Gip-glp-1雙激動(dòng)劑化合物及方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及截短的GIP類(lèi)似物，與野生型GIP相比，其包括一個(gè)或更多個(gè)替換，并且其可具有改變的(優(yōu)選提高)的GLP-1活性，例如，如在體外效力測(cè)定中所評(píng)估的。本發(fā)明提供了GIP-GLP-1雙激動(dòng)劑化合物及相關(guān)方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】GIP-GLP-1雙激動(dòng)劑化合物及方法

【背景技術(shù)】
[0001] 糖尿病和肥胖是日益增加的全球健康問(wèn)題，其與多種其他疾病相關(guān)，特別是心血 管疾?。–VD)、阻塞性睡眠呼吸暫停、中風(fēng)、外周動(dòng)脈疾病、微血管并發(fā)癥和骨關(guān)節(jié)炎。全世 界有2. 46億人患有糖尿病，估計(jì)到2025年將有3. 8億人患有糖尿病。許多具有額外的心 血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括高/異常LDL和甘油三酯以及低HDL。心血管疾病在糖尿病患者的死亡 率中占了約50%，與肥胖和糖尿病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率強(qiáng)調(diào)了醫(yī)學(xué)上對(duì)于有效的治療選 擇的需求。
[0002] 腸降血糖素（Incretin)是通過(guò)增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌來(lái)調(diào)控血糖的胃腸 激素（Drucker，DJ 和 Nauck，MA，Lancet 368 :1696-705(2006))。迄今為止有兩種已知的 腸降血糖素：胰高血糖素樣肽-l(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰 島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。腸降血糖素 GLP-1 來(lái)源于前胰高血糖素原（pre-proglucagon)基因。前胰高血糖素原是一種158個(gè)氨基酸的 前體多肽，其在不同組織中被加工形成多種不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、 GLP-1、胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素（〇xynt〇m〇dulin，0XM)。胰高血糖素是 一種29個(gè)氨基酸的肽，其對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的33至61位氨基酸，而GLP-I則被產(chǎn)生 為37個(gè)氨基酸的肽，其對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原72至108位的氨基酸。GIP是由133個(gè)氨 基酸的前體（pre-pro-GIP)通過(guò)蛋白水解加工得到的42個(gè)氨基酸的肽。所有所述肽均參 與廣泛種類(lèi)的生理功能，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長(zhǎng)以及食物攝取的調(diào) 控。
[0003] 腸降血糖素的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致開(kāi)發(fā)了兩種新類(lèi)別的藥物來(lái)治療糖尿?。╠iabetes mellitus)。因此，抑制內(nèi)源GLP-I和GIP二者的酶促失活的可注射GLP-I受體激動(dòng)劑和 小分子化合物（口服DPP-4抑制劑）現(xiàn)已上市（GLP-1受體激動(dòng)劑：Byetta?、Bydureon? 和 Victoza?;以及 DPP-4 抑制劑：Januvia TM、GalvusTM、0nglyza?和 Trajenta ?)。除 GLP-1 和GIP對(duì)胰島素分泌的急性作用之外，腸降血糖素還具有一些長(zhǎng)期作用。來(lái)自多個(gè)實(shí)驗(yàn)室 的證據(jù)表明GLP-I受體激動(dòng)劑通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)增殖來(lái)保護(hù)胰腺β細(xì)胞。例如， Farilla等的研宄表明GLP-I在人胰島中具有抗細(xì)胞凋亡作用（Farilla，L，Endocrinology 144 :5149-58(2003))。直到最近才針對(duì)GIP報(bào)道這些作用。Weidenmaier等報(bào)道了 DPP-4 抗性的GIP類(lèi)似物具有抗細(xì)胞凋亡作用（Weidenmaier，SD，PLOS One 5(3) :e9590 (2010))。 有趣的是，在糖尿病和肥胖的小鼠模型中，GLP-I受體激動(dòng)劑利拉魯肽和GIP的組合表現(xiàn)出 了比單獨(dú)使用利拉魯肽和GIP的治療出眾的降血糖（glucose-lowering)和促胰島素分泌 (insulinotropic)作用（Gault，VA，Clinical Science 121:107-117(2011))。
[0004] 利用GLP-I受體激動(dòng)劑的長(zhǎng)期治療使得糖尿病人的體重顯著降低。有趣的是，在 類(lèi)似患者中擴(kuò)展使用DPP-4抑制劑始終未改變體重。證據(jù)表明（Matthias TschSp在2011 年ADA (美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)）上的口頭報(bào)告），當(dāng)共施用GLP-I和GIP時(shí)，增強(qiáng)了與GLP-I激動(dòng) 劑治療相關(guān)聯(lián)的體重減輕。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，與單獨(dú)GLP-I治療相比，共施用GLP-I和GIP 導(dǎo)致更多的體重減輕。因此，除改善對(duì)血糖的控制之外，GIP還可增強(qiáng)GLP-I介導(dǎo)的體重減 輕。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 廣義地講，本發(fā)明涉截短的GIP類(lèi)似物，與野生型GIP相比，其包括一個(gè)或更多個(gè) 替換，并且其可具有改變的性質(zhì)，優(yōu)選提高的GLP-I活性，例如，在體外效力測(cè)定中所評(píng)估 的。在本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)GIP-GLPl雙作用受體激動(dòng)劑優(yōu)于現(xiàn)有的和上市的GLP-I類(lèi)似物， 因?yàn)殡p激動(dòng)劑提供了改善的血糖控制和增強(qiáng)的體重減輕。因此，GIP-GLPl雙激動(dòng)劑（也稱(chēng) 為GIP類(lèi)似物）可用作II型糖尿病、肥胖和相關(guān)紊亂的治療劑。
[0006] 更具體地，本發(fā)明的優(yōu)選GIP類(lèi)似物包括在野生型GIP序列的1、2、3、7、9、13、14、 15、17、19、20、21、22、23、24、27、28、29和30位中的一個(gè)更多個(gè)氨基酸位置處的非保守替換 與17位的lie、Gin、Lys、Arg或Glu的組合，任選地與下列組合：在10、11和16中的一個(gè) 或更多個(gè)氨基酸位置處的進(jìn)一步保守或非保守替換；以及15、16、17、19、20、24、27、28和30 位中的一個(gè)或更多個(gè)氨基酸位置處?；?或?qū)?yīng)于野生型GIP序列的30至42位的一個(gè) 或更多個(gè)氨基酸的替換或缺失。
[0007] 在一些實(shí)施方案中，用通式I表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0008] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I)(SEQ ID NO 59)
[0009] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0010] 其中
[0011] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0012] Xl 是 His 或 Tyr;
[0013] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0014] X3 是 Glu 或 Asp;
[0015] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0016] X9 是 Asp、Glu;
[0017] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0018] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0019] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0020] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0021] X15 是 Asp 或 Glu;
[0022] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0023] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0024] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0025] X20 是 Gin、Lys 或 Arg ;
[0026] 父21是六8口、六1&或6111;
[0027] X22 是 Phe 或 INal ;
