專利名稱：黑素皮質(zhì)素受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的黑素皮質(zhì)素受體配體。這些配體是環(huán)狀的肽類(lèi)似物，優(yōu)選顯示相對(duì)于其它黑素皮質(zhì)素受體(特別是MC-1受體)，對(duì)MC-4和/或MC-3受體的選擇性。本發(fā)明還涉及含有肽類(lèi)似物的藥物組合物，及其預(yù)防或治療受這些受體影響的動(dòng)物(包括人)的疾病狀況的用途。
背景技術(shù)：
黑素皮質(zhì)素肽(黑素皮質(zhì)素melanocortin)是動(dòng)物與人中與MC-受體結(jié)合并刺激它的天然肽激素。黑素皮質(zhì)素的例子是α-MSH(促黑激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)及其肽片段。已知MSH主要具有調(diào)節(jié)周?chē)爻林哪芰?Eberle，1988)，而ACTH誘導(dǎo)類(lèi)固醇生成(Simpson和Waterman，1988)。黑素皮質(zhì)素也介導(dǎo)許多其它生理作用。報(bào)道它們能影響運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、記憶、行為、炎癥、體溫、疼痛感知、血壓、心跳速率、血管緊張度、尿鈉排泄、腦血流、神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)、胎盤(pán)發(fā)育、醛固醇合成和釋放、甲狀腺素釋放、精液產(chǎn)生、卵巢重量、促乳素和FSH分泌、婦女中的子宮出血、皮脂和信息素分泌、性能力、陰莖勃起、血糖水平、子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)、食物刺激行為、以及其它與分娩有關(guān)的事件。
ACTH和各種MSH肽都具有四肽核心His-Phe-Arg-Trp。全部這些肽都衍生自前肽前-阿黑皮素原(POMC)的蛋白水解加工。在過(guò)去幾年中，已鑒定出了5種不同的黑素皮質(zhì)素受體亞類(lèi)。這些MC受體屬于7跨膜功能域G-蛋白偶聯(lián)受體類(lèi)。5個(gè)MC受體(稱為MC-1、MC-2、MC-3、MC-4和MC-5)都以刺激方式與cAMP偶聯(lián)。其中，MC-2受體是ACTH受體，而其它構(gòu)成了MSH受體亞類(lèi)。MC-1受體存在于黑素細(xì)胞和黑色素瘤上。MC-2主要存在于腎上腺中。已在大腦中、胎盤(pán)和腸組織中發(fā)現(xiàn)了MC-3的mRNA(Gantz等，1993a，Desarnaud等，1994，Roselli Rehfuss等，1993)。MC-4受體主要在大腦中發(fā)現(xiàn)(Gantz等，1993b；Mountjoy等，1994)。MC-5受體在大腦和幾個(gè)周?chē)M織中表達(dá)(Chhajlani等，1993；Gantz等，1994；Griffon等，1994；Labbu等，1994；Barrett等，1994；Fathi等，1995)。從人得到的最近數(shù)據(jù)表明所有克隆的MC受體比原先猜想的組織分布更廣泛(Chhajlani，1996)。
如上所述，可根據(jù)其組織分布甄別黑素皮質(zhì)素受體家族的成員。MC-4和MC-3受體都已被定位在下丘腦中，相信大腦該區(qū)域與喂食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)。已顯示對(duì)MC-4/MC-3受體具有選擇性的化合物能在通過(guò)腦室內(nèi)和周?chē)⑸鋰X動(dòng)物后改變食物攝取。特別是已顯示促效劑減少進(jìn)食，而已拮抗劑增加進(jìn)食，見(jiàn)Fan，W.等，“黑素皮質(zhì)素原性神經(jīng)元在喂食和刺豚鼠肥胖綜合征中的作用”，Nature，385(6612)，pp.165-8(Jan.9，1997)。
已更清楚的將MC-4受體亞型的作用限定為控制哺乳動(dòng)物的進(jìn)食和體重調(diào)節(jié)。見(jiàn)例如Huszer，D.等“黑素皮質(zhì)素-4受體的靶向破壞導(dǎo)致小鼠肥胖”，Cell，pp.131-141(1997)；Klebig，M.L.等，“刺豚鼠基因在轉(zhuǎn)基因小鼠中的異位表達(dá)導(dǎo)致肥胖，II型糖尿病和黃色毛皮特征”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol92，pp.4728-32(1995)；Karbon，W.等，“Argt，一種與刺豚鼠相關(guān)的新基因的表達(dá)和功能”Abstract from the Nineteenth Annual Winter NeuropeptideConference(1998)；Fan，W.等，“進(jìn)食和刺豚鼠肥胖綜合征中黑素皮質(zhì)素原性神經(jīng)元的作用”，Nature，Vol.390，p.349(1997)；Comuzzie，A.G.，“一個(gè)決定血清苗條蛋白水平和脂肪質(zhì)量的主要定量性狀基因座位于人2號(hào)染色體上”，Nat.Gen.，Vol.15，pp.273-276(1997)；Chagnon，Y.C.等，“魁北克家族研究中黑素皮質(zhì)素受體4和5基因與肥胖相關(guān)表型之間的聯(lián)鎖和相關(guān)研究”，Mol.Med.，Vol3(10)，pp.663-673(1997)；Lee，F(xiàn).和Huszar，D.，“用于體重調(diào)節(jié)的化合物的篩選方法”，Wold Patent Publication WO 97/47316(1997)；和Shuttler，J.R.等，“ART，一種與刺豚鼠相關(guān)的新基因的下丘腦表達(dá)在肥胖和糖尿病突變小鼠中被上調(diào)”Gen & Dev.Vol.11，pp.593-602(1997)。MC-4受體受到內(nèi)源配體αMSH的刺激產(chǎn)生飽滿感信號(hào)，可作為苗條蛋白飽滿感信號(hào)的下游介體。相信提供有效的MC-4受體促效劑可抑制胃口，并可實(shí)現(xiàn)體重減少的好處。
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)一類(lèi)化合物，它們對(duì)MC-4和/或MC-3受體亞型具有高度的親合性，并通常對(duì)這些MC受體的選擇性要比其它黑素皮質(zhì)素受體亞型，尤其是MC-1亞型強(qiáng)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供化合物，它們能激活或拮抗MC-4和/或MC-3受體亞型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供將所述化合物施給動(dòng)物或人的方法。本發(fā)明的下列公開(kāi)內(nèi)容將明確本發(fā)明的其它目的。
發(fā)明公開(kāi)申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)作為MC-4和/或MC-3亞型受體配體的環(huán)肽類(lèi)似物的某些結(jié)構(gòu)要求。該結(jié)構(gòu)要求在類(lèi)似物中的準(zhǔn)確位置(如下所述)的構(gòu)成環(huán)尺寸最佳的肽類(lèi)似物環(huán)。因此，本發(fā)明涉及具有式(I)的結(jié)構(gòu)的環(huán)肽類(lèi)似物 其中(A)m、n、和q分別選自0-4，p選自0-5；(B)X代表苯環(huán)上除了E和(CH2)m外的4個(gè)取代基，分別選自氫、鹵素、OR8、-SR8、-NR8R8’、-N(R8)SO2R8”、-SO2R8”、-SO2-NR8R8’、-(CH2)r-PO2HR14(其中r是0-10，R14選自-OH、氫和烷基)、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、CF3、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中R8和R8’分別選自氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，而R8”選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或兩個(gè)X基團(tuán)合起來(lái)與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(C)E選自氫、鹵素、-OR13、-SR13、-NR13R13’、-N(R13)SO2R13”、-SO2R13”、－SO2-NR13R13’、-(CH2)r-PO2HR15(其中r是0-10，R15選自-OH、氫和烷基)、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、CF3、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；條件是當(dāng)X都是氫時(shí)，E不是氫；而R13和R13’分別選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R13”選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(D)Z是一個(gè)或多個(gè)取代基，分別選自氫、羥基、鹵素、巰基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、?；?、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中各R9和R9’分別選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或某些Z基團(tuán)可與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(E)D選自-N(R2)C(＝NR3)NR4R5，可任選取代的咪唑環(huán)，和-NR4R5，其中(1)R2和R3分別選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；或R2和R3與它們鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R2和R4與它們所鍵合的原子合起來(lái)連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R3和R4合起來(lái)與它們所鍵合的原子連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；和(2)R4和R5分別選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；或R4和R5合起來(lái)與它們鍵合的原子連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(F)各R1和R1’分別選自氫、烷基和雜烷基；或兩個(gè)R1基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子合起來(lái)形成環(huán)烷基或芳基；或R1和R2(如果存在)與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R1和R3(如果存在)與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R1和R4(如果存在)，與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(G)G選自可任選取代的二環(huán)芳基環(huán)，和可任選取代的二環(huán)雜芳基環(huán)；(H)各R11分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；和各R分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；或R11基團(tuán)可與鄰接的R基團(tuán)形成環(huán)；(I)W選自共價(jià)鍵、-CH2-和-C(＝O)-；(J)M’選自共價(jià)鍵、-N-和-CH-；和(K)B是可任選取代的橋聯(lián)基團(tuán)，連接M’和W形成環(huán)，并含有一共價(jià)鍵或離子鍵，其中當(dāng)橋聯(lián)基團(tuán)含有離子鍵時(shí)，它是未取代的，或者被最多3個(gè)氨基酸殘基取代；條件是當(dāng)化合物含有少于25個(gè)環(huán)上原子時(shí)，那么被Z取代的苯環(huán)是D-構(gòu)型(“D-Phe”或“f”)，另一條件是當(dāng)B含有形成一個(gè)或多個(gè)二硫鍵的兩個(gè)或多個(gè)Cys殘基時(shí)，所述二硫鍵不是式(I)的環(huán)肽類(lèi)似物存在所必需的。
本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物組合物，和通過(guò)施用這些化合物治療MC-3或MC-4受體介導(dǎo)的疾病的方法。
發(fā)明詳述I.定義“氨基酸”指丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；Q)、谷氨酰胺(Gln；E)、甘氨酸(Gly；G)、組氨酸(His；H)、異亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、賴氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、絲氨酸(Ser；S)、蘇氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和纈氨酸(Val；V)。在括號(hào)中標(biāo)出了常用的3字母和1字母縮寫(xiě)。本文中可用的修飾的氨基酸如下(括號(hào)中標(biāo)出了每個(gè)基團(tuán)的3字母縮寫(xiě))對(duì)苯甲?；?苯丙氨酸(Bpa)、β-(2-萘基)-丙氨酸(Nal)、β-環(huán)己基丙氨酸(Cha)、3，4-二氯苯丙氨酸(3，4-Dcp)、4-氟苯丙氨酸(4-Fpa)、4-硝基苯丙氨酸(4-Npa)；2-噻吩基丙氨酸(Tha)、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、3-苯并噻吩基丙氨酸(3-Bal)、4-氰基苯丙氨酸(4-Ypa)、4-碘苯丙氨酸(4-Ipa)、4-溴苯丙氨酸(4-Rpa)、4，4’-聯(lián)苯丙氨酸(Bip)、五氟苯丙氨酸(Pfp)、和β，β-二苯丙氨酸(Dip)。對(duì)于式(I)和式(A)中描述的基團(tuán)，用1字母名稱所指的基團(tuán)如限定的，不代表對(duì)應(yīng)于那些字母的1字母氨基酸。
上文三字母縮寫(xiě)之前的字母“D”，如“D-Nal”或“D-Phe”中的，指氨基酸的D-構(gòu)型。上文三字母縮寫(xiě)之前的字母“L”指該氨基酸的天然L-構(gòu)型。為了該公開(kāi)內(nèi)容，除非另外說(shuō)明，缺少“D”或“L”名稱表明縮寫(xiě)同時(shí)指D-和L-構(gòu)型。在使用常用的1字母縮寫(xiě)的情況下，大寫(xiě)指L-構(gòu)型而小寫(xiě)字母指D-構(gòu)型，除非另外指明。
“Ac”指乙酰基(即CH3C(＝O)-)。
“烷氧基”是一個(gè)具有烴鏈取代基的氧基，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗?如-O-烷基或-O-鏈烯基)。優(yōu)選烷氧基包括(例如)甲氧基(MeO)、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷基”是飽和的烴鏈，具有1-15個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)，更優(yōu)選的1-4個(gè)碳原子?！版溝┗笔菬N鏈，具有至少一個(gè)(優(yōu)選僅一個(gè))碳-碳雙鍵，并具有2-15個(gè)碳原子，優(yōu)選2-10、更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子?！叭不笔怯兄辽?個(gè)(優(yōu)選1個(gè))碳-碳三鍵的烴鏈，有2-15個(gè)碳原子，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子。烷基、鏈烯基和炔基鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈也可以是支鏈，可以是未取代的或取代的。優(yōu)選支鏈烷基、鏈烯基和炔基鏈具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。優(yōu)選鏈?zhǔn)峭榛?。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈分別可以是未取代或被1-4個(gè)取代基取代的；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選的鏈?zhǔn)且?、二或三取代。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈分別可被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、?；被?acylamino)、酮、硫酮、氰基或其任何組合取代。優(yōu)選的烴基包括甲基(Me)、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基。
