.丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-酰胺，i.[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮雜萘-6-基]-4-二甲基氨基-吡啶鎓，j.(3-溴-苯基氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，k.(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，1.6-氟-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，m.(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈，n.(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，o.4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，p.(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈，q.(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮雜萘-3-腈，r.(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，s.(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，t.(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈，和u.(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮雜萘-3-腈。
7.一種抑制哺乳動物體內(nèi)需要抑制的失控的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶生物學(xué)效應(yīng)的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被⒒?-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(R6)2)s-，R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
8.一種治療哺乳動物體內(nèi)需要治療的腫瘤、抑制其生長或根除腫瘤的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)，，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、或1-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯?；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤表達(dá)EGFR或erbB2(Her2)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤至少部分依賴于MAPK途徑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤至少部分依賴于ECK/LERK-1途徑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤至少部分依賴于VEGF/KDR途徑。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中腫瘤選自乳房、腎、膀胱、口、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢或肺腫瘤。
14.一種治療哺乳動物體內(nèi)需要治療的多囊腎疾病、抑制該病發(fā)展或根除該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、或1-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
15.一種治療哺乳動物體內(nèi)需要治療的結(jié)腸息肉疾病、抑制該病發(fā)展或根除該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?-8個(gè)碳原子的炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、或1-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R6R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯?；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
16.一種藥物組合物，它包含具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳環(huán)含有1-4個(gè)選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、雙、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團(tuán) E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個(gè)雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個(gè)碳原子的氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價(jià)基團(tuán) G1，G2，G3和G4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2-6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個(gè)碳原子的炔酰氧甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價(jià)基團(tuán)-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個(gè)鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳上可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代；和在飽和的碳上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷酰氧甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷?；被⒒?-6個(gè)碳原子的烷基；條件是鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個(gè)碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；條件是當(dāng)R6是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過一個(gè)飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當(dāng)R3與硫相連時(shí)，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它條件是當(dāng)Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時(shí)，g＝2-6；當(dāng)M是-O-，R7是-OR6時(shí)，p＝1-4；當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，k＝2-4；當(dāng)Y是-O-，M或W是-O-時(shí)，k＝1-4；當(dāng)W不是鍵，Het通過氮原子連接時(shí)，q＝2-4；當(dāng)W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時(shí)，k＝2-4。最后的條件是當(dāng)A″是基團(tuán) n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯?；被鶗r(shí)，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有結(jié)構(gòu)(a)的式(I)化合物,其中A″是選自a,b,c的二價(jià)基團(tuán),該化合物可用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制劑。
文檔編號A61P43/00GK1347416SQ00806426
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月21日
發(fā)明者A·威斯納, P·R·哈曼, A·雅瑪西塔 申請人:美國氰胺公司