專利名稱：甲磺酸酚妥拉明膠囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及制備方法，具體涉及甲磺酸酚妥拉明膠囊及制備方法。
酚妥拉明為短效α受體阻滯劑，對(duì)α1、α2受體均有作用，無(wú)選擇性；能拮抗血中兒茶酚胺效應(yīng)，舒張血管，降低外周阻力，改善內(nèi)臟血流灌注；對(duì)心臟的作用可使心率加快，房室傳導(dǎo)加速，心輸出量增加；有輕度擬膽堿作用，興奮胃腸平滑肌；有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。臨床上主要用于血管痙攣性疾病，心肌梗塞，血栓閉塞性脈管炎以及各種原因引起的休克，嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及手術(shù)前用藥，也可作為心臟手術(shù)的輔助治療藥。酚妥拉明甲磺酸鹽臨床上制成的制劑形式為片劑及注射劑。
1988年Gwinup等報(bào)道在與安慰劑對(duì)照的雙盲研究中發(fā)現(xiàn)口服酚妥拉明有50％(8人)的陽(yáng)痿患者出現(xiàn)勃起功能。1988年Schering-Plough公司的甲磺酸酚妥拉明分散片(商品名為Vasomax)在墨西哥首次上市，于1998年底向FDA遞交了新藥申請(qǐng)。其特點(diǎn)為起效快、副作用小、價(jià)格低。甲磺酸酚妥拉明用于治療男性陰莖勃起機(jī)能障礙要求分散片在十分鐘內(nèi)溶出率達(dá)到近100％，從而達(dá)到治療目的，這就對(duì)分散片的制備提出了較高的要求，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)該分散片尚不能解決關(guān)鍵的技術(shù)問題，且成本較高。
本發(fā)明的目的是要提供制備簡(jiǎn)便、成本低廉、制劑穩(wěn)定且療效確切的甲磺酸酚妥拉明膠囊。
本發(fā)明的另一目的是要提供上述甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法。
本發(fā)明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊是由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％藥用輔料組成，其中所述的藥用輔料為常用的藥用輔料如填充劑無(wú)水乳糖、淀粉、乳糖珠粒、葡萄糖、微晶纖維素；崩解劑交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP；助流劑二氧化硅、微粉硅膠、聚硅酮、滑石粉；潤(rùn)滑劑硬酯酸鎂；粘合劑微晶纖維素。
本發(fā)明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法是將甲磺酸酚妥拉明與各輔料分別于60～70℃干燥，控制水份在2％以下，過40～60目篩，混勻后用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～30目大小的顆粒，充填入膠殼即得?；?qū)⑸鲜龌靹蚝蟮脑霞尤胫鲃苯映涮钊肽z殼中。
由于酚妥拉明受光、熱、濕的影響易氧化變色，而本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法不加熱，不加水，采用滾壓或重壓等干法造粒方法或直接粉末灌裝于膠囊中，可保護(hù)藥物不受濕氣、空氣中氧和光線等的作用，提高藥物穩(wěn)定性。
本發(fā)明方法制備的甲磺酸酚妥拉明膠囊經(jīng)溶出度測(cè)定，十分鐘可溶出近100％，與國(guó)外分散片無(wú)明顯差異。
本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明膠囊經(jīng)中國(guó)生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測(cè)中心進(jìn)行藥效學(xué)及急性毒性試驗(yàn)，其結(jié)果如下一、藥效學(xué)試驗(yàn)(一)甲磺酸酚妥拉明治療去勢(shì)大鼠陰莖勃起的效果試驗(yàn)1、摘要以劑量為2-8mg/kg條件下，經(jīng)口給予甲磺酸酚妥拉明后能使去勢(shì)大鼠陰莖勃起的時(shí)間縮短，提高陰莖對(duì)外界刺激的興奮性。2、試驗(yàn)?zāi)康挠^察口服甲磺酸酚妥拉明后對(duì)手術(shù)摘除雙側(cè)睪丸大鼠陰莖勃起功能的影響。3、受試藥物3.1名稱甲磺酸酚妥拉明3.3提供單位上海新順科技開發(fā)有限公司上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所3.3批號(hào)9808013.4配置方法用滅菌生理鹽水新鮮配置成適合的水溶液(mg/kg)。4、受試動(dòng)物4.1來(lái)源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司4.2種屬品系SD封閉群大鼠4.3動(dòng)物合格證號(hào)滬醫(yī)實(shí)動(dòng)物準(zhǔn)字第99-5號(hào)4.4體重210-250g4.5性別雄性4.6每組動(dòng)物數(shù)10只5、實(shí)驗(yàn)方法大鼠在戊巴比妥鈉(0.6％，7.5ml/kg)腹腔注射麻醉下，消毒陰囊皮膚，摘除雙側(cè)睪丸。去勢(shì)手術(shù)三日后，將50只去勢(shì)大鼠隨機(jī)分為5組，每組10只。5.1去勢(shì)模型組經(jīng)口灌胃5.2給藥組高劑量組8mg/kg中劑量組4mg/kg