另外，如本文所述，“低級(jí)”烷基、鏈烯基或炔基(如“低級(jí)烷基”)是含有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基鏈，2-6個(gè)，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基。
“烷硫基”是具有烴鏈取代基的硫基，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗?即-S-烷基或-S-鏈烯基)。優(yōu)選的烷硫基包括(例如)甲硫基(MeS)和乙硫基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳基環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳基環(huán)在環(huán)上含有6個(gè)碳原子。單環(huán)芳基環(huán)也被稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)上含有約8-17個(gè)碳原子，優(yōu)選約9-12個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是芳基，另一個(gè)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雙環(huán)芳環(huán)是與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。芳環(huán)可未取代或用1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代。芳基可用鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、雜芳氧基、或任何它們的組合取代。優(yōu)選的芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最優(yōu)選的芳環(huán)基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”是具有芳基取代基(即-O-芳基)的氧基團(tuán)。優(yōu)選的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧苯氧基。
如本文所用的，“堿性氨基酸”指His、Lys和Arg。
“Bc”指丁?；?即CH3CH2CH2C(＝O)-)。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和的烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)或稠合的、螺旋的或橋聯(lián)的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基環(huán)在環(huán)上含有3-9個(gè)碳原子，優(yōu)選3-7非碳原子。雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)在環(huán)上含有7-17個(gè)碳原子，優(yōu)選約7-12個(gè)碳原子。優(yōu)選的雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)具有與5-、6-或7-元環(huán)稠合的4-、5-、6-或7-元環(huán)。環(huán)烷基可以是非取代或用1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代的。環(huán)烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或任何它們的組合取代。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“稠合的”指具有至少兩個(gè)共同的環(huán)原子的環(huán)狀基團(tuán)，稠合環(huán)優(yōu)選最大數(shù)目是3個(gè)。
“鹵素”是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
“雜原子”是氮、硫或氧原子，其中根據(jù)雜原子的價(jià)數(shù)，可以連接一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；就氮而言，一個(gè)氧原子可任選的通過(guò)供體或受體鍵與其連接，如形成N-氧化物。含有多于一個(gè)雜原子的基團(tuán)可含有不同雜原子。
“雜烷基”是飽和或不飽和鏈，含有碳和至少一個(gè)雜原子，其中任何兩個(gè)雜原子不相鄰。雜烷基鏈在鏈上含有約2-15個(gè)原子(碳和雜原子)，優(yōu)選2-10個(gè)，更優(yōu)選2-5個(gè)。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-雜烷基)基團(tuán)屬于雜烷基。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。優(yōu)選的支鏈雜烷基具有一條或兩條支鏈，優(yōu)選1條支鏈。優(yōu)選的雜烷基是飽和的。不飽和雜烷基具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(也在本文中被稱為“雜鏈烯基”)和/或一個(gè)或多個(gè)三鍵(也在本文中被稱為“雜炔基”)。優(yōu)選的不飽和雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵，更優(yōu)選是一個(gè)雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代或被1-4個(gè)取代基取代的。優(yōu)選的取代的雜烷基是一-、二-或三-取代的。雜烷基可用低級(jí)烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、?；被?、酰氨基、酮基、硫代酮基、氰基或任何它們的組合取代。
“雜環(huán)烷基”是飽和或不飽和的非芳族環(huán)，在環(huán)上含有碳和1-4個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))雜原子，其中任何兩個(gè)環(huán)上雜原子不相鄰，任何一個(gè)與雜原子在環(huán)上結(jié)合的碳都不和羥基、氨基或硫醇基團(tuán)結(jié)合。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)或稠合、橋聯(lián)、或螺旋雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)在環(huán)上含有約4-9個(gè)原子(碳和雜原子)，優(yōu)選5-7個(gè)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基含有約7-17個(gè)原子，優(yōu)選7-12個(gè)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可以是稠合的、螺旋的或橋聯(lián)的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)烷基是與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜環(huán)烷基可以是未取代的或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代的。雜環(huán)烷基可以被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、?；被?、酰基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或任何它們的組合取代。雜環(huán)烷基上優(yōu)選的取代基包括鹵素和鹵代烷基。
“雜芳基”是芳族環(huán)，在環(huán)上含有碳和1-6個(gè)雜原子。雜芳基環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳基環(huán)在環(huán)上含有約5-9個(gè)原子(碳和雜原子)，優(yōu)選5-6個(gè)原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)在環(huán)上含有約8-17個(gè)原子，優(yōu)選8-12個(gè)原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)包括環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是雜芳基，另一個(gè)環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)是與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜芳基環(huán)可以是未取代或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代的。雜芳基可以用鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、雜芳氧基或任何它們的組合取代。優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括噻吩基、噻唑基、咪唑基(imidazyl)、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。
本文所用的“MC-4促效劑”和“MC-3促效劑”指一種分別對(duì)MC-4受體或MC-3受體具有親和力，在含有MC-4或MC-3受體的細(xì)胞、組織或生物體內(nèi)導(dǎo)致可測(cè)量的生物活性的化合物。證明化合物MC-4/MC-3促效劑活性的試驗(yàn)是本領(lǐng)域熟知的。一種特別有用的試驗(yàn)是Amersham Pharmacia Biotech的BioTrak TM cAMP直接酶聯(lián)免疫分析(EIA)系統(tǒng)，它能定量分析細(xì)胞對(duì)MC配體的cAMP反應(yīng)。該系統(tǒng)能簡(jiǎn)單定量分析與選擇性配體接觸的細(xì)胞中總的細(xì)胞cAMP量度。簡(jiǎn)單說(shuō)將被MC-1、MC-3或MC-4穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞置于96孔培養(yǎng)板中，培育過(guò)夜。對(duì)細(xì)胞定量給予合適的MC配體1小時(shí)，然后裂解。將一部分裂解細(xì)胞抽提物的組分轉(zhuǎn)移到試驗(yàn)盤(pán)中。根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行ELISA試驗(yàn)。每個(gè)盤(pán)含有一系列cAMP標(biāo)準(zhǔn)，用于計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線，和完全MC促效劑，作為每個(gè)MC受體的陽(yáng)性對(duì)照。cAMP活性計(jì)算成完全MC促效劑對(duì)照的最大cAMP活性％。
本文所用的“MC-4拮抗劑”和“MC-3拮抗劑”指分別對(duì)MC-4受體或MC-3受體具有親和力，并阻斷已知MC促效劑刺激的化合物。證明化合物MC-4/MC-3拮抗劑活性的試驗(yàn)是本領(lǐng)域熟知的。
本文所用的“MC-3受體”和“MC-4受體”指已知MC-3和MC-4受體，它們的切割變體和未表述的受體。Gantz等，見(jiàn)上(人MC-3)；Desarnaud等，見(jiàn)上(小鼠MC-3)和L.Reyfuss等?！唉?促黑素和其它促阿黑皮素原肽受體在下丘腦和邊緣系統(tǒng)中的鑒定”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.90，pp.8856-8860(1993)(大鼠MC-3)描述了MC-3。Gantz等，見(jiàn)上(人MC-4)，J.D.Alvaro等，“嗎啡在介導(dǎo)阿片上癮的大腦區(qū)域中下調(diào)黑素皮質(zhì)素-4受體表達(dá)”，Mol-Pharmacol，Sep，vol.50(3)，pp.583-91(1996)(大鼠MC-4)和Takeuchi，S.和Takahashi，S.，“雞組織分化中的黑素皮質(zhì)素受體基因”，Gen-Comp-Endocrinol，vol.112(2)，pp.20-31(Nov，1998)(雞MC-4)描述了MC-4。
本文所用的“可測(cè)量的”指生物學(xué)作用是可重現(xiàn)而且與試驗(yàn)的基線可變性顯著不同。
“藥物學(xué)上可接受的鹽”是一種與任何酸性(羧酸)基團(tuán)形成的陽(yáng)離子鹽，或與任何堿性(如氨基)基團(tuán)形成的陰離子鹽。許多這樣的鹽是本領(lǐng)域已知的，如世界專利出版物87/05297，Johnston等，1987年9月11日出版，在此引入以供參考。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(如鈉和鉀)，和堿土金屬鹽(如鎂和鈣)以及有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(如氯鹽)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。在這些鹽中清楚考慮的鹽是加成鹽，克在本來(lái)沒(méi)有光學(xué)中心的化合物中提供一個(gè)光學(xué)中心。例如，可從本發(fā)明的化合物制備手性酒石酸鹽，而該定義包括這些手性鹽。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以良好的理解這些鹽，而且根據(jù)本領(lǐng)域的知識(shí)可以制備任意數(shù)目的鹽。另外，認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)溶解度、穩(wěn)定性、配方難易等選擇一種鹽而不選另一種。確定和優(yōu)化這些鹽在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)。
本文所用的“選擇性”指作用偏好一種特定受體，而不是其它受體，可用全細(xì)胞、組織或生物體試驗(yàn)來(lái)定量分析，這些試驗(yàn)證明了受體活性，如上文的cAMP酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(EIA)系統(tǒng)。用與相關(guān)受體EC50的比較確定化合物的選擇性。本文所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)于其它MC受體更具選擇性”指關(guān)于所有MC-1、MC-2和MC-5受體的選擇性。例如，一種化合物對(duì)于MC-4受體具有8nM的EC50，對(duì)于MC-1、MC-2和MC-5受體的EC50≥80nM，則它對(duì)于MC-4受體比對(duì)其它MC受體的選擇性的比率至少是1∶10。另外，應(yīng)認(rèn)識(shí)到選擇性可分別針對(duì)MC-1、MC-2或MC-5之一。例如，一種對(duì)于MC-4受體具有8nM的EC50，對(duì)于MC-1受體具有80nM的EC50的化合物的MC-4受體對(duì)MC-1受體的選擇性比是1∶10。這樣的化合物選擇性超過(guò)MC-1受體，與它對(duì)MC-2或MC-5的EC50值無(wú)關(guān)。下文更詳細(xì)的描述了選擇性，并可用例如GraphPad，Inc.購(gòu)得的軟件Prism v2.0確定。
“螺環(huán)”是烷基或雜烷基的烷基或雜烷基二基團(tuán)取代基，其中所述二基團(tuán)取代基成對(duì)的結(jié)合，其中所述二基團(tuán)取代基形成環(huán)，所述環(huán)含有約4-8元的原子(碳或雜原子)，優(yōu)選5-6元原子。