[0028] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0029] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0030] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0031] 父28是六1&、561"、六找或六讓?zhuān)?br> [0032] X29 是 Gln、Aib、Glu、Lys、Gly 或 Tyr ;
[0033] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0034] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0035] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0036] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0037] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0038] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0039] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0040] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0041] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0042] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0043] X40是Ile或不存在；
[0044] X41是Thr或不存在；
[0045] X42是Gln或不存在；以及
[0046] R2是-順2或_0!1。
[0047] 在一些實(shí)施方案中，用通式I'表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0048] R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Ly s-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2 (Γ )(SEQ ID NO 61)
[0049] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0050] 其中
[0051] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0052] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0053] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0054] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0055] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0056] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0057] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0058] X12 是 Ile 或 Lys;
[0059] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0060] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0061] X15 是 Asp 或 Glu;
[0062] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0063] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0064] X20 是 Gin、Lys、Arg 或 His ;
[0065] 父21是六8?、六1&或6111;
[0066] X22 是 Phe 或 INal ;
[0067] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0068] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0069] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0070] 父28是六1&、561"、六找或六讓?zhuān)?br> [0071] X29 是 Gln、Aib、Lys、Gly 或 Ala ;
[0072] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0073] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0074] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0075] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0076] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0077] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0078] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0079] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0080] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0081] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0082] X40是Πθ或不存在；
[0083] Χ41是Thr或不存在；
[0084] Χ42是Gln或不存在；以及
[0085] R2是-順2或_0!1。
[0086] 在一些實(shí)施方案中，用通式1(a)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0087] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(a)) (SEQ ID NO 33)
[0088] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0089] 其中
[0090] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0091] Xl 是 His 或 Tyr;
[0092] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0093] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0094] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0095] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0096] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0097] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0098] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0099] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0100] X15 是 Asp 或 Glu;
[0101] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0102] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0103] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0104] X20 是 GlruLys 或 Arg ;
[0105] 父21是六8?、六1&或6111;
[0106] X22 是 Phe 或 INal ;
[0107] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0108] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0109] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0110] 乂28是六1&、561*、六找或六讓?zhuān)?br> [0111] 父29是6111、八讓、6111、1^8或丁71·;
[0112] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0113] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0114] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0115] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0116] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0117] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0118] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0119] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0120] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0121] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0122] X40是Ile或不存在；
