專利名稱：麻醉的調(diào)節(jié)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及麻醉的調(diào)節(jié)，也涉及一種評估對象的麻醉藥需求量的方法。
大腦的代謝活動隨著不同的臨床條件而變化。例如，大腦的代謝活動在癲癇癥發(fā)作和在快速眼動睡眠中會增加。相反，大腦的代謝活動在冬眠期和在通常的施加麻醉過程中會減少。
可將麻醉定義為失去感覺或?qū)ν獠看碳げ幻舾小Ｂ樽砜梢允蔷植康?特定組織失去感覺)或者是全身的(當(dāng)它主要與失去知覺聯(lián)系在一起時)。研究表明大腦新陳代謝減少大約47％就會產(chǎn)生全身麻醉的狀態(tài)。施用過量的麻醉化合物將導(dǎo)致代謝活動的減少超過了這個水平，并導(dǎo)致一個過度的深度麻醉，增加引起副作用的風(fēng)險。所以，對于一個臨床醫(yī)生而言，能夠可靠而敏銳的調(diào)節(jié)大腦活動來誘導(dǎo)可控的麻醉是十分的重要。
麻醉狀態(tài)與睡眠在生理上是不同的。例如，對象在睡眠中很容易被喚醒，并由此對外部刺激仍保留敏感性，然而，在麻醉狀態(tài)下的對象可能不會因外部刺激而被喚醒。而且，睡眠不會減少大腦的活動(例如，在快速眼動睡眠睡眠中，大腦活動性通常很高)，然而全身麻醉會導(dǎo)致活動減少。根據(jù)麻醉與睡眠之間的差異，麻醉化合物的作用不等同于安眠藥就不足為奇，反之亦然。
能誘導(dǎo)麻醉的小的揮發(fā)性分子(如酒精、氟烷、乙醚等)已被人熟知多年，而且普遍地用于或已經(jīng)被用于在任選的手術(shù)之前或進(jìn)行之中誘導(dǎo)或保持麻醉。但是，許多傳統(tǒng)的麻醉藥有許多缺點(diǎn)。它們包括(1)藥劑只在一個很窄的濃度范圍內(nèi)有效(太少則對象會對外部刺激恢復(fù)知覺，太多又會引起昏迷和死亡)；(2)麻醉后恢復(fù)緩慢；
(3)會引起如呼吸受阻、心血管不穩(wěn)定和嘔吐等一般性副作用；(4)引起如惡性高燒等不常見但危及生命的副作用。
所以有必要提供一種作為麻醉藥或與麻醉藥同時使用的化合物以避免或減輕現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了調(diào)節(jié)δ-睡眠誘導(dǎo)肽(Delta-SleepInducing Peptide，DSIP)活性的化合物來生成一種調(diào)節(jié)麻醉的藥劑的用途。
DSIP是一種含有以下氨基酸序列的九肽(能以線形或環(huán)形式存在)Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-GluDSIP于1970年發(fā)現(xiàn)，被提議用于誘導(dǎo)睡眠(在這方面只有有限的成功)，在戒毒中用來治療毒癮。但是它以前并沒有用作麻醉藥，我們已發(fā)現(xiàn)這種能調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物也能調(diào)節(jié)麻醉。
DSIP可能導(dǎo)致大腦代謝的減少，這樣就可能導(dǎo)致知覺產(chǎn)生不同程度的變化。但是，本發(fā)明人已證實(shí)這種看是由麻醉藥引起大腦代謝活動的減少導(dǎo)致知覺的變化在正常的睡眠中是不常見的。實(shí)際上，在DSIP治療后，快速眼動睡眠的量有所下降而δ波活動(delta waveactivity)有所增加。本發(fā)明人將這些變化與麻醉的狀態(tài)相聯(lián)系，從而得出這種能調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物可根據(jù)本發(fā)明的第一方面應(yīng)用。本發(fā)明人進(jìn)一步認(rèn)為，DSIP在引起冬眠和在冬眠及其它類似狀態(tài)中引起大腦代謝活動減少方面有重要意義。