“取代的”指一個(gè)或幾個(gè)氫分別被烷基、鹵化的烷基、鏈烯基、鹵化鏈烯基、炔基、鹵化炔基、環(huán)烷基、鹵化環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、鹵化環(huán)雜烷基、環(huán)鏈烯基、鹵化環(huán)鏈烯基、環(huán)雜鏈烯基、鹵化的環(huán)雜鏈烯基、芳基、鹵化芳基、雜芳基、鹵化雜芳基和/或官能團(tuán)取代。另外，如果“取代的”結(jié)構(gòu)是與其它環(huán)狀結(jié)構(gòu)稠合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些其它環(huán)狀結(jié)構(gòu)也可以被取代。
“溶劑化物”是一種通過(guò)溶質(zhì)(如本發(fā)明的環(huán)狀MC-4/MC-3受體配體)和溶劑(如水)合并形成的復(fù)合物。見(jiàn)J.Hiong等，The Van Nostrand Chemist’sDictionary，p650(1953)。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物學(xué)上可接受的溶劑包括那些不干擾化合物生物活性的溶劑(如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基二甲酰胺和其它已知或由本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易決定的那些)。
II.化合物本發(fā)明的化合物是MC-4和、或MC-3受體配體，具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中B、X、E、Z、D、G、R、R1、R1’、R11、m、n、p和q如發(fā)明公開(kāi)中所述。
根據(jù)式(I)，可見(jiàn)化合物含有一條重要的骨架，基于天然氨基酸序列Tyr(或取代的Phe)-Phe-J-M(如上文所述的當(dāng)?shù)谝粋€(gè)氨基酸是Phe，它應(yīng)該是取代的，并優(yōu)選是Tyr)，而J是側(cè)鏈有含氮基團(tuán)的氨基酸(如Arg、His或Lys)或其衍生物，M是二環(huán)芳族基團(tuán)(如Trp或萘基丙氨酸，或其衍生物)。優(yōu)選的是那些J是Arg或Arg的衍生物，M是Trp或Trp的衍生物的化合物。注意如式(I)中所述，天然氨基酸的替換可以不喪失MC-3/MC-4配體性質(zhì)。就此，雖然本文中引用的是Phe(Tyr)-Phe-J-M序列，可理解的是在每個(gè)式(I)的描述中允許替換。
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)為了獲得最高的促效劑或拮抗劑活性，本化合物的環(huán)基團(tuán)優(yōu)選含有25-27個(gè)環(huán)上原子。即含有所述殘基和橋聯(lián)基團(tuán)、B的環(huán)優(yōu)選含有25-27個(gè)環(huán)上原子。應(yīng)認(rèn)識(shí)到可包括其它氨基酸或其它化學(xué)實(shí)體，作為式(I)中所述的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的取代基，而不對(duì)MC-3/MC-4受體產(chǎn)生負(fù)面影響。
式(I)的化合物對(duì)MC-4和/或MC-3受體具有親和力是驚人的，因?yàn)榫€性化合物BIM-22015對(duì)任何黑素皮質(zhì)素受體，包括MC-3和MC-4都完全不顯示親和力，雖然它與內(nèi)源α-MSH的不同僅在6-9區(qū)域的6位用His取代了Tyr(用天然α-MSH編號(hào))。見(jiàn)例如Schioth，H.B.等，“[Phe-17]、[Ala6]和[D-Ala4，Gln5，Tyr6]取代的ACTH(4-10)類(lèi)似物對(duì)于黑素皮質(zhì)素受體的選擇性”，Peptides，vol.18(5)，pp.761-3(1997)。 人們也會(huì)預(yù)測(cè)申請(qǐng)人的化合物將對(duì)于這些受體缺乏親和力，因?yàn)閮?yōu)選化合物與BIM-22015具有共同的-Tyr-Phe-Arg-Trp-結(jié)構(gòu)域。即，邏輯上的結(jié)論是6位的His是關(guān)鍵的，或至少6位的His不能用Phe或Tyr代替。驚人的是，事實(shí)不是如此，因?yàn)樯暾?qǐng)人的化合物顯示對(duì)于MC-3和MC-4受體之一或兩者顯著的親和力。不受理論所限，申請(qǐng)人相信該化合物驚人的高親和力是由于分子的環(huán)形造成的殘基的形狀。即，化合物的環(huán)狀提供了剛性，使得它們能與MC-4/MC-3受體的相關(guān)結(jié)合位點(diǎn)有效的相互作用。另外，似乎維持優(yōu)選Tyr-樣殘基的驚人能力提供了相對(duì)于其它MC受體，尤其是MC-1受體的選擇性。
對(duì)于B，該橋可以是共價(jià)鍵或可包括由離子鍵形成的鹽橋。橋聯(lián)基團(tuán)就其本性可以是完全肽性的(即僅含氨基酸)或非肽性的(即不含氨基酸)，或可以通過(guò)熟知的化學(xué)方法引入肽性和非肽性的基團(tuán)。橋可以含有脂肪族殘基、芳族殘基或雜芳族殘基，或它們的組合。橋優(yōu)選含有至少2個(gè)氨基酸，因此，本發(fā)明的化合物至少含有6個(gè)氨基酸殘基。優(yōu)選B將不會(huì)具有3個(gè)都是堿性氨基酸的鄰接氨基酸。另外，當(dāng)B含有兩個(gè)或多個(gè)Cys殘基，形成一個(gè)或多個(gè)二硫鍵時(shí)，所述二硫鍵不是式(I)的環(huán)狀分子存在所必須的。換言之，切割這些二硫鍵不破壞通過(guò)將式(I)的M’和W連接起來(lái)形成的環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，橋優(yōu)選含有長(zhǎng)鏈ω-氨基酸(其中氨基和羧基被約4-6個(gè)亞甲基或分開(kāi))或是所述ω-氨基酸和氨基苯甲酸的組合。
在另一個(gè)優(yōu)選例中，橋聯(lián)基團(tuán)將含有所有共價(jià)鍵，如酰胺鍵。例如，橋可能含有一個(gè)通過(guò)氨基酸(如Lys或Orn)的側(cè)鏈氨基和氨基酸殘基(如Asp或Glu)的側(cè)鏈羧基化學(xué)偶聯(lián)形成的酰胺鍵。另外，橋聯(lián)基團(tuán)可包含在氨基和羧基之間形成的酰胺，它與橋聯(lián)基團(tuán)氨基酸的α-碳結(jié)合(本文下文稱作氨基酸的“α-氨基”基團(tuán)或氨基酸的“α-羧基”基團(tuán))。在另一種方法中，橋聯(lián)基團(tuán)可含有任何側(cè)鏈氨基或側(cè)鏈羧基的組合，α-氨基和α-羧基基團(tuán)之間形成的酰胺。橋聯(lián)殘基可以是除了天然氨基酸外的含有氨基或羧基的結(jié)構(gòu)，包括例如6-氨基己酸作為含氨的殘基和作為含羧基殘基的琥珀酸。另外，本發(fā)明能夠用其它類(lèi)型的化學(xué)官能團(tuán)橋聯(lián)Tyr-Phe-Arg-Trp核心序列。就此，這些橋聯(lián)殘基可以含有各種基團(tuán)和取代基，包括脂肪族、芳族和雜環(huán)基團(tuán)。當(dāng)共價(jià)連接時(shí)，可通過(guò)各種鍵，包括但不限于酰胺、酯、醚、硫醚、氨基烷基或氨基芳基鍵連接橋。當(dāng)B是共價(jià)鍵時(shí)，優(yōu)選的是具有24-30個(gè)環(huán)上原子的化合物，更優(yōu)選是具有約25-27個(gè)環(huán)上原子的化合物。
橋聯(lián)基團(tuán)還可另選的是有利于環(huán)狀結(jié)構(gòu)的離子鍵/締合。該“離子”橋由形成鹽的堿性和酸性官能團(tuán)構(gòu)成。例如，橋可含有在氨基酸(如Lys或Orn)的側(cè)鏈氨基、和氨基酸殘基(如Asp或Glu)的側(cè)鏈羧基之間形成的離子鍵。另外，橋聯(lián)基團(tuán)可能在與橋聯(lián)基團(tuán)氨基酸的α-碳結(jié)合的氨基和羧酸基團(tuán)之間形成的離子鍵。另外，橋聯(lián)基團(tuán)還可包含在側(cè)鏈氨基酸或側(cè)鏈羧基和α-氨基及α-羧基基團(tuán)之間形成的酰胺。由于離子鍵通常比共價(jià)鍵弱，扭曲基于這樣的離子鍵的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的外形比較容易。當(dāng)額外基團(tuán)與橋聯(lián)基團(tuán)結(jié)合時(shí)會(huì)發(fā)生這種扭曲，從而對(duì)與受體的相互作用產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，當(dāng)該基團(tuán)是離子鍵形式時(shí)，橋聯(lián)基團(tuán)優(yōu)選將不被3個(gè)以上的氨基酸殘基取代。在一個(gè)具體優(yōu)選方面，當(dāng)B是離子鍵時(shí)，化合物將具有約26-29個(gè)環(huán)上原子。
將認(rèn)識(shí)到任何與環(huán)形成無(wú)關(guān)的游離肽性α-羧酸和α-氨基(即氨基酸α-羧基和α-氨基)可任選的分別是羧酰胺或?；被鶊F(tuán)的形式。
除了式(I)所述化合物，預(yù)見(jiàn)可聚乙二醇化核心肽殘基，以提供增強(qiáng)的療效，如通過(guò)延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期提高效力。肽的聚乙二醇化是文獻(xiàn)中熟知的。例如在下列文獻(xiàn)中描述了肽的聚乙二醇化，各公開(kāi)內(nèi)容在此引入以供參考Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化肽，II.氨基、羧基和側(cè)鏈聚乙二醇化肽的固相合成”，Int.J.Pept.ProteinRes.，Vol.43(2)，pp.127-38(1994)；Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化肽，I.用Fmoc法固相合成Nα-聚乙二醇化肽”，Pept.Res.，Vol.6(3)，pp.140-6(1993)；Felix，A.M.等，“聚乙二醇化肽IV.針對(duì)位點(diǎn)的聚乙二醇化GRF類(lèi)似物的增強(qiáng)的生物學(xué)活性”，Int.J.Pept.Protein.Res.，Vol.46(3-4)，pp.253-264(1995)；Gaertner，H.F.等，“官能化聚(乙二醇)與蛋白質(zhì)氨基末端的位點(diǎn)專一性結(jié)合”，BioconjugChem.Vol.7(1)，pp.38-44(1996)；Tsutsumi，Y.等，“白細(xì)胞介素6的PEG化有效提高其血小板生成性能”，Thromb Haemost，Vol.77(1)，pp.168-73(1997)；Francis，G.E.等，“細(xì)胞因子和其它治療性蛋白質(zhì)和肽的PEG化偶聯(lián)技術(shù)生物學(xué)優(yōu)化的重要性”，Int.Hematol.，Vol.68(1)，pp.1-18(1998)；Roberts，M.J.等，“可降解聚乙二醇與蛋白質(zhì)的結(jié)合能提高療效”，J.Pharm.Sci，Vol 87(11)，pp.1440-45(1998)；和Tan，Y.等，“用于癌癥治療的重組甲硫氨酸酶的聚乙二醇偶聯(lián)”，Protein Expr.Purif，Vol.12(1)，pp.45-52(1998)。式(I)的化合物可直接乙二醇化，或可在化合物上加上“接頭臂”促進(jìn)聚乙二醇化。
根據(jù)式(I)，下面列出了非限制性的優(yōu)選取代基對(duì)于m、n和q，優(yōu)選是1。對(duì)于p，優(yōu)選是3。
對(duì)于X，優(yōu)選取代基是氫、羥基、鹵素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；更優(yōu)選的X是氫、羥基、鹵素、-OR8、-NR8Ru8”、烷基、氰基或硝基；最優(yōu)選的是X是氫。對(duì)于R8和R8’，優(yōu)選是氫、烷基、?；?、芳基和環(huán)烷基；更優(yōu)選的是R8是氫，R8’是氫、烷基或?；＿€優(yōu)選的是兩個(gè)X基團(tuán)與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)。
對(duì)于E，優(yōu)選的取代基是鹵素，尤其是氟、氯或溴；-OH；-SH；-OR13；-SR13；-NHR13，其中R13優(yōu)選是?；?；-NHSO2R13”；-(CH2)r-PO2HR15，其中r是約0-10，R15選自-OH、氫和烷基；烷基；氰基；硝基；和CF3。R13”優(yōu)選選自氫和烷基。最優(yōu)選是-OH。
對(duì)于Z，優(yōu)選取代基是氫、羥基、鹵素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；更優(yōu)選的是Z是氫、羥基、鹵素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基或硝基；最優(yōu)選是Z是氫。對(duì)于R9和R9’優(yōu)選是氫、烷基、?；⒎蓟铜h(huán)烷基；更優(yōu)選是R9是氫而R9’是氫、烷基或酰基。還優(yōu)選的兩個(gè)Z基團(tuán)與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)。
對(duì)于每個(gè)存在的R1和R1’，優(yōu)選是氫和烷基。其它優(yōu)選的化合物是其中R1和R2合起來(lái)與它們所鍵合的原子形成雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)。
對(duì)于D，優(yōu)選的是-N(R2)C(＝NR3)NR4R5。
對(duì)于各R2和R3，如果存在，優(yōu)選是氫和烷基，更優(yōu)選是氫。另外優(yōu)選的化合物是其中R2和R4與它們鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)。
對(duì)于各R4和R5，如果存在，優(yōu)選氫和烷基，最優(yōu)選是氫。
對(duì)于G，優(yōu)選可任選取代的萘環(huán)和可任選取代的吲哚(即式(I)的殘基是Trp)；更優(yōu)選的是可任選取代的吲哚。
對(duì)于各R11優(yōu)選的氫和烷基，更優(yōu)選的是氫。
對(duì)于各R，優(yōu)選的是氫、烷基和環(huán)烷基；最優(yōu)選的氫。
對(duì)于B，優(yōu)選的是B使得化合物具有25個(gè)以上的環(huán)上原子。在一方面，優(yōu)選的是具有多于25個(gè)環(huán)上原子的化合物，而B(niǎo)由優(yōu)選3-5個(gè)、更預(yù)選3或4個(gè)氨基酸(天然或非天然，如α、β、γ等)殘基組成。優(yōu)選的是B是共價(jià)鍵合的橋。最優(yōu)選的是B包括3個(gè)氨基酸，其中通過(guò)氨基酸之一(如Lys或Orn)的側(cè)鏈氨基與第二個(gè)氨基酸殘基(如Asp或Glu)的側(cè)鏈羧基化學(xué)偶聯(lián)形成分子內(nèi)酰胺。
式(I)化合物的優(yōu)選亞類(lèi)是式(A)的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) 其中B、X、Z、M’、R、R1、R1’、R2、R3、R4、R5和R11如上所述；R6選自氫、烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素和SOxR12，其中x是0、1或2，而R12是芳基；Y選自-NR7-、CR7’R7’、-CR7’＝CR7’、-CR7’＝N-和-N＝CR7’-，其中R7和R7’分別選自氫、烷基、芳基和雜芳基，或R7或R7’是共價(jià)鍵，它將Y和式(A)中所述的R6或-CH2-基團(tuán)連接；Q是一個(gè)或多個(gè)取代基，分別選自氫、羥基、鹵素、巰基、-OR10、-SR10、-NR10R10’、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中各R10和R10’分別選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或兩個(gè)Q基團(tuán)可與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)。根據(jù)式(I)，在式(A)的該亞類(lèi)中，m、n和q全部是1，p是3，D是可任選取代的胍基，G是可任選取代的11或12元二環(huán)芳基或雜芳基。
其它優(yōu)選的式(I)化合物亞類(lèi)是式(B)的化合物，結(jié)構(gòu)如下 其中R、R11和B如上定義。