[0123] X41是Thr或不存在；
[0124] X42是Gln或不存在；以及
[0125] R2是-順2或_0!1。
[0126] 在另一些實(shí)施方案中，用通式1(a)'表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0127] R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Ly s-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2 (I (a) '）（SEQ ID NO 62)
[0128] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0129] 其中
[0130] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0131] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0132] X3 是 Glu 或 Asp;
[0133] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0134] X9 是 Asp 或 Glu;
[0135] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0136] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0137] X12 是 Ile 或 Lys;
[0138] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0139] X14 是 Leu 或 Ser;
[0140] X15 是 Asp 或 Glu;
[0141] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0142] X17 是 Ile、Gln、Arg 或 Glu ;
[0143] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0144] X20 是 Gln、Lys、Arg 或 His ;
[0145] 父21是六8?、六1&或6111;
[0146] X22 是 Phe 或 INal ;
[0147] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0148] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0149] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0150] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0151] X29 是 Gln、Aib、Lys、Gly 或 Ala ;
[0152] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0153] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0154] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0155] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0156] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0157] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0158] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0159] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0160] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0161] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0162] X40是Ile或不存在；
[0163] X41是Thr或不存在；
[0164] X42是Gln或不存在；以及
[0165] R2是-順2或_0!1。
[0166] 在另一些實(shí)施方案中，用通式1(b)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0167] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(b)) (SEQ ID NO I)
[0168] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0169] 其中
[0170] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0171] Xl 是 His 或 Tyr;
[0172] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0173] X3 是 Glu 或 Asp;
[0174] X7 是 Thr 或 Ser;
[0175] X9 是 Asp 或 Glu;
[0176] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0177] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0178] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0179] 父14是]^扒1^11或561·;
[0180] X15 是 Asp 或 Glu;
[0181] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0182] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0183] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0184] X20 是 GlruLys 或 Arg ;
[0185] 父21是六8?、六1&或6111;
[0186] X22 是 Phe 或 INal ;
[0187] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0188] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0189] X27 是 Leu、Val、Ile、Lys 或 Ser ;
[0190] X28 是 Ala 或 Aib;
[0191] X29 是 Gln、Gly、Aib 或 Tyr ;
[0192] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0193] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0194] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0195] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0196] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0197] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0198] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0199] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0200] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0201] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0202] X40是Ile或不存在；
[0203] X41是Thr或不存在；
[0204] X42是Gln或不存在；以及
[0205] R2是-順2或_0!1。
[0206] 在另一些實(shí)施方案中，用通式I (b) '表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0207] R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Ly s-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2 (I (b) '）（SEQ ID NO 63)
[0208] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0209] 其中
[0210] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0211] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0212] X3 是 Glu 或 Asp;
[0213] X7 是 Thr 或 Ser;
[0214] X9 是 Asp 或 Glu;
[0215] XlO 是 Tyr 或 Leu;
[0216] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0217] X12 是 Ile 或 Lys;
[0218] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0219] X14 是 Leu 或 Ser;
[0220] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0221] X16 是 Lys、Ser 或 Glu ;