本發(fā)明人認(rèn)為DSIP是一種內(nèi)生的“類麻醉藥”的物質(zhì)，能調(diào)節(jié)神經(jīng)傳送和大腦活動。這種認(rèn)識是建立在對傳導(dǎo)研究過程的觀察基礎(chǔ)上，這種研究是用PET評估在用傳統(tǒng)的麻醉藥劑麻醉的過程中在不同的大腦區(qū)域發(fā)生的代謝活動的變化。本發(fā)明就是從對在用了傳統(tǒng)麻醉劑后產(chǎn)生代謝活動變化的大腦區(qū)域是和用免疫組織技術(shù)測出的DSIP的位置是同一區(qū)域的認(rèn)識中得出。
雖然我們并不希望被任何假設(shè)所束縛，但我們相信那些調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物是有效的，因?yàn)樗鼈冊谝呀?jīng)與麻醉調(diào)節(jié)相聯(lián)接的神經(jīng)受體上用一個神經(jīng)調(diào)制結(jié)合部位來調(diào)節(jié)配基的結(jié)合(例如，由Mihic等在1997年Nature，第385-389頁中關(guān)于GABAA受體和甘氨酸受體中描述的部位)。我們認(rèn)為這些受體的DSIP結(jié)合調(diào)節(jié)著從這些受體發(fā)出的信號從而調(diào)節(jié)大腦代謝的水平和麻醉的水平。
我們對DSIP作為一種麻醉藥的假設(shè)被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了施用DSIP可誘導(dǎo)麻醉，也可延長由其他麻醉藥劑誘導(dǎo)的麻醉。例如，在用DSIP預(yù)處理(在使用丙泊酚大丸劑前15分鐘進(jìn)行，1毫克/千克，腹膜內(nèi))的動物身上靜脈內(nèi)施以7毫克/千克的丙泊酚大丸劑比只單獨(dú)用丙泊酚大丸劑的動物麻醉的時間延長了大約28％。其他說明DSIP功效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)的化合物由以下的實(shí)施例體現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案，我們已發(fā)現(xiàn)那種提高DSIP活性的化合物可以單獨(dú)施用，或者優(yōu)選與某些其他麻醉藥劑一起使用，以引起或保持麻醉。當(dāng)這種提高DSIP活性的化合物作為方案的一部分來引起麻醉時，它可以在誘導(dǎo)麻醉的時候施藥或在更早時期作為預(yù)藥療法方案的一部分來使用。
根據(jù)本發(fā)明可以使用能提高DSIP活性的幾種類型的化合物。這些化合物包括DSIP神經(jīng)調(diào)制結(jié)合部位的顯效藥或部分顯效藥、增強(qiáng)DSIP神經(jīng)調(diào)制結(jié)合部位內(nèi)生顯效藥釋放的藥劑、增強(qiáng)DSIP神經(jīng)調(diào)制結(jié)合部位內(nèi)生顯效藥合成的藥劑、減弱內(nèi)生DSIP顯效藥分解(或去除/分離)的藥劑、增加DSIP表達(dá)或活性的藥劑和增強(qiáng)在DSIP結(jié)合部位上的配基與效應(yīng)器系統(tǒng)之間信號傳送的機(jī)理的藥劑。
增加DSIP活性的優(yōu)選化合物是DSIP顯效劑，其中包括了DSIP本身及其衍生物和/或藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案，可使用的優(yōu)選的DSIP顯效藥包括了在英國專利第2 000 511號中公開的磷酸化九肽(該專利通過引用結(jié)合到本文中來)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案，DSIP的生物活性片段，生物活性DSIP衍生物和包括九肽(或者其生物活性片段和衍生物)的更高級的肽也是優(yōu)選使用的化合物。例如，DSIP的一個優(yōu)先衍生物是Nekrasov等在Biochem.Mol.Biol.Int(1996年，38期，第739-745頁)中描繪的環(huán)(-GLY-DSIP)。這個衍生物比DSIP更親脂，更易于穿過血腦障壁，環(huán)(-GLY-DSIP)對于快速誘導(dǎo)麻醉特別有效。