下列是式(A)化合物基團(tuán)優(yōu)選取代基的非限制性例子對(duì)于Q，優(yōu)選的取代基是氫、羥基、鹵素、-OR10、-NR10R10’、烷基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；更優(yōu)選的氫、羥基、鹵素、-OR10、-NR10R10’、烷基、氰基和硝基；最優(yōu)選的是Q是氫。對(duì)于R10和R10’，優(yōu)選是氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；更優(yōu)選的是R10是氫而R10’是氫、烷基或酰基。還優(yōu)選的是兩個(gè)Q基團(tuán)與所述雙環(huán)形成稠合的環(huán)。
對(duì)于R6，優(yōu)選是氫和烷基，更優(yōu)選是氫。對(duì)于R7，優(yōu)選是氫、烷基和芳基，更優(yōu)選是氫。
下列是本發(fā)明的非限制性優(yōu)選環(huán)狀化合物。(用括號(hào)([])標(biāo)出可能通過(guò)側(cè)鏈基團(tuán)環(huán)化的氨基酸位點(diǎn)。其中標(biāo)出了典型的氨基酸末端封端基團(tuán)，如Ac-或-NH2(羧酰胺封端基團(tuán))，這些封端基團(tuán)用于肽性α-羧基或α-氨基)。在這張表中，“Nal”指萘基丙氨酸，“Orn”指鳥(niǎo)氨酸。
aDYfRWK-NH2a[DYfRWK]-NH2a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2Ac-aDYfRWK-NH2Ac-a[DYfRWK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH2Ac-a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH2Ac-[EYfRWGK]-NH2Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH2Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH2Ac-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH2Ac-aEYfRWGK-NH2Ac-aDYfRWGK-NH2Ac-a[DYfRWGK]-NH2Ac-a[EYfRWGK]-NH2Ac-aDYfRWG(Orn)-NH2Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH2Ac-aEYfRWG(Orn)-NH2Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2Ac-a[EFfRWGK]-NH2Ac-a[DFfRWGK]-NH2Ac-a[DyfRWGK]-NH2Ac-[DYfRWGK]-NH2Ac-a[DYyRWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-a[EY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWG(Orn)]-NH2Ac-[EY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-I))RWG(Orn)]-NH2Ac-[EYfRWGK]-NH2Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH2Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH2[GYfRWGGG] [GGYfRWGGG][GGYfRWGGGG] [GGYfRWGK]-NH2[GGYfRWGK]-OH [GGYfRWGGAG][GGYfRWGLAG] [GGYfRWGFAG][AGYfRWGGG][GGYfRWAAA]Ac-[D(Tyr(3-OH)fRWGK]-NH2Ac-[DF(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-DYfRWK-NH2Ac-DYfRWGK-NH2Ac-EYfRWGOrn-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH2Ac-[D(Tyr(3-OH))fRWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-Cl)))RWGK]-NH2Ac-a[D(Tyr(Me))fRWGK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-Br)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-F)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-OMe)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-Me)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(6-F)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(1-Me)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(4-F)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(6-Br)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(7-Me)GK]-NH2Ac-a[EYfR(Trp(5-OH))G(Orn)]-NH2Ac-a[EYfR(Trp(6-OH))G(Orn)]-NH2Ac-a[EYfR(Trp(6-Cl))G(Orn)]-NH2Ac-a[F(Tyr(Me))fRWG(Orn)]-NH2Ac-a[E(Tyr(CH2Ph))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(2-Br))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(3-F))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(3-I))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(2，5-OH))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[D(ryr(3-NO2))fRWGK]-NH2Ac-[D(Tyr(3-NH2))fRWGK]-NH2Ac-[D(Tyr(3-MeO))fRWGK]-NH2Ac-[D(Tyr(3-Cl))fRWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(5-Br))RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-NH2))RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-NO2))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-F))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(2，5-OH))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(3-F))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(5-F))RWGK]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-MeO))RWGOrn]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-NH2))RWGOrn]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-NO2))RWGOrn]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-I))RWGOrn]-NH2Ac-[D(Phe(4-Cl))fRWGK]-NH2Ac-[DYfRW(Gly-(NCH3))K]-NH2Ac-[D(Phe(4-NH2))fRWGK]-NH2Ac-[E(Phe(4-Br))fRWGK]-NH2Ac-a[D(Phe(4-Cl))fRWGK]-NH2Ac-a[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[D(Phe(4-Cl))FRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-Cl))FRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-Br))FRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-CN))fRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH2Ac-[E(Phe(4-F))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH2Ac-[DYf(Arg-(N-CH3))WGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-NO2))fRWGK]-NH2Bc-[DYfRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-NH2))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-DYfRWGK-NH2Ac-[D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-[DYfRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-[D(Phe(4-NO2))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-aEYfRWGK-NH2Ac-[D(Phe(4-NHCOCH3))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))(Orn)]-NH2Ac-[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))(Orn)]-NH2Ac-a[D(Phe(4-F))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[D(Phe(4-F))FRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-DYfRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-EYfRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-EYfRWGK-NH2Bc-D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-D(Phe(4-Cl))fRWGK-NH2Bc-E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-[D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(L-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(Phe(4-Br))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-EY(D-2-Nal)RWGK-NH2Bc-EY(D-2-Nal)RW(Gly-(N-CH3))K-NH2Ac-[DYf(homo-Arg)WGK]-NH2Ac-[DYyRWGK]-NH2Ac-[DYYRWGK]-NH2DYfRWGK-NH2Ac-a[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Ac-DYfRWGK-NH2Ac-EYfRWGK-NH2Ac-EY(D-2-Nal)RWGK-NH2Ac-[EY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH2在本發(fā)明化合物的下列具體實(shí)施例中，“D”或“L”不存在時(shí)指L-構(gòu)型。
N-{3-[9-芐基-12-(4-羥基-芐基)-3-(1H-吲N-{3-[9-芐基-12-(4-羥基-芐基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11-四氧代-1-噁-哚-3-基甲基)-2，5，8，11-四氧代-1-噁-4，7，10-三氮雜-環(huán)十九烷-6-基]-丙基}-胍4，7，10-三氮雜-環(huán)十六-6-基]-丙基}-胍 N-{3-[2-芐基-24-(4-羥基-芐基)-8-(1H-吲N-{3-[2-芐基-24-(4-羥基-芐基)-10-甲基-哚-3-基甲基)-10-甲基-3，6，11，25-四氧代-8-萘-2-基甲基-3，6，11，25-四氧代-1，4，7，10-1，4，7，10-四氮雜-環(huán)二十五-5-基]-丙基}-四氮雜-環(huán)二十五-5-基]-丙基}-胍胍 N-{3-[2-芐基-24-(4-羥基-芐基)-10-甲基-N-{3-[9-芐基-12-(4-羥基-芐基)-3-萘-2-8-萘-1-基甲基-3，6，11，25-四氧代-1，4，7，10-基甲基-2，5，8，11-四氧代-1-噁-4，7，10-三氮四氮雜-環(huán)二十五-5-基]-丙基}-胍雜-環(huán)二十五-6-基]-丙基}-胍 9-芐基-6-(3-胍基-丙基)-12-(4-羥基-芐10-芐基-7-(3-胍基-丙基)-13-(4-羥基-芐基)-5，8，11-三氧代-1-噁-4，7，10-三氮雜-環(huán)基)-6，9，12-三氧代-1-噁-5，8，11-三氮雜-環(huán)十六-3-羧酸萘-1-基酰胺十七-4-羧酸萘-1-基酰胺 2-芐基-5-(3-胍基-丙基)-13-(4-羥基-芐2-芐基-5-(3-胍基-丙基)-12-(4-羥基-芐基)-3，6，14-三氧代-1，4，7-三氮雜-環(huán)十四-基)-3，6，13-三氧代-1，4，7-三氮雜-環(huán)十三-8-羧酸萘-1-基酰胺8-羧酸萘-1-基酰胺 12-苯甲?；被?9-芐基-6-(3-胍基-丙3-苯甲酰基氨基-6-芐基-9-(3-胍基-丙基)-基)-5，8，11-三氧代-1-噁-4，7，10-三氮雜-環(huán)4，7，10-三氧代-1-噁-5，8，11-三氮雜-環(huán)十十五-3-羧酸萘-1-酰胺五烷-12-羧酸萘-1-酰胺 12-苯甲?；被?9-芐基-6-(3-胍基-丙12-苯甲酰基氨基-9-芐基-6-(3-胍基-丙基)-5，8，11-三氧代-1，14-二噁-4，7，10-三氮基)-5，8，11-三氧代-1，15-二噁-4，7，10-三氮雜-環(huán)十八烷-3-羧酸萘-1-酰胺雜-環(huán)十九烷-3-羧酸萘-1-酰胺 13-苯甲?；被?10-芐基-7-(3-胍基-丙13-苯甲?；被?2-芐基-5-(3-胍基-丙基)-6，9，12-三氧代-1，16-二噁-5，8.11-三氮基)-3，6，14-三氧代-1，4，7-三氮雜-環(huán)十四-雜-環(huán)二十烷-4-羧酸萘-1-酰胺8-羧酸萘-1-酰胺 13-苯甲酰基氨基-10-芐基-7-(3-胍基-丙12-苯甲?；被?2-芐基-5-(3-胍基-丙基)-6，9，12-三氧代-1，15-二噁-5，8，11-三氮基)-3，6，13-三氧代-1，4，7-三氮雜-環(huán)十三-雜-環(huán)十九烷-4-羧酸萘-1-酰胺8-羧酸萘-1-酰胺 11-苯甲?；被?2-芐基-5-(3-胍基-丙基)-3，6，12-三氧代-1，4，7-三氮雜-環(huán)十二烷-8-羧酸萘-1-酰胺III.化合物的合成本發(fā)明的化合物可用各種方法制備。用于制備本發(fā)明化合物的起始材料是已知的，用已知方法制備，或可作為商品購(gòu)得。下文列出了制備這些化合物的通用反應(yīng)。實(shí)施例1-18公開(kāi)了合成本發(fā)明代表性化合物的代表性實(shí)施例。
根據(jù)一通用流程，用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基作為α-NH2的保護(hù)基團(tuán))化學(xué)法合成了所要求的肽，然后去保護(hù)，液相環(huán)化并詳細(xì)表征和純化。下文列出了所要求化合物的一通用合成流程 上述流程中的R-基團(tuán)不對(duì)應(yīng)于用于限定式(I)化合物的R基團(tuán)。