低劑量組2mg/kg5.3陽(yáng)性對(duì)照組Sildenafil citrtae(中文名枸櫞酸昔多芬，由美國(guó)輝瑞公司贈(zèng)送)經(jīng)口灌胃4mg/kg。5.4正常對(duì)照組未作去勢(shì)手術(shù)SD雄性大鼠，經(jīng)口灌胃滅菌生理鹽水1ml/100g體重給藥后30分鐘，將BT98-2型電刺激儀的刺激電極放置于大鼠陰莖部位，給予局部電刺激，電流強(qiáng)度為4mA。記錄從刺激開始至陰莖勃起時(shí)間(勃起潛伏期)，結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1 甲磺酸酚妥拉明對(duì)去勢(shì)大鼠陰莖勃起時(shí)間的影響(X±SD)分組 劑量 動(dòng)物數(shù)(只) 陰莖勃起時(shí)間(Scc)去勢(shì)大鼠 10mg/kg1028.6±12.6給藥組高8mg/kg 1010.7±5.2中4mg/kg 1013.1±4.5低2mg/kg 1015.8±7.6陽(yáng)性對(duì)照組*4mg/kg 10 9.6±3.8正常對(duì)照組10mg/kg1017.4±8.5*服藥后60分鐘開始實(shí)驗(yàn)(根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)資料，起效比甲磺酸酚妥拉明慢)。
由結(jié)果表1可見，去勢(shì)動(dòng)物的陰莖勃起時(shí)間明顯延長(zhǎng)，與正常動(dòng)物組、給藥組和陽(yáng)性對(duì)照組相比(P＜0.05)，均有顯著性差別。經(jīng)口灌服甲磺酸酚妥拉明藥后，在2-8mg/kg劑量條件下，可以看到該藥能夠提高去勢(shì)大鼠陰莖對(duì)外界刺激的興奮性，動(dòng)物陰莖勃起時(shí)間明顯縮短趨勢(shì)(P＜0.05)與正常對(duì)照大鼠和去勢(shì)鼠相比有明顯。7、評(píng)價(jià)在劑量2-4mg/kg條件下，經(jīng)口給予甲磺酸酚妥拉明經(jīng)過30分鐘以后能使去勢(shì)大鼠陰莖勃起時(shí)間縮短，能提高陰莖對(duì)外界刺激的興奮性。(二)甲磺酸酚妥拉明對(duì)雄性大鼠交配能力的影響試驗(yàn)1、摘要采用SD大鼠研究了經(jīng)口給予甲磺酸酚妥拉明對(duì)大鼠交配能力的影響，結(jié)果表明，在劑量為2-8mg/kg條件，甲磺酸酚妥拉明使雄性大鼠撲捉雌性的潛伏期明顯縮短，撲捉次數(shù)增多。2、試驗(yàn)?zāi)康挠^察雄性大鼠口服甲磺酸酚妥拉明后對(duì)雌性行為的影響。3、受試藥物3.1名稱甲磺酸酚妥拉明3.2提供單位上海新順科技開發(fā)有限公司上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所3.3批號(hào)9808013.4配置方法用滅菌生理鹽水新鮮配置成適合的水溶液(mg/ml)。4、受試動(dòng)物4.1來(lái)源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司4.2種屬品系SD封閉群大鼠4.3動(dòng)物合格證號(hào)滬醫(yī)實(shí)動(dòng)準(zhǔn)字第98-3-5號(hào)4.4體重250-300克4.5性別雌雄各半，每組動(dòng)物數(shù)各10只5、實(shí)驗(yàn)方法5.1分組5.1.1空白對(duì)照組雌雄各10只大鼠，經(jīng)口灌服1mg/100g體重滅菌生理鹽水5.1.2給藥組雌雄各10只大鼠5.1.2.1高劑量組雄鼠經(jīng)口灌胃8mg/kg5.1.2.2中劑量組雄鼠經(jīng)口灌胃4mg/kg5.1.2.3低劑量組雄鼠經(jīng)口灌胃2mg/kg5.1.3陽(yáng)性對(duì)照組雌雄各10只大鼠，雄鼠經(jīng)口灌胃4mg/kg枸櫞酸昔多芬(由美國(guó)輝瑞公司贈(zèng)送)5.2交配實(shí)驗(yàn)觀察將給予藥物后20分鐘的大鼠單獨(dú)放入50×30×20cm透明塑料籠中10分鐘，使其能夠適應(yīng)環(huán)境，然后每籠加入一只雌鼠，開始記錄下列指標(biāo)5.2.1交配潛伏期自雌鼠投入至雄鼠第一次撲捉雌鼠的時(shí)間5.2.2撲捉次數(shù)記錄20分鐘內(nèi)的次數(shù)上述觀測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2.甲磺酸酚妥拉明對(duì)大鼠撲捉能力的影響(X±SD)分組 劑量 動(dòng)物數(shù)撲捉潛伏期 次數(shù)(秒)正常對(duì)照組 10mg/kg各10只 318±94 3.6±2.3給藥組高 8mg/kg 各10只 108±66 5.8±4.5中 4mg/kg 各10只 153±73 4.7±2.3低 2mg/kg 各10只 269±81 4.9±3.1陽(yáng)性對(duì)照組*4mg/kg 各10只 77±42 8.5±5.4*服藥后60分鐘，開始實(shí)驗(yàn)由表2可知，無(wú)論是陽(yáng)性對(duì)照組還是給藥組的雄性大鼠，在服藥后交配能力明顯增強(qiáng)，與正常對(duì)照組雄性比，有顯著差異(P＜0.01)。其交配能力增強(qiáng)表現(xiàn)為雌雄鼠合籠后，雄鼠撲捉雌鼠的潛伏期明顯縮短，其20分鐘內(nèi)完成的撲捉雌鼠亦增多，與正常對(duì)照組比亦有顯著差異(P＜0.01)。