[0222] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0223] X20 是 Gln、Lys、Arg 或 His ;
[0224] 父21是六8?、六1&或6111;
[0225] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0226] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0227] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0228] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0229] X29 是 Gln、Gly、Aib 或 Ala ;
[0230] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0231] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0232] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0233] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0234] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0235] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0236] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0237] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0238] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0239] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0240] X40是Πθ或不存在；
[0241] Χ41是Thr或不存在；
[0242] Χ42是Gln或不存在；以及
[0243] R2是-順2或_0!1。
[0244] 在一些實(shí)施方案中，用通式II表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0245] Rl-Tyr-Xs-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-XlI-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (II)(SEQ ID NO 60)
[0246] 其中
[0247] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0248] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0249] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0250] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser
[0251] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0252] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0253] X14 是 Leu ;
[0254] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0255] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0256] X17 是 Ile 或 Lys;
[0257] X19 是 Gin、Lys、Ala 或 Glu ;
[0258] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0259] X21 是 Ala 或 Glu;
[0260] X23 是 Val 或 lie;
[0261] X24 是 Asn 或 Glu;
[0262] X27 是 Leu、Glu、Ser、Lys 或 Val ;
[0263] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0264] X29 是 Aib、Glu、Gly 或 Lys ;
[0265] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0266] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0267] R2是-NH 2或-OH。
[0268] 在一些實(shí)施方案中，用通式II'表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0269] Rl-Tyr^-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-Xl 1-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (ΙΓ) (SEQ ID NO 64)
[0270] 其中
[0271] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0272] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0273] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0274] XlO 是 Tyr 或 Leu ;
[0275] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0276] X12 是 Ile 或 Lys;
[0277] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0278] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0279] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0280] X19 是 Gln 或 Ala;
[0281] X20 是 Lys、His 或 Arg ;
[0282] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0283] X23 是 Val 或 lie;
[0284] X24 是 Asn、Lys 或 Glu ;
[0285] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0286] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0287] X29 是 Gln、Aib、Ala、Gly 或 Lys ;
[0288] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0289] Yl 是 GI y_Pr o_S er_S er_G I y_A I a_Pr o-Pr o-Pr o_S er、GI y_Pr o-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0290] R2是-NH 2或-OH。
[0291] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(a)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0292] Rl-Tyr-Xs-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-XlI-Ile-X13-X14-X15-X16-X17- Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R2 (11(a))(SEQ ID NO 34)
[0293] 其中
[0294] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0295] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0296] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0297] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser
[0298] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0299] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0300] X14 是 Leu ;
[0301] X15 是 Asp 或 Glu;
[0302] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0303] X17 是 Ile 或 Lys;
[0304] X19 是 Gln、Lys、Ala 或 Glu ;
[0305] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0306] X21 是 Ala 或 Glu;
[0307] X23 是 Val 或 lie;
[0308] X24 是 Asn 或 Glu ;
[0309] X27 是 Leu、Glu、Ser、Lys 或 Val ;
[0310] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0311] X29 是 Aib、Glu 或 Lys ;
[0312] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0313] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0314] R2是