線性肽合成用Perkin Elmer Applied Biosystem Division(PE-ABD)433型自動(dòng)合成儀合成化合物的線性形式。所有肽合成所用的試劑、Fmoc氨基酸(除了Fmoc-L-Arg-Pbf來(lái)自AnaSpec)、和樹(shù)脂購(gòu)自PE-ABD。使用了具有單偶聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)0.1毫摩爾FastMoc化學(xué)藥品。SPPS(固相肽合成)的通用Fmoc化學(xué)方法包括1)用哌啶切割Fmoc保護(hù)基團(tuán)；2)激活氨基酸的羧基；和3)將激活的氨基酸與樹(shù)脂結(jié)合的肽鏈偶聯(lián)，形成肽鍵。循環(huán)進(jìn)行FastMoc，其中用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU)活化氨基酸。將置于藥筒中的1.0毫摩爾干燥的保護(hù)的氨基酸溶于HBTU、N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)和1-羥基苯并三唑(HOBt)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，另外加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。幾乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，將溶液直接轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。監(jiān)視Fmoc去保護(hù)步驟，并用導(dǎo)電率測(cè)量值控制。由于需要C-末端酰胺，在Rink Amide樹(shù)脂上構(gòu)建肽鏈。在制備了全長(zhǎng)的肽鏈后，在肽的N-末端一側(cè)加上乙?；鶊F(tuán)。這是通過(guò)乙酸酐(4.75％V∶V乙酸酐，0.2％HOBt W∶V，2.25％DIEA的NMP溶液)與殘基N-末端側(cè)的α-氨基反應(yīng)完成的。用NMP和二氯甲烷(DCM)充分洗滌最終合成產(chǎn)物。
去保護(hù)從合成儀上取下含有合成的肽的樹(shù)脂，并簡(jiǎn)單風(fēng)干。在室溫下使用1.5-2.0毫升切割混合物(93％三氟乙酸(TFA)、2.3％乙二硫醇的水溶液)1.5-3.0小時(shí)從樹(shù)脂上切下肽，同時(shí)在去保護(hù)條件下除去側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)[Asp、Glu、Tyr和Ser的O-叔丁基(OtBu)，Arg的五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；?Pbf)、Trp、Orm、Lys的叔丁氧基羰基(Boc)]。用過(guò)濾從樹(shù)脂上除去切割溶液。然后用15毫升水稀釋濾液。進(jìn)行6輪乙醚抽提來(lái)清潔肽產(chǎn)物。凍干肽，在環(huán)化前保存在-20℃。
液相環(huán)化用反相高效液相層析(RP-HPLC)和質(zhì)譜(MS)在環(huán)化過(guò)程前確定肽的特征。將凍干的肽溶于冷DMF中，并加入磷酸二氫鉀。環(huán)化試劑二苯基磷酸疊氮(DPPA，sigma)與肽的摩爾比是4∶1。當(dāng)加入DPPA時(shí)，用干冰冷凍反應(yīng)容器。在反應(yīng)開(kāi)始4小時(shí)后，另加入DPPA，整個(gè)環(huán)化反應(yīng)在4℃進(jìn)行24小時(shí)。用分析級(jí)RP-HPLC和電噴MS監(jiān)測(cè)環(huán)化反應(yīng)。HP1090HPLC系統(tǒng)具有VadycC-8柱，ID2.1毫米，長(zhǎng)15厘米，孔徑300，粒徑10微米。用紫外光檢測(cè)器檢測(cè)環(huán)化過(guò)程。用所述環(huán)化法，在24小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)。
純化和特征確定然后凍干環(huán)化的肽產(chǎn)物，除去DMF溶劑。將肽粉末和磷酸鹽、DPPA和其它副產(chǎn)物重新溶于50％乙酸中，并注射到Vydac內(nèi)徑1.0厘米，25厘米長(zhǎng)C-8柱(粒徑5微米，孔徑300)中，進(jìn)行純化。使用具有雙波長(zhǎng)紫外光檢測(cè)儀的Beckman System Gold HPLC系統(tǒng)。程序控制乙腈的線性梯度并引入柱，將環(huán)化的肽產(chǎn)物與其它物質(zhì)分開(kāi)。用Pharmacia組分收集器收集洗脫液，對(duì)各分離組分進(jìn)行分析級(jí)HPLC和電噴MS確定特征，以確保同一性和純度。
可根據(jù)上述流程產(chǎn)生各種其它化合物。
已認(rèn)識(shí)到優(yōu)選用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)任何反應(yīng)性官能團(tuán)，如羧基、羥基等。這是標(biāo)準(zhǔn)措施，在熟練技術(shù)人員的正常實(shí)踐范圍內(nèi)。
可改變標(biāo)出的步驟以提高所要產(chǎn)物的產(chǎn)率。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到反應(yīng)物、溶劑和溫度的明智選擇在任何成功的合成中是重要的部分。最佳條件的確定等是常規(guī)的。因此熟練技術(shù)人員能根據(jù)上述一般描述制備各種化合物。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能在沒(méi)有進(jìn)一步指導(dǎo)的情況下輕易的進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化合物操作，即進(jìn)行這種操作是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍和實(shí)踐之內(nèi)的。這些包括但不限于羰基化合物還原成對(duì)應(yīng)的醇，羥基的氧化等，?；?，芳族取代(親電和親核)，醚化、酯化和皂化等。在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)如March，AdvancedOrganic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)和其它熟練技術(shù)人員關(guān)注的領(lǐng)域中描述了這些操作的例子。
熟練技術(shù)人員還易于理解，某些反應(yīng)最好在遮蔽或保護(hù)分子上的可能反應(yīng)性官能團(tuán)的情況下進(jìn)行，從而避免任何不良副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)產(chǎn)率。技術(shù)人員常利用保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)率的提高或用于避免不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中可找到這些反應(yīng)，它們也在熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。可在T.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis中找到許多這些操作的例子。當(dāng)然，優(yōu)選封閉用作起始材料的具有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸，以防止不良副反應(yīng)。
IV.黑素皮質(zhì)素功能活性和選擇性可用各種本領(lǐng)域已知的方法評(píng)估功能活性。這些方法的例子是第二信使反應(yīng)，尤其是cAMP的測(cè)量值，用改良細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)第二信使如cAMP聚集得到顯色反應(yīng)，如Chen等1995(Anal Biochem，1995，226，349-54)所述，CytosensorMicrophysiometer techniques(見(jiàn)Boyfield等，1996)，或可單用本發(fā)明的化合物，或聯(lián)合天然或合成的MSH-肽應(yīng)用研究本發(fā)明的化合物導(dǎo)致的生理作用。
較之其它黑素皮質(zhì)素受體，本發(fā)明的化合物將優(yōu)先(即選擇性的)與MC-4和/或MC-3相互作用。當(dāng)化合物被施給人或其它動(dòng)物來(lái)縮小與其施用相關(guān)的副作用時(shí)，選擇性特別重要。本文中一種化合物的MC-3/MC-4選擇性定義為該化合物對(duì)于MC-1受體的EC50(“EC50-MC-1”)比化合物對(duì)于MC-3的EC50(EC50-MC-3)/MC-4(EC50-MC-4)受體，EC50值如上所述測(cè)量。公式如下MC-3選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]MC-4選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]當(dāng)上述比率“MC-3選擇性”至少約10，優(yōu)選至少約100，更優(yōu)選至少約500時(shí)，在此將該化合物定義為“對(duì)于MC-3受體具有選擇性”。
當(dāng)上述比率“MC-4選擇性”至少約10，優(yōu)選至少約100，更優(yōu)選至少約500時(shí)，在此將該化合物定義為“對(duì)于MC-4受體具有選擇性”。
下數(shù)據(jù)顯示了了本發(fā)明代表性化合物的促效劑活性和選擇性。 下列數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)本發(fā)明化合物的Tyr殘基被His在四肽骨架中取代時(shí)，缺乏高于MC-1受體的選擇性。
V.使用方法和組合物根據(jù)它們促效或拮抗MC-4和/或MC-3受體的能力，本發(fā)明還涉及在治療肥胖和其它體重紊亂，包括厭食和惡病質(zhì)的方法中本發(fā)明的配體的用途。本發(fā)明還涉及治療與行為、記憶(包括學(xué)習(xí))、心血管功能、炎癥、敗血癥和膿毒性心血管和低血容量性休克、性功能障礙、陰莖勃起、肌肉萎縮、神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)、子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)等相關(guān)的疾病。
本文所用的術(shù)語(yǔ)和治療方法指施用本發(fā)明的化合物通過(guò)MC-3或MC-4受體作用至少減輕了一種疾病狀態(tài)。因此，術(shù)語(yǔ)包括預(yù)防疾病狀態(tài)在哺乳動(dòng)物中發(fā)生，特別是當(dāng)哺乳動(dòng)物預(yù)定獲得該疾病但還未被診斷出患有該疾病；抑制疾病狀態(tài)的發(fā)展；和/或減輕或逆轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)。
因此，本發(fā)明的化合物可配制成藥物組合物，用于治療或預(yù)防這些狀態(tài)。使用了標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑技術(shù)，如那些在Remington′s pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，最新版和Peptide and Protein Drug Delivery，MarcelDekker，NY，1991。
本發(fā)明的組合物包含a.式(I)化合物的安全和有效量；和b.一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
式(I)化合物的“安全有效量”是能在動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人對(duì)象中與MC-4和/或MC-3受體相互作用，但沒(méi)有不良的副作用(如中毒、刺激或過(guò)敏反應(yīng))，當(dāng)按本發(fā)明的方法使用時(shí)，同樣具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。特別的“安全有效量”明顯將隨這些因素(如具體治療的狀況，病人的生理狀況，治療持續(xù)時(shí)間，同時(shí)治療(如果有的話)的性質(zhì)、所用的特定劑量，使用的賦形劑、式(I)化合物在其中的溶解度和對(duì)于組合物理想的劑量方案)變化。
除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還含有一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的賦形劑”指一種或多種相容的固體或液體成分，它們適合施給動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。本文所用的術(shù)語(yǔ)“相容性”意味著組合物的組分能與主題化合物和彼此相互混合，而彼此之間沒(méi)有相互作用，使得在一般使用狀態(tài)下不會(huì)降低組合物的藥效。當(dāng)然，藥物學(xué)上可接受的賦形劑必須純度足夠高，毒性足夠低，從而適用于施給要治療的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。
可作為藥物學(xué)上可接受的賦形劑或其組分的物質(zhì)的一些例子是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉末狀西黃蓍膠；麥芽糖；明膠；滑石；固態(tài)潤(rùn)滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；植物油，如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油、玉米油和可可油；多醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑，如十二烷基磺酸鈉；著色劑；香味劑；成片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽水；和緩沖液，如磷酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
基本上用化合物要施用的途徑來(lái)確定與主題化合物聯(lián)用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑。如果要注射主題化合物，優(yōu)選的藥物學(xué)上可接受的賦形劑是無(wú)菌水、生理鹽水或其混合物，其pH優(yōu)選用藥物學(xué)緩沖液調(diào)節(jié)到約4-10；相容的懸浮劑也是理想的。
特別是，全身施用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑包括蔗糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽糖、明膠、滑石、硫酸鈣、乳糖、植物油、合成油、多醇、藻酸、磷酸鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)熱原質(zhì)水。胃腸外施用的優(yōu)選賦形劑包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選藥物學(xué)上可接受的賦形劑在胃腸外施用的組合物中占總組合物重量至少約90％。
優(yōu)選以單位劑型提供本發(fā)明的組合物。本文所用的“單位劑型”是本發(fā)明含有一定量的式(I)化合物的組合物，適用于根據(jù)良好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐以單劑施給動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。這些組合物優(yōu)選含有約1-750毫克，更優(yōu)選約3-500毫克，更優(yōu)選5-300毫克式(I)化合物。