同時(shí)，給予甲磺酸酚妥拉明藥的劑量與交配能力增加在本實(shí)驗(yàn)條件下，有依賴劑量而增強(qiáng)的趨勢(shì)，但撲捉次數(shù)與劑量關(guān)系不明顯(P＞0.05)。7、評(píng)價(jià)在劑量為2-8mg/kg條件下，經(jīng)口給予甲磺酸酚妥拉明能明顯增強(qiáng)雄性大鼠交配能力。二、急性毒性試驗(yàn)1、摘要采用經(jīng)口單次給藥途徑對(duì)甲磺酸酚妥拉明進(jìn)行小鼠急性毒性檢測(cè)，描述了中毒癥狀，計(jì)算出了LD50值，結(jié)果表明口服甲磺酸酚妥拉明對(duì)小鼠的LD50值為1001.59mg/kg，95％可信限為900.32-1114.25mg/kg(LD50與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致)2、試驗(yàn)?zāi)康挠^察經(jīng)口給予甲磺酸酚妥拉明對(duì)ICR小鼠急性毒性反應(yīng)和死亡情況。3、受試藥物1)名稱甲磺酸酚妥拉明2)提供單位上海新順科技開發(fā)有限公司上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所3)批號(hào)9808014)溶劑及配置方法取一定量藥品加滅菌生理鹽水，按給藥劑量配制成合適濃度的水溶液。4、受試動(dòng)物4.1來(lái)源中英合資上海西普爾-必凱(SIPPR/BK)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司4.2種屬品系ICR封閉群大鼠4.3體重22±1克4.4性別雄性4.5禁食時(shí)間試驗(yàn)前16小時(shí)4.6每組動(dòng)物數(shù)10只4.7動(dòng)物合格證號(hào)滬醫(yī)實(shí)動(dòng)準(zhǔn)字第98-3-5號(hào)5、給藥劑量5.1劑量設(shè)置分別為1500、1200、960、768和614mg/kg5.2劑距0.85.3每只小鼠的接受容量0.8ml/20g6、給藥途徑經(jīng)口給藥(ig)7、觀察指標(biāo)存活情況或死亡率7.1觀察期14天7.2毒性反應(yīng)高劑量組(1500和1200mg/kg)動(dòng)物在灌胃給藥后，約20-30分鐘后可見活動(dòng)減少，身體卷曲，皮毛抖動(dòng)而縮成團(tuán)。死亡一般在1-3天內(nèi)，以1-2天為最多，癥狀嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與給藥量有關(guān)。存活動(dòng)物在14天內(nèi)活動(dòng)，食欲等可以恢復(fù)。7.3動(dòng)物尸檢死亡動(dòng)物若發(fā)現(xiàn)時(shí)尚不僵直者，解剖檢查主要內(nèi)臟情況，可見肝、脾呈現(xiàn)深暗紅色。8、試驗(yàn)結(jié)果表3 甲磺酸酚妥拉明(ig)對(duì)雄性小鼠急性毒性死亡記錄劑量 動(dòng)物數(shù) 死亡數(shù)與時(shí)間(天) 累計(jì)死亡數(shù)(mg/kg)(只)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(只)150010 4 5 110120010 5 2 796010 2 1 1476810 1 1 261410 0經(jīng)Finncy法，得出統(tǒng)計(jì)加數(shù)直線回歸方程Y＝-16.19988+7.044882xLD50＝1001.59mg/kg
95％可信限＝900.32-1114.26mg/kg用本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明進(jìn)行光照高溫、高濕及加速試驗(yàn)，結(jié)果如下1、光照試驗(yàn)將甲磺酸酚妥拉明膠囊置實(shí)測(cè)強(qiáng)度為3100lux的光源下放置十天，于0、1、3、5、10天取樣考察，結(jié)果如下表4 光照試驗(yàn)結(jié)果表
2、高溫試驗(yàn)將甲磺酸酚妥拉明膠囊置40℃的恒溫箱內(nèi)(±1℃)，于0、1、3、5、10天取樣考察，結(jié)果如下表5 高溫試驗(yàn)結(jié)果表
3、高濕試驗(yàn)將甲磺酸酚妥拉明膠囊置25℃RH 92.5％(K2CO3飽和溶液)和25℃RH 75％(NaCl飽和溶液)的恒溫濕溶液的干燥器中，于0、1、3、5、10天取樣考察，結(jié)果如下
表6 高濕試驗(yàn)結(jié)果表
4、加速試驗(yàn)將甲磺酸酚妥拉明膠囊三批帶包裝，在40℃RH75％條件下放置三個(gè)月，分別于0、1、2、3個(gè)月取樣考察，結(jié)果如下表7 加速試驗(yàn)結(jié)果