應(yīng)理解那些能仿效肽DSIP顯效藥活性的非肽化合物(可以從自然中分離或合理地設(shè)計制造)也可以使用。
調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物可按如下誘導(dǎo)麻醉的方法來使用對待麻醉的病人施以有效數(shù)量的促進(jìn)DSIP活性的化合物來誘導(dǎo)至少部分所需程度的麻醉。
根據(jù)本發(fā)明第一個方面的第一個實(shí)施方案，我們認(rèn)為DSIP(和功能類似的物質(zhì))誘導(dǎo)或保持麻醉是由于如下原因(1)它是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，而不是神經(jīng)傳遞劑，我們認(rèn)為它在與乙醇部位和/或恩氟烷麻醉部位相同的部位上通過與調(diào)節(jié)工作一致的方式來影響在GABAA、甘氨酸受體和其他可能受體上的跨膜結(jié)合部位。
(2)它是一種抗驚厥劑。
(3)它有鎮(zhèn)痛的功效。我們認(rèn)為DSIP具有止痛作用是因?yàn)槠浯龠M(jìn)了met-腦啡肽的釋放。
(4)對DSIP在促進(jìn)睡眠中的作用的調(diào)查研究顯示它并不誘導(dǎo)正常的睡眠，而是與許多麻醉劑一樣在腦動電流描記法中促進(jìn)了δ波活性。在麻醉中，腦動電流描記法顯示了一個復(fù)雜的圖形，其包括了δ波的組分，但該圖案與自然睡眠階段所看到的又截然不同。
(5)它在腦中可以起到調(diào)節(jié)興奮和抑制的作用。它能像一般麻醉藥一樣調(diào)節(jié)體溫。
這些化合物(前三種)的鎮(zhèn)痛特性代表這種化合物按本發(fā)明第一個方面的第一個實(shí)施方案來使用具有特別的優(yōu)點(diǎn)。在某些環(huán)境下，化合物的鎮(zhèn)痛作用可以比麻醉作用更持久。這在外科等手術(shù)過后的恢復(fù)階段中促進(jìn)止痛非常有好處。而且，應(yīng)理解使用這種化合物來鎮(zhèn)痛不會導(dǎo)致呼吸受阻(許多已知鎮(zhèn)痛劑(如嗎啡)的共同副作用)。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這種提高DSIP活性的化合物在治療在特殊護(hù)理中需要長時間接受人工呼吸的病人中特別有用。與這樣的病人相關(guān)的一個問題是長時間保持充分的麻醉狀態(tài)，這樣病人保持無痛狀態(tài)并可進(jìn)行人工呼吸。大量的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示增加麻醉藥的用量是必要的。一般來說，不使用氣體試劑是因?yàn)槟菢訒a(chǎn)生許多包括污染當(dāng)?shù)丨h(huán)境的主要缺點(diǎn)。用丙泊酚進(jìn)行持續(xù)的靜脈內(nèi)麻醉的方法經(jīng)常被使用。但是，丙泊酚制劑元素的積累會導(dǎo)致產(chǎn)生不符合需要的效果。另一個主要問題就是丙泊酚產(chǎn)生的麻醉效果的耐力，在一些情況下很快就消失，這樣就需要更大的劑量來保持病人的麻醉狀態(tài)。最后，當(dāng)要為病人解除麻醉以為病人除去人工呼吸機(jī)時，由傳統(tǒng)麻醉藥引起的呼吸受阻是一個主要問題。使用這種化合物提高DSIP活性在臨床治療中的一個特別優(yōu)點(diǎn)就是用它來提高DSIP活性而不會引起呼吸受阻。而且，沒有觀察到對自然產(chǎn)生的荷爾蒙的耐藥力。甚者，DSIP還具有許多傳統(tǒng)麻醉劑所不具備的優(yōu)點(diǎn)1)DSIP自身具有止痛活性，可能是通過釋放met腦啡肽產(chǎn)生；(在長期接受人工呼吸的病人中疼痛常常是一個突出的問題)；和2)DSIP在對緩解緊張方面有很好的效果(特殊護(hù)理是非常緊張的)。