本發(fā)明的組合物可以是任何適用于口腔、直腸、局部、鼻部、眼部、透皮、肺部或胃腸外施藥的形式。視所需的特定施藥途徑?jīng)Q定，可使用各種本領(lǐng)域所熟知的各種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。這些包括固體和液體填充劑、稀釋劑、助溶劑、表面活性劑和包裹劑?？砂扇芜x基本不影響式(I)化合物的抑制活性的藥物學(xué)活性物質(zhì)。與式(I)化合物聯(lián)用的賦形劑量足夠?qū)κ┯妹繂挝粍┝炕衔锾峁?shí)際質(zhì)量。在下列參考文獻(xiàn)中描述了在本發(fā)明方法中制備有用劑型的技術(shù)和組合物，全部在此引入以供參考Modern Pharmaceutics，第9和10章(Banker & Rhodes編，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括固態(tài)形式如片劑、膠囊、丸劑和容積粉末。這些口服劑型含有安全有效量，通常至少約5％，優(yōu)選從25％-50％的式(I)化合物?？蓧褐?、研制、用腸衣包裹、糖衣包裹、薄膜包裹或多重壓縮片劑，它可含有合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、引流劑和融化劑。液態(tài)口服劑型包括水溶液、乳劑、懸液、用無(wú)泡騰的顆粒重建的溶液和/或懸液、和用泡騰顆粒重建的泡騰制劑，它們含有合適的容積、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、香味劑、融化劑、著色劑和調(diào)味劑。
適用于制備口服施藥的單位劑型的藥物學(xué)上合適的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。片劑通常含有常規(guī)的藥物學(xué)上相容的輔助劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑如淀粉、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮和蔗糖；崩解劑如淀粉、藻酸和交聯(lián)甲羧纖維素；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石?？捎弥鲃┤缍趸璐龠M(jìn)粉末混合物的流動(dòng)特征。可加入著色劑如FD&C染料改善外觀。香味劑和調(diào)味劑如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味是可咀嚼片劑的有用輔助劑。膠囊通常含有一種或多種上述固態(tài)稀釋劑。賦形劑組分的選擇依賴于次要考慮，如味道、成本和儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，對(duì)于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，但是可由本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易制備。
口服組合物還包括液態(tài)溶液、乳劑、懸液等。適用于制備這些組合物的藥物學(xué)上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。用于糖漿、酏劑、乳劑和懸液的典型賦形劑組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態(tài)蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸液，通常懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃蓍膠和藻酸鈉；典型濕潤(rùn)劑包括卵磷脂和polysorbate 80；而典型防腐劑包括對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可含有一種或多種組分，如上文公開(kāi)的香味劑、調(diào)味劑、色素。
可用常規(guī)方法，通常用pH或時(shí)間依賴性涂層包裹這些組合物，從而使主題化合物可以在胃腸道內(nèi)在所要局部涂用的附近釋放，或在各不同時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所要的作用。這些劑型通常包括但不限于一種或多種醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit涂層、石蠟和膠。
由于本發(fā)明的化合物性質(zhì)是肽性的，一種優(yōu)選施藥模式是以單劑形式胃腸外(更優(yōu)選靜脈注射)或鼻部施用。優(yōu)選單劑形式包括懸液和溶液，含有安全有效量的式I化合物。當(dāng)胃腸外施藥時(shí)，單劑形式最優(yōu)選將含有約3-300毫克式(I)化合物。
本發(fā)明的組合物還可任選的含有其它藥物活性成分。
獲得全身性傳遞主題化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻部劑型。這些組合物通常含有一種或多種可溶性填充物質(zhì)，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括上述的助流劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
VI.施藥方法如指出的，本發(fā)明的組合物可局部或全身性施用。全身性應(yīng)用包括任何將式(I)化合物引入身體組織的方法，如關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌肉內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸、鼻部、肺部和口腔給藥。本發(fā)明式(I)的化合物優(yōu)選全身性施用，更優(yōu)選胃腸外施用和最優(yōu)選通過(guò)靜脈注射。
要施用的化合物的特定劑量、治療持續(xù)時(shí)間和治療是局部還是全身性的是彼此相關(guān)的。劑量和治療方案還將由所用的特定式(I)化合物、治療指標(biāo)、式(I)化合物在要抑制金屬蛋白酶的位點(diǎn)達(dá)到最小抑制濃度的能力，病人的個(gè)人特征(如重量)、治療方案的符合性、和任何治療副作用的存在和嚴(yán)重程度決定。
通常對(duì)于一個(gè)成年人(體重約70公斤)，全身性給藥每日可施用0.003-300毫克，更優(yōu)選約0.03-100毫克的式(I)化合物。應(yīng)理解這些劑量范圍僅是用于舉例，每日給藥可根據(jù)上文列出的因素調(diào)節(jié)。
如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的，所有胃腸外施藥的制劑必須是無(wú)菌的。對(duì)于哺乳動(dòng)物尤其是人(假定大約體重為70公斤)優(yōu)選單獨(dú)劑量為約0.001-100毫克。
全身性施藥的優(yōu)選方法是靜脈內(nèi)傳遞。當(dāng)使用該傳遞模式時(shí)，獨(dú)立劑量是約0.01-100毫克，優(yōu)選約0.1-100毫克。
在所有前述內(nèi)容中，當(dāng)然本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或作為混合物施用，組合物還可包含其它對(duì)指出的合適的藥物或賦形劑。
可將本發(fā)明化合物用合適的藥物傳遞系統(tǒng)傳遞體內(nèi)達(dá)到優(yōu)選位點(diǎn)。藥物傳遞系統(tǒng)是本領(lǐng)域熟知的。例如，對(duì)本發(fā)明化合物有用的藥物傳遞技術(shù)是化合物與能轉(zhuǎn)移通過(guò)生物屏障的活性分子的偶聯(lián)物(見(jiàn)例如Zlokovic，B.V.，PharmaceuticalResearch，Vol.12 pp.1395-1406(1995))。一具體實(shí)施例是將本發(fā)明的化合物與胰島素片段偶聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障(Fukuta，M.等，Pharmaceutical Res，Vol.11，pp.1681-1688(1994))。對(duì)于適用于本發(fā)明化合物的藥物傳遞的技術(shù)綜述，見(jiàn)Zlokovic，B.V.Pharmaceutical Research，Vol.12 pp.1395-1406(1995)和Pardridge，WM，Pharmacol.Toxicol.Vol.71，pp.3-10(1992)。
VII.代表性實(shí)施例在下列實(shí)施例中將更詳細(xì)的根據(jù)許多優(yōu)選例描述本發(fā)明，這些優(yōu)選例僅用于說(shuō)明，不應(yīng)看做是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在實(shí)施例中使用了下列縮寫(xiě)
A.合成實(shí)施例
Ac-a[DYfRWGK]-NH2的合成[M+H]+1065.2對(duì)于0.1毫摩爾批量合成，稱量出了0.182克0.55毫摩爾/克換算率的RinkAmide樹(shù)脂。在開(kāi)始前用各種流式檢驗(yàn)檢查PE-ABD 433肽合成儀的表現(xiàn)，以確保準(zhǔn)確的試劑傳遞。以1毫摩爾盒購(gòu)得Fmoc氨基酸Asp-OtBu、Tyr-OtBu、Arg-Pbf、Trp-Boc、Lys-Boc和Gly。稱量Fmoc-ala(311毫克，1毫摩爾)和Fmoc-phe(387毫克，1毫摩爾)，分別加到合成盒中。新鮮制備的乙酸酐溶液以4瓶位置加到儀器上。其它合成試劑和溶劑商品購(gòu)得，根據(jù)儀器說(shuō)明書(shū)加到儀器上。用稱為NAc-0.1毫摩爾MonPrePK的化學(xué)程序合成該肽。監(jiān)測(cè)Fmoc去保護(hù)并通過(guò)測(cè)量導(dǎo)電率控制，設(shè)置導(dǎo)電率標(biāo)準(zhǔn)為5％或小于上一去保護(hù)循環(huán)。對(duì)于該系列肽(線性)的整個(gè)合成產(chǎn)率用分析級(jí)HPLC測(cè)定高于90％。
風(fēng)干樹(shù)脂，轉(zhuǎn)移到玻璃試管中并加入新鮮制備的切割試劑(2毫升)。去保護(hù)反應(yīng)在室溫下一邊攪拌一邊進(jìn)行2小時(shí)。然后從樹(shù)脂中通過(guò)過(guò)濾分離出上清液。用TFA(2×2毫升)和雙蒸水依次洗滌樹(shù)脂。用乙醚(3×20毫升)洗滌合并的洗液。每次抽提后丟棄上層(乙醚)層。凍干肽溶液過(guò)夜。用MS和HPLC測(cè)定線性肽的一致性。檢測(cè)到預(yù)期的肽分子量。分析級(jí)HPLC圖譜表明肽純度高于90％。
將肽粉末溶于DMF(15毫升)加入K2HPO4(60毫克)。用干冰冷卻反應(yīng)混合物，并用DPPA(70微升)處理，攪拌20分鐘，溫至4℃。2小時(shí)后，再加入等比例的DPPA。整個(gè)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)。然后真空除去DMF。將環(huán)化肽重新溶解在50％乙酸中，并用C8反相HPLC純化，用0-70％溶劑B和溶劑A的線性梯度在70分鐘內(nèi)以流速3毫升/分鐘洗脫。溶劑A和B的組成如下A0.1％TFA、2％乙腈的水溶液；B0.1％TFA的95％乙腈水溶液。每0.5分鐘收集組分。用MS和分析級(jí)RP-HPLC分析各組分的等份。合并含有一個(gè)紫外220納米吸收峰，具有環(huán)化肽預(yù)期質(zhì)量單位([M+H]+1066.2)的組分并凍干。用合并組分的分析級(jí)RP-HPLC測(cè)定肽的最終純度(95％)。
下文列出的環(huán)化肽可根據(jù)實(shí)施例1的相同方法輕易制備，標(biāo)出了某些修改。
實(shí)施例2Ac-[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+995.1根據(jù)實(shí)施例1制備，但未使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例3
Ac-[DyfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1066.2根據(jù)實(shí)施例1制備，但用Fmoc-D-Tyr-OtBu代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
實(shí)施例4Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH2的合成，[M+H]+1052.1根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu和Fmoc-L-Orn-Boc分別代替Fmoc-Asp-OtBu和Fmoc-Lys-Boc。
實(shí)施例5Ac-a[EYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1080.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu。
實(shí)施例6Ac-a[DYyRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1082.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了Fmoc-D-Tyr-OtBu代替Fmoc-D-Phe。
實(shí)施例7Ac-a[DY(D-Phe(pCl))RWK]-NH2的合成，[M+H]+1061.7根據(jù)實(shí)施例1制備，除了Fmoc-D-Phe(pCl)代替Fmoc-D-Phe。
實(shí)施例8Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1403.5根據(jù)實(shí)施例1制備，除了在實(shí)施例1肽的N-末端使用了3個(gè)額外的氨基酸(Fmoc-L-Ser-OtBu、Fmoc-L-Tyr-OtBu和Fmoc-L-Ser-OtBu)。
實(shí)施例9Ac-[EYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1009.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu，而不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例10Ac-a[DY(D-Nal)RWK]-NH2的合成，[M+H]+1060.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-D-Phe，不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例11Ac-a[DYfRWK]-NH2的合成，[M+H]+1009.1
根據(jù)實(shí)施例1制備，除了不使用Fmoc-L-Gly。
實(shí)施例12Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1237.3根據(jù)實(shí)施例1制備，除了在實(shí)施例1肽的N-末端使用了3個(gè)額外的氨基酸(Fmoc-L-Gly、Fmoc-L-Gly和Fmoc-L-Gly)。
實(shí)施例13Ac-[DY(D-Nal)fRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1045.1根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-D-Phe，不使用Fmoc-D-Ala。
下文實(shí)施例14-17描述的線性肽是根據(jù)實(shí)施例1的相同方法合成的，但沒(méi)有環(huán)化步驟。
實(shí)施例14Ac-aDYfRWK-NH2的合成，[M+H]+1010.1根據(jù)實(shí)施例1制備，除了不使用Fmoc-L-Gly。
實(shí)施例15Ac-aEYfRWGK-NH2的合成，[M+H]+1098.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu。
實(shí)施例16Ac-aDYfRWGK-NH2的合成，[M+H]+1084.2與實(shí)施例1相同的化合物，但沒(méi)有環(huán)化。
實(shí)施例17Ac-aDYfRWG(Orn)-NH2的合成，[M+H]+1070.1根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-Lys-Boc。
實(shí)施例18[(5-Ava)YfRW(5-Ava)]，[M+H]+ 如實(shí)施例1制備。使用了下列Fmoc保護(hù)的氨基酸Y、f、R、W、5-Ave；未使用Fmoc-保護(hù)的氨基酸D、a、G、K。
實(shí)施例19[(5-Ava)YfRW]的合成，[M+H]+ 如實(shí)施例1制備。使用了下列Fmoc保護(hù)的氨基酸Y、f、R、W、5-Ave；未使用Fmoc-保護(hù)的氨基酸D、a、G、K。
實(shí)施例20[(6-Ahx)YfRW]的合成，[M+H]+ 如實(shí)施例1制備。使用了下列Fmoc保護(hù)的氨基酸Y、f、R、W、6-Ahx；未使用Fmoc-保護(hù)的氨基酸D、a、G、K。