5、結(jié)論甲磺酸酚妥拉明膠囊在光照試驗(yàn)、40℃高溫試驗(yàn)、高濕和加速試驗(yàn)中，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。說(shuō)明該品質(zhì)量穩(wěn)定，無(wú)需特殊包裝。
本發(fā)明公開的甲磺酸酚妥拉明膠囊具有制備簡(jiǎn)便、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，其溶出速率達(dá)到了國(guó)外分散片的水平，對(duì)治療男性陰莖勃起機(jī)能障礙具有確切的療效。
實(shí)施例1甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖240g，微粉硅膠6g，微晶纖維素120g，分別于60℃干燥，控制水份小于2％，過40目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成20目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實(shí)施例2甲磺酸酚妥拉明40g，淀粉10g，葡萄糖10g，微晶纖維素50g，低取代羥丙基纖維素5g，滑石粉3g，分別于70℃干燥，控制水份小于2％，過60目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成30目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實(shí)施例3甲磺酸酚妥拉明40g，微晶纖維素90g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g，硬酯酸鎂2g，乳糖50g，分別于60℃干燥，控制水份小于2％，過40目篩混勻，用滾壓法壓成小塊狀，粉碎成20目大小顆粒，按所需劑量充填入膠殼即得。
實(shí)施例4甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖200g，淀粉80g，二氧化硅5g，硬酯酸鎂4g，分別于60℃干燥，控制水份小于2％，過40目篩混勻，直接充填入膠殼即得。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸酚妥拉明膠囊，其特征在于該膠囊由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％藥用輔料組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊，其特征在于其中所述的藥用輔料為常用的藥用填充劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑。
3.一種甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法，其特征在于該膠囊通過下述方法制得將甲磺酸酚妥拉明與各輔料分別于60～70℃干燥，控制水份在2％以下，過40～60目篩，混勻后用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～30目大小的顆粒，充填入膠殼即得；或?qū)⑸鲜龌靹蚝蟮脑霞尤胫饕?，直接充填入膠殼中。
4.一種如權(quán)利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法，其特征在于其中所述的顆粒是用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～30目大小的顆粒。
5.一種如權(quán)利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明膠囊的制備方法，其特征在于可將混勻后的原料加入助流劑，直接充填入膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲磺酸酚妥拉明膠囊及制備方法。本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明膠囊由8～40%活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92%藥用輔料組成。本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明膠囊具有制備簡(jiǎn)便、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn),其溶出速率達(dá)到了國(guó)外分散片的水平,對(duì)治療男性陰莖勃起機(jī)能障礙具有確切的療效。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1306820SQ00111648
公開日2001年8月8日 申請(qǐng)日期2000年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月1日
發(fā)明者丁訓(xùn)誠(chéng), 陳寧 申請(qǐng)人:上海新順科技開發(fā)有限公司