我們發(fā)現(xiàn)這種提高DSIP活性的化合物作為其他麻醉劑的輔助劑也非常有用。當(dāng)與其他麻醉劑一起使用時，提高DSIP活性的化合物能延長麻醉的時間。同樣的，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案的化合物作為輔助藥劑使用時，可以在減少其他麻醉劑的用量下(與單獨(dú)使用其他麻醉劑相比較)產(chǎn)生令人滿意的麻醉深度。這樣具有減少產(chǎn)生副作用的風(fēng)險和/或減少從使用大量麻醉化合物中恢復(fù)后產(chǎn)生的不適感的優(yōu)點(diǎn)。例如，已知麻醉可導(dǎo)致呼吸受阻，由此病人停止自然呼吸。DSIP不會導(dǎo)致呼吸受阻。所以，在減少已知麻醉藥的量的基礎(chǔ)上施用DSIP就能達(dá)到一個可接受的麻醉程度而且不會發(fā)生呼吸受阻。
按本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案，使用DSIP和其他化合物的優(yōu)點(diǎn)是可以減少產(chǎn)生心血管不穩(wěn)定的風(fēng)險。使用所述化合物的其他優(yōu)點(diǎn)還包括(i)DSIP在體內(nèi)的動力學(xué)是不飽和的(non-saturable)(代謝是通過血漿和其他非特定酯酶進(jìn)行)；(ii)肽化合物如DSIP是無毒的，不需要以氣體形式使用。因此在制造、使用和處理過程中對環(huán)境的污染也比較少；和(iii)促進(jìn)DSIP活性的化合物也可以使通用麻醉劑即時逆轉(zhuǎn)或至少更快地逆轉(zhuǎn)，從而進(jìn)一步改善或減少麻醉恢復(fù)時間和提高麻醉的安全性(例如，作為麻醉藥輔助因子的DSIP與丙泊酚一起使用能幫助消除丙泊酚誘導(dǎo)的麻醉并減少手術(shù)中產(chǎn)生的(intraoperative)副作用。)DSIP會被一些非特定的肽酶包括血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)所分解。所以對于一些應(yīng)用，優(yōu)選將這些根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案的化合物與ACE抑制物一起配制(或一起施用)以使DSIP活性得到加強(qiáng)。這在需要較長時間地使用DSIP時(例如，在特殊護(hù)理中麻醉和止痛)更為優(yōu)選。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的第二個實(shí)施方案，可以使用化合物來降低DSIP活性。
可以使用根據(jù)本發(fā)明的第一方面的第二個實(shí)施方案的化合物來增加大腦活動以使病人從麻醉中恢復(fù)。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面的第二個實(shí)施方案，可以使用幾種能降低DSIP活性的類型的化合物。這些化合物包括DSIP神經(jīng)調(diào)節(jié)結(jié)合部位的拮抗藥或部分顯效藥、抑制DSIP神經(jīng)調(diào)節(jié)結(jié)合部位釋放內(nèi)生顯效藥的藥劑、抑制DSIP神經(jīng)調(diào)節(jié)結(jié)合部位內(nèi)生顯效藥合成的藥劑、促進(jìn)內(nèi)生DSIP顯效藥分解(或去除/分離)的藥劑、降低DSIP表達(dá)或活性的藥劑和抑制DSIP結(jié)合部位上的配基與效應(yīng)器系統(tǒng)之間信息傳送的機(jī)理的藥劑。
優(yōu)選降低DSIP活性的化合物是DSIP拮抗藥，包括降黑素、打拉凈和neokyotorphin。
優(yōu)選使用降低DSIP活性的化合物就是為了促進(jìn)從麻醉中恢復(fù)。這樣，在手術(shù)馬上開始之前，可使用根據(jù)本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案的化合物對對象進(jìn)行麻醉(單獨(dú)或與別的麻醉藥一起使用)，隨后，在手術(shù)完成，可以使用根據(jù)本發(fā)明第一方面的第二個實(shí)施方案的化合物來加速病人從麻醉中恢復(fù)。