實(shí)施例21Ac-[DYfRWG(Om)]-NH2的合成，[M+H]+980.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-Lys-Boc，不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例22Ac-[DYf(homoArg)WGK]-NH2的合成，[M+H]+1008.6根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-homoArg-(Pmc)代替Fmoc-L-Arg-Pbf，不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例23[GGYfRWGGG]的合成，[M+H]+938.5根據(jù)實(shí)施例1制備，除了未使用Fmoc-D-Ala、Fmoc-Asp-OtBu、Fmoc-Lys-Boc，兩個(gè)額外的氨基酸(FmocGly、Fmoc-Gly)被分別用在肽的N-末端和C-末端。
實(shí)施例24Ac-[DYfHWGK]-NH2的合成，[M+H]+975.5根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-His-Trt代替Fmoc-L-Arg-Pbf，不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例25
Ac-[DYfR(D-Nal)GK]-NH2的合成，[M+H]+1043.4根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-L-Trp，不使用Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例26Ac-Nle[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1191.7根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Nle代替Fmoc-D-Ala。
實(shí)施例27Ac-a[DHfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1039.4根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-His-Trt代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
實(shí)施例28Ac-a[D(homoTyr)fRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1079.2根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-homoTyr-OtBu代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
實(shí)施例29Ac-a[DFfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+1049.5根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-L-Tyr-OtBu實(shí)施例30Ac-Nle[DHyRWK]-NH2的合成，[M+H]+1040.6根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-Nle代替Fmoc-D-Ala，用Fmoc-His-Trt代替Fmoc-L-Tyr-OtBu，不使用Fmoc-L-Gly。
實(shí)施例31Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH2的合成，[M+H]+1051.5根據(jù)實(shí)施例1制備，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-L-Lys-Boc。
可在固相載體上，用自動(dòng)化肽合成儀(如PE-ABD 433)的制備本發(fā)明的許多化合物，包括那些在上文具體實(shí)施例中描述的。然而，其它結(jié)構(gòu)需要合成儀不能接受的方法。對(duì)于下列產(chǎn)物，液相合成更合適。下文描述的合成實(shí)施例說(shuō)明了固相載體自動(dòng)化合成和溶液中的制備。
實(shí)施例32N-{3-[9-芐基-12-(4-羥基-芐基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11，14-五氧代-1，4，7，10，13五氮雜-環(huán)二十五-6-基]-丙基}-胍(a)步驟1 用EDCI(0.115克，0.6毫摩爾)處理二肽(1)(0.233克，0.5毫摩爾)、L-色氨酸甲酯(2)(0.127克，0.5毫摩爾)、HOBt(0.135克，1.0毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.17毫升，1.5毫摩爾)在二甲基甲酰胺(1毫升)混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。用水(30毫升)處理反應(yīng)混合物得到粗產(chǎn)物沉淀，通過(guò)傾析液體分離。在此將粗產(chǎn)物再與水混合，過(guò)濾并用水洗滌，在二氧化硅柱上用20∶1的二氯甲烷和甲醇作為洗脫液純化。三肽(3)的產(chǎn)率是0.26克。
(b)步驟2 用25％(v/v)的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2毫升)在室溫下處理三肽(3)(0.26克)2小時(shí)。用1，2-二氯乙烷(10毫升)稀釋反應(yīng)混合物，用對(duì)甲苯磺酸水合物(95毫克，0.5毫摩爾)處理并減壓蒸發(fā)，得到0.34克產(chǎn)物(4)。
(c)步驟3 將類(lèi)似于制備(3)的方法用于(4)(0.344克，0.46毫摩爾)和(5)(0.262克，0.46毫摩爾)的反應(yīng)。在二氧化硅柱上用9∶1的乙酸乙酯和甲醇溶液作為洗脫液純化粗產(chǎn)物，得到0.21克(6)。
(d)步驟4 在室溫下攪拌四肽(6)(0.233克，0.21毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液和1NNaOH(0.5毫升)3小時(shí)。用1N HCl將反應(yīng)混合物酸化到pH2，在水和乙酸乙酯之間分配。用新鮮乙酸乙酯重復(fù)抽提水層，用0.1N HCl洗滌合并的有機(jī)抽提物，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓濃縮得到0.226克產(chǎn)物(7)。
在室溫下(7)的粗剩余物和25％(v/v)三氟乙酸溶液的二氯甲烷(2毫升)溶液攪拌2小時(shí)。用1，2-二氯乙烷(10毫升)稀釋反應(yīng)混合物并減壓蒸發(fā)。在HPLC C4反相柱上用0.1％三氟乙酸和乙腈的線性梯度純化剩余物得到0.155克(8)。
(e)步驟5 四肽(8)(100毫克，0.1毫摩爾)、HATU(46毫克、0.12毫摩爾)和HOAt(14毫克，0.1毫摩爾)被置于氬氣下的干燥燒瓶中。加入二甲基甲酰胺，在冰浴中將燒瓶冷至約0℃。加入DIPEA(0.053毫升，0.3毫摩爾)并在冰浴中攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，在二氧化硅柱上用15∶1的二氯甲烷和甲醇溶液洗脫，分離粗產(chǎn)物，得到90毫克大環(huán)產(chǎn)物(9)。
(f)步驟6 在乙醇(20毫升)中用20％Pd(OH)2在45psi下氫化大環(huán)化合物(9)(0.09克)48小時(shí)。濾過(guò)硅藻土除去催化劑。濾液蒸發(fā)后，在HPLC上用C4反相柱，使用0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈的線性梯度純化粗產(chǎn)物，得到最終產(chǎn)物N-{3-[9-芐基-12-(4-羥基-芐基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11，14-五氧代-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)二十五-6-基]-丙基}-胍(10)。
實(shí)施例3312-苯甲?；被?9-芐基-6-(3-胍基-丙基)-5，8，11-三氧代-1，14-二噁-4，7，10-三氮雜-環(huán)十八烷-3-羧酸萘-1-基酰胺的合成(a)步驟1 在氫化鈉(60wt％的礦物油中，880毫克，22毫摩爾)的DMF(30毫升)攪拌懸液中在0℃加入Boc-Ser-OH(1，2.05克，10毫摩爾)的DMF(30毫升)。氫氣產(chǎn)生停止后，在牛奶色的溶液中加入烯丙基溴(0.95毫升，11毫摩爾)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，產(chǎn)生澄清溶液。真空除去溶劑，加入水(50毫升)，用乙醚(2×20毫升)抽提水溶液。然后用1.0N HCl酸化水溶液至pH3.0，再次用乙酸乙酯(5×20毫升)抽提。用水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌合并的乙酸乙酯抽提物，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮得到淡黃色油狀的粗Boc-Ser(烯丙基)-OH(1.96克)。用二環(huán)己胺(1.594毫升，8.0毫摩爾)處理該油的乙醚溶液，除去溶劑，用1∶9乙酸乙酯/己烷研磨剩余物得到2(2.26克)無(wú)色固體。在研磨溶液中分離出另一部分無(wú)色固態(tài)2(0.58克)。
(b)步驟2 用EDCI(0.527克，2.75毫摩爾)處理二肽(3，1.382克，2.5毫摩爾)、Boc-Ser(烯丙基)-OH·DCA鹽(2，1.067克，2.5毫摩爾)、HOBt(0.338克，2.5毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.6毫升，5.5毫摩爾)的DMF(40毫升)混合物，并在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯(300毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(50毫升)、5％檸檬酸水溶液(2×25毫升)、5％碳酸氫鈉(2×25毫升)和鹽水(25毫升)連續(xù)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉和硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并濃縮，得到無(wú)色糖漿狀的4(1.519克)。
(c)步驟3 在充分?jǐn)嚢璧腂oc-Ser(烯丙基)-D-Phe-Arg(NO2)-OMe(4，1.519克，2.5毫摩爾)、二氯甲烷(30毫升)和水(0.6毫升)混合物中加入三氟乙酸(6.0毫升)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入對(duì)甲苯磺酸水合物(0.380克，2.00毫摩爾)并真空除去揮發(fā)物。用乙醚(5毫升)研磨剩余物得到米色固體5(1.46克)。
(d)步驟4 用EDCI(0.454克，2.37毫摩爾)處理三肽(5，1.46克，2.15毫摩爾)、苯甲酸(0.263克，2.15毫摩爾)、HOBt(0.291克，2.15毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.52毫升，4.7毫摩爾)的DMF(22毫升)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯(220毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并連續(xù)用水(50毫升)、1N HCl(2×25毫升)、1N碳酸氫鈉(2×25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉和硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，濃縮得到無(wú)色固體6(1.10克)。
(e)步驟5
在充分?jǐn)嚢韬玫谋郊柞；?三肽酯(6，1.10克，1.80毫摩爾)的甲醇(18毫升)中室溫下加入氫氧化鈉水溶液(1.0N，3.0毫升，3.0毫摩爾)。室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔?.5小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將剩余物溶于水(20毫升)，用1N HCl(3.2-3.5毫升)將溶液酸化到pH3，并用乙酸乙酯(1×70毫升，2×25毫升)抽提溶液。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯抽提物，并真空濃縮。用乙醚研磨剩余物得到無(wú)色固體7(0.884克)。
(f)步驟6 在充分混合的Boc-Ser(烯丙基)-OH·DCA鹽(2，1.067克，2.5毫摩爾)、1-萘基胺(8，0.358克，2.5毫摩爾)、HOBt(0.338克，2.5毫摩爾)和EDCI(0.527克，2.75毫摩爾)的DMF(28毫升)混合物中在0℃滴加N-甲基嗎啉。在0℃攪拌得到的混合物0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，連續(xù)用水(50毫升)、1N HCl(2×25毫升)、1N碳酸氫鈉水溶液(2×25毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，濃縮成棕色油，HPLC/MS分析顯示由8和9的混合物組成。在HPLC C4反相柱上用線性梯度的0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈洗脫，純化粗產(chǎn)物得到0.26克9。
(g)步驟7 在室溫下，在充分?jǐn)嚢璧腂oc-Ser(烯丙基)-1-萘基胺(9，0.26克，0.702毫摩爾)、二氯甲烷(5.0毫升)和水(0.1毫升)中加入三氟乙酸(1.0毫升)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，加入對(duì)甲苯磺酸水合物(0.133克，0.7毫摩爾)，真空除去揮發(fā)物。用乙醚/己烷(1∶1，25毫升)研磨剩余物得到棕色固態(tài)的10(0.311克)。
(h)步驟8 在充分?jǐn)嚢璧谋郊柞；?三肽酸(7，0.436克，0.73毫摩爾)、H-Ser(烯丙基)-1-萘基胺的p-TSA鹽(10，0.322克，0.73毫摩爾)、HOBt(0.099克，0.73毫摩爾)和EDCI(0.154克，0.803毫摩爾)的DMF(6毫升)混合物中在0℃加入N-甲基嗎啉(0.18毫升，1.61毫摩爾)。0℃攪拌得到的混合物0.5小時(shí)然后在室溫下攪拌16小時(shí)。然后用乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(15毫升)、1N HCl(2×10毫升)、水(15毫升)、1N碳酸氫鈉水溶液(2×10毫升)和鹽水(2×10毫升)連續(xù)洗滌。用混合的硫酸鈉和硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，真空濃縮，然后用乙醚(50毫升)研磨剩余物得到淺棕色固體11(0.531克)。
(i)步驟9 將Grubb′s催化劑(12，0.0504克，0.061毫摩爾)的脫氣氯仿(5.0毫升)溶液在室溫下加到充分?jǐn)嚢韬兔摎獾亩?11，0.260克，0.306毫摩爾)的氯仿(20毫升)溶液中。室溫下在氬氣下攪拌得到的紫色溶液22小時(shí)。加入更多催化劑(0.0504克)的氯仿(5.0毫升)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再次加入催化劑(0.0504克)的氯仿(5.0毫升)溶液。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，加入三乙胺(3.0毫升)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮溶液。用乙酸乙酯和1∶9乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑，在硅膠上層析剩余物，得到粗產(chǎn)物(0.125克)，將其在HPLC C4反相柱上用線性梯度0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈純化，得到13(8毫克)，它是1∶1的E和Z異構(gòu)體的混合物。
(j)步驟10
用10％鈀/硫酸鋇(未還原，1毫克)處理大環(huán)(13，8毫克，0.097毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液，并在氫氣(40psi)下振搖48小時(shí)。濾過(guò)硅藻土除去催化劑，真空除去溶劑，得到無(wú)色玻璃狀14。在甲醇中用三氟乙酸處理該玻璃，然后除去揮發(fā)物，剩余物從5％乙腈/水混合物中凍干，得到米色粉末狀的14的TFA鹽(8毫克)。