可以由本發(fā)明第一方面的任何一個實(shí)施方案的調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物作為單一療法或與其他麻醉劑一起使用來調(diào)節(jié)大腦活動。例如，本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案的化合物可以單獨(dú)使用(單一療法)或與其他已知的麻醉劑一起使用(例如，與用做丙泊酚的麻醉輔助因子的DSIP顯效劑結(jié)合或與氣體試劑結(jié)合來減少M(fèi)AC，MAC就是使50％的對象對有害刺激失去行動能力的麻醉劑最低肺泡濃度。)來誘導(dǎo)麻醉。
當(dāng)化合物與其他藥劑結(jié)合使用時，可要求更低劑量的藥劑。這樣就可以減少因用這些藥劑引起的副作用的影響和嚴(yán)重性。劑量根據(jù)具體的結(jié)合通常會減少20-50％。
具體依據(jù)組合物的使用方式，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物可以多種不同的形式使用。因此，例如，組合物可以是粉劑、片劑、膠囊劑、液體劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、水凝膠劑、氣霧劑、噴劑、膠束、脂質(zhì)體或者其他可以為人和動物給藥的合適的形式。應(yīng)明白本發(fā)明的組合物的載體應(yīng)是那些能被所施藥的對象所忍受且能將化合物傳遞到目標(biāo)組織的物質(zhì)。
優(yōu)選的制劑包括注射用的經(jīng)過消毒的等張溶液和口服吸入的含有賦形劑的微粉。
化合物有很多種使用途徑。例如，當(dāng)化合物可以包含在組合物中用于例如血管注射給藥時，可要求系統(tǒng)給藥。注射可以是靜脈內(nèi)注射(大丸劑或冷浸液)或者是皮下注射(大丸劑或冷浸劑)。所述化合物也可以通過吸入給藥?；蛘呋衔镆部梢酝ㄟ^口服片劑、膠囊劑或液體劑來吸收。
調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物可通過大腦內(nèi)、腦室內(nèi)或鞘內(nèi)傳遞來集中給藥。
應(yīng)理解化合物的用量是由其生物活性和生物利用度決定的，其中生物利用率又由給藥的方式、所用化合物的物理化學(xué)性質(zhì)以及化合物是用于單一療法或組合療法來決定的。給藥的頻率和/或速度也受上述因素，特別是在治療對象體內(nèi)的化合物的半衰期的影響。因此應(yīng)理解，麻醉師在麻醉過程中需要檢測對象麻醉的深度和調(diào)節(jié)所需化合物的劑量。
已知的方法，諸如制藥工業(yè)所采用的那些傳統(tǒng)方法(如體內(nèi)試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等)可用來建立組合物的具體配方和提高治療方法的精度。
一般地，根據(jù)所用的具體化合物和調(diào)節(jié)活動的原因，調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物的劑量為體重的0.01微克/千克-1.0克/千克之間就可用來調(diào)節(jié)大腦的活動。例如，DSIP顯效劑的適宜劑量在1.0微克/千克-1.0毫克/千克范圍內(nèi)(優(yōu)選20-400微克/千克)。作為純粹是示例性的例子，如和丙泊酚(如7毫克/千克，靜脈內(nèi)，大丸劑)一起使用來誘導(dǎo)麻醉，則DSIP的適宜劑量在0.01毫克/千克-100毫克/千克范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.02毫克/千克-10毫克/千克范圍內(nèi)。
根據(jù)麻醉師的要求，要頻繁地或連續(xù)不斷地給藥。例如用來保持麻醉所需的DSIP在1微克/千克/小時-1克/千克/小時，優(yōu)選在10微克/千克/小時-100毫克/千克/小時的范圍。
根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供了一種調(diào)節(jié)麻醉的方法，所述方法包括給需要治療的對象施以調(diào)節(jié)δ-睡眠誘導(dǎo)肽活性的化合物。
上面提到的根據(jù)本發(fā)明第一方面的調(diào)節(jié)DSIP活性的化合物可按本發(fā)明第二方面的方法來使用。
根據(jù)本發(fā)明第三方面，提供了一種評價待麻醉對象的麻醉劑需要量的方法，所述方法包括檢測從對象上提取的試樣上存在的δ-睡眠誘導(dǎo)肽。
“麻醉劑需求量”的意思是對用來誘導(dǎo)或保持要求水平的麻醉的麻醉劑的估計劑量。
我們發(fā)現(xiàn)麻醉劑的需要劑量與DSIP的內(nèi)生水平直接相關(guān)。因此，手術(shù)前檢測對象體內(nèi)的DSIP水平(如簡單的尿或血液檢測篩選DSIP)可為預(yù)測麻醉藥需要量提供指導(dǎo)。從試樣中測得的δ-睡眠誘導(dǎo)肽的水平高于平均內(nèi)生水平則表明對象將需要低于平均麻醉劑需要量的劑量，從試樣中測得的δ-睡眠誘導(dǎo)肽的水平低于平均內(nèi)生水平則表明對象將需要高于平均麻醉劑需要量的劑量。
應(yīng)理解內(nèi)生的DSIP的正常范圍取決于使用的檢測方法和研究的總數(shù)。純粹作為示例性的例子，可用Seifritz等人所描述的檢測方法(Peptides 1995；16(8)；第1475-1481頁)來估計。用此方法測得血液中的DSIP的范圍大約為0.1-11毫微克/毫升。因此對象的DSIP水平高于大約5.0毫微克/毫升則可能需要少于正常用量的麻醉劑，而對象的DSIP水平低于大約5.0毫微克/毫升則可能需要多于正常用量的麻醉劑。
檢測試樣內(nèi)的DSIP水平的較合適的檢測方法是利用生成的DSIP抗體的定量免疫測定法。例如Kato等人的酶免疫測定法(Neuroendocrinology 1984；39第39-44頁)可適合用作手術(shù)前測試以評價麻醉劑需要量。根據(jù)本發(fā)明第三方面，另一可供選擇的檢測方法是放射免疫測定法(如Seifritz等在Supra中的描述)。優(yōu)選所述檢測傳遞出可用肉眼或分光光度法判斷比色變化。
最適合的試樣是血樣或尿樣。
這種方法可用來在手術(shù)前估計任意的外科患者的麻醉劑需求量。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的一個實(shí)施方案，在麻醉前短暫的時間內(nèi)(約30分鐘或更少)，麻醉師、護(hù)士或手術(shù)室技術(shù)員可對來自對象的血樣或尿樣進(jìn)行測試來估計所述對象的麻醉劑需求量。這種測試可通過在樣品中插入浸漬片的方式來進(jìn)行，所述浸漬片將產(chǎn)生比色變化(依賴于試樣中的DSIP水平)。然后麻醉師可根據(jù)測試的水平而調(diào)整相應(yīng)的麻醉方案。
通過下面非限制性的實(shí)施例來對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
對于吸入實(shí)驗(yàn)，把大鼠放在位于麻醉室中間的旋轉(zhuǎn)桿上以每10-15分鐘緩慢提高滴入的吸入劑的量0.05％直到所述大鼠不能在旋轉(zhuǎn)桿上行走。第一周，在實(shí)驗(yàn)前15分鐘將隨機(jī)挑選的大鼠施以0.1毫克/千克的DSIP(腹膜內(nèi))或安慰劑。接下來的一周，將大鼠交叉進(jìn)行處理(如安慰劑換成DSIP和DSIP換成安慰劑)。
用二點(diǎn)雙尾檢驗(yàn)(paired two-tailed t-tests)來分析數(shù)據(jù)。結(jié)果腹膜內(nèi)注射1毫克/千克的DSIP不會使大鼠失去知覺。但一經(jīng)腹膜內(nèi)注射DSIP后就會馬上使其活動減少。用DSIP預(yù)處理后，動物會表現(xiàn)出受到一些藥理反應(yīng)的影響，也許最好的描述是大鼠在不受干擾的情況下，會表現(xiàn)出“茫然”的眼神。在被靠近時該動物會作適當(dāng)?shù)囊苿?，但?dāng)獨(dú)自一個時就會立馬恢復(fù)蹲伏下來。
每只動物靜脈內(nèi)注射7毫克/千克丙泊酚后的睡眠時間如表1所示。
表1