B.組合物和方法實(shí)施例實(shí)施例A用該方法治療重130公斤的肥胖人類(lèi)女性病人，來(lái)引起體重下降。具體說(shuō)，在6個(gè)月的每日通過(guò)靜脈注射施給病人15毫升水溶液，含有下列
在處理期終點(diǎn)，病人顯示可測(cè)量的體重下降。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)肽類(lèi)似物，其特征在于，該環(huán)肽類(lèi)似物具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中(A)m、n、和q分別選自0-4，p選自0-5；(B)X代表苯環(huán)上除了E和-(CH2)-m外的4個(gè)取代基，分別選自氫；鹵素；OR8；-SR8；-NR8R8’；-N(R8)SO2R8”；-SO2R8”；-SO2-NR8R8’；烷基；鏈烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；雜芳基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；和-(CH2)r-PO2HR14，其中r是0-10，而R14選自-OH、氫和烷基；其中R8和R8’分別選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，而R8”選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或兩個(gè)X基團(tuán)合起來(lái)與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(C)E選自氫、鹵素、-OR13；-SR13；-NR13R13’；-N(R13)SO2R13”；-SO2R13”；-SO2-NR13R13’；-(CH2)-PO2HR15其中r是0-10，R15選自-OH、氫和烷基；烷基；鏈烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；雜芳基；環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；條件是當(dāng)X都是氫時(shí)，E不是氫；而R13和R13’分別選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R13”選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(D)Z是一個(gè)或多個(gè)取代基，分別選自氫、羥基、鹵素、巰基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、?；?、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中各R9和R9’分別選自氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或某些Z基團(tuán)可與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(E)D選自-N(R2)C(＝NR3)NR4R5，可任選取代的咪唑環(huán)，和-NR4R5，其中(1)R2和R3分別選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；或R2和R3與它們鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R2和R4與它們所鍵合的原子合起來(lái)連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R3和R4合起來(lái)與它們所鍵合的原子連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；和(2)R4和R5分別選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；或R4和R5合起來(lái)與它們鍵合的原子連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(F)各R1和R1’分別選自氫、烷基、芳基和雜芳基；或兩個(gè)R1基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子合起來(lái)形成環(huán)烷基或芳基環(huán)；或如果存在R2，R1和R2與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或如果存在R3，R1和R3與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或如果存在R4，R1和R4與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(G)G選自可任選取代的二環(huán)芳基環(huán)，和可任選取代的二環(huán)雜芳基環(huán)；(H)各R11分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；和各R分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；或R11基團(tuán)可與鄰接的R基團(tuán)形成環(huán)；(I)W選自共價(jià)鍵，-CH2-和-C(＝O)-；(J)M’選自共價(jià)鍵，-N-和-CH-；和(K)B是可任選取代的橋聯(lián)基團(tuán)，連接M’和W形成環(huán)，并含有一共價(jià)鍵或離子鍵，其中當(dāng)橋聯(lián)基團(tuán)含有離子鍵時(shí)，它是未取代的，或者被最多3個(gè)氨基酸殘基取代；條件是當(dāng)化合物含有少于25個(gè)環(huán)上原子時(shí)，那么被Z取代的苯環(huán)是D-構(gòu)型，即“D-Phe”或“f”，另一條件是當(dāng)B含有形成一個(gè)或多個(gè)二硫鍵的兩個(gè)或多個(gè)Cys殘基時(shí)，所述二硫鍵不是式(I)的環(huán)肽類(lèi)似物存在所必需的。
2.如權(quán)利要求1所述的類(lèi)似物，其特征在于，D是-N(R2)C(＝NR3)NR4R5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的類(lèi)似物，其特征在于，R2、R3、R4和R5分別選自氫和烷基。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，G選自可任選取代的萘基和可任選取代的吲哚基。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，各X選自氫、羥基、鹵素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，優(yōu)選X選自氫、羥基、鹵素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基和硝基；和Z選自氫、羥基、鹵素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基和硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，優(yōu)選是氫、羥基、鹵素、-OR9、-NR9’R9’、烷基、氰基和硝基。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，各R1和R1’分別選自氫和烷基。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，各R11分別選自氫和烷基；各R分別選自氫、烷基和環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，B僅含有共價(jià)鍵，優(yōu)選B含有25-27個(gè)環(huán)上原子。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，B含有三個(gè)氨基酸，它們的特征是所述氨基酸之一的側(cè)鏈氨基與第二個(gè)氨基酸的側(cè)鏈羧基通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)形成分子內(nèi)酰胺。
10.如權(quán)利要求1-7任一所述的類(lèi)似物，其特征在于，B含有離子鍵，優(yōu)選B含有26-29個(gè)環(huán)上原子。
11.一種環(huán)肽類(lèi)似物，其特征在于，該類(lèi)似物具有式(A)的結(jié)構(gòu) 其中(A)X代表苯環(huán)上除了-OH-和-CH2-外的4個(gè)取代基，分別選自氫；鹵素；OR8；-SR8；-NR8R8’；-N(R8)SO2R8”；-SO2R8”；-SO2-NR8R8’；-(CH2)r-PO2HR14，其中r是0-10，而R14選自-OH、氫和烷基；烷基；鏈烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；雜芳基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；其中R8和R8’分別選自氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，而R8”選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或兩個(gè)X基團(tuán)合起來(lái)與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(B)Z是一個(gè)或多個(gè)取代基，分別選自氫、羥基、鹵素、巰基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、?；?、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中各R9和R9’分別選自氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或某些Z基團(tuán)可與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(C)Q是一個(gè)或多個(gè)取代基，分別選自氫、羥基、鹵素、巰基、-OR10、-SR10、-NR10R10’、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中各R10和R10’分別選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或兩個(gè)Q基團(tuán)可與所述苯環(huán)形成稠合的環(huán)；(D)Y選自-NR7、-CR7R7’、-CR7’＝CR7’、-CR7’＝N-和-N＝CR7’-，它們的特征是R7和R7’分別選自氫、烷基、芳基和雜芳基，或R7或R7’是共價(jià)鍵，連接Y和R6或式(A)中所述的-CH2-基團(tuán)；(E)R2和R3分別選自氫、烷基、鏈烯基和炔基；或R2和R3與它們鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R2和R4與它們所鍵合的原子合起來(lái)連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R3和R4合起來(lái)與它們所鍵合的原子連接形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(F)各R1和R1’分別選自氫、烷基、芳基和雜烷基；或兩個(gè)R1基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子合起來(lái)形成環(huán)烷基或芳基環(huán)；或R1和R2與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R1和R3與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；或R1和R4，與它們所鍵合的原子合起來(lái)形成雜環(huán)烷基或雜芳基；(F)R4和R5分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基；或R4和R5與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基和雜芳基；(G)R6選自氫、烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素和SOxR12，其中x是0、1或2，而R12是芳基；(H)各R11分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；和各R分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；或R11基團(tuán)可與鄰接的R基團(tuán)連接形成環(huán)；(I)W選自共價(jià)鍵，-CH2-和-C(＝O)-；(J)M’選自共價(jià)鍵，-N-和-CH-；和(K)B是可任選取代的橋聯(lián)基團(tuán)，連接或(I)所示的Tyr和Trp氨基酸形成環(huán)，其特征是所述橋聯(lián)基團(tuán)含有一共價(jià)鍵或離子鍵，其中當(dāng)橋聯(lián)基團(tuán)含有離子鍵時(shí)，它是未取代的，或者被最多3個(gè)氨基酸殘基取代；條件是當(dāng)化合物含有少于25個(gè)環(huán)上原子時(shí)，那么被取代的苯環(huán)是D-構(gòu)型，即“D-Phe”或“f”，另一條件是當(dāng)B含有形成一個(gè)或多個(gè)二硫鍵的兩個(gè)或多個(gè)Cys殘基時(shí)，所述二硫鍵不是式(A)的環(huán)肽類(lèi)似物存在所必需的。
12.一種環(huán)肽類(lèi)似物，其特征在于，該類(lèi)似物具有式(B)的結(jié)構(gòu) 其中(A)各R11分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；和各R分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；或R11基團(tuán)可與鄰接的R基團(tuán)連接形成環(huán)；(B)B是可任選取代的橋聯(lián)基團(tuán)，連接式(I)所示的Tyr和Trp氨基酸形成環(huán)，其特征在于所述橋聯(lián)基團(tuán)含有一共價(jià)鍵或離子鍵，其中當(dāng)橋聯(lián)基團(tuán)含有離子鍵時(shí)，它是未取代的，或者被最多3個(gè)氨基酸殘基取代；條件是當(dāng)化合物含有少于25個(gè)環(huán)上原子時(shí)，那么未取代的苯環(huán)是D-構(gòu)型，即“D-Phe”或“f”，另一條件是當(dāng)B含有形成一個(gè)或多個(gè)二硫鍵的兩個(gè)或多個(gè)Cys殘基時(shí)，所述二硫鍵不是式(B)的環(huán)肽類(lèi)似物存在所必需的。
13.一種藥物組合物，其特征在于，該化合物含有(a)安全有效量的權(quán)利要求1-12任一所述的環(huán)肽類(lèi)似物，和(b)藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
14.一種藥劑的制備，該藥劑用于在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療選自體重異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁、行為相關(guān)的疾病、記憶相關(guān)疾病、心血管功能、炎癥、膿毒、膿毒性休克、心原性休克、低血容量性休克、性功能障礙、勃起功能障礙、肌肉萎縮、神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)有關(guān)的疾病，和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)的疾病，其特征在于，該藥劑含有權(quán)利要求1-12任一所述的環(huán)肽類(lèi)似物。
15.如權(quán)利要求14所述的藥劑的制備，其特征在于，該藥劑用于治療選自肥胖、厭食和惡病質(zhì)的體重失調(diào)。
全文摘要
公開(kāi)了MC－4和/或MC－3受體配體,具有式(I)的結(jié)構(gòu):其中B、X、Z、D、R、R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1345335SQ00805754
公開(kāi)日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月29日
發(fā)明者A·W·穆澤, 王峰, R·J·謝爾登, F·H·埃伯蒂諾 申請(qǐng)人:寶潔公司