每一只動物用DSIP預(yù)處理后會睡得更長。僅用丙泊酚時的平均睡眠時間為477+/-158秒。在用丙泊酚后用DSIP預(yù)處理的平均睡眠時間為611+/-145秒。差異最顯著的是在P＜0.01時，睡眠時間平均增長28％。
使每只動物不能在轉(zhuǎn)動的桿上行走所需的異氟烷麻醉劑量(室內(nèi)ISO％)如表2所示
表2
在單獨(dú)用安慰劑后，使每個動物不能在轉(zhuǎn)動的桿上行走所需的異氟烷的平均(+/-SD)濃度為0.26+/-0.06％。用DSIP預(yù)處理后，此濃度可減少23％，只需0.20+/-0.06％。統(tǒng)計上顯著減少是在P＝0.01時。
這些數(shù)據(jù)表明當(dāng)DSIP用作安慰劑和異氟烷的輔助劑是非常有效的。表1表明DSIP可延長麻醉的時間，而表2則表明DSIP可降低誘導(dǎo)麻醉的另一種麻醉劑所需的濃度。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)δ-睡眠誘導(dǎo)肽活性的化合物在生產(chǎn)調(diào)節(jié)麻醉的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物促進(jìn)或仿效δ-睡眠誘導(dǎo)肽活性，所述藥物促進(jìn)或誘導(dǎo)麻醉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物和另一種麻醉劑一起使用。
4.一種促進(jìn)δ-睡眠誘導(dǎo)肽活性的化合物在生產(chǎn)促進(jìn)或誘導(dǎo)鎮(zhèn)定作用的藥物中的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是δ-睡眠誘導(dǎo)肽或生物活性片段及其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物是一種具有以下氨基酸序列的九肽Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu或生物活性片段及其衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中至少一種氨基酸或其衍生物是磷酸化的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物抑制δ-睡眠誘導(dǎo)肽的活性，所述藥物促進(jìn)或誘導(dǎo)從麻醉中恢復(fù)。
9.一種調(diào)節(jié)麻醉的方法，所述方法包含給一個需要治療的對象施以調(diào)節(jié)δ-睡眠誘導(dǎo)肽活性的化合物。
10.一種評價一個待麻醉對象的麻醉藥需求量的方法，所述方法包括檢測從所述對象上提取的樣品中存在的δ-睡眠誘導(dǎo)肽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述樣品是血樣或尿樣。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中從所述樣品上測得的δ-睡眠誘導(dǎo)肽高于平均內(nèi)生水平表明所述對象具有低于平均水平的麻醉藥需求量。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中從所述樣品上測得的δ-睡眠誘導(dǎo)肽低于平均內(nèi)生水平表明所述對象具有高于平均水平的麻醉藥需求量。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)δ－睡眠誘導(dǎo)肽活性的化合物在調(diào)節(jié)麻醉中的用途和評價一個對象的麻醉藥需求量的方法,所述評價方法包括檢測從所述對象上提取的樣品中存在的δ－睡眠誘導(dǎo)肽。
文檔編號A61P25/00GK1346278SQ0080598
公開日2002年4月24日 申請日期2000年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月5日
發(fā)明者C·J·D·龐弗雷特, M·阿基雷, R·黑爾, J·法龍 申請人:曼徹斯特維多利亞大學(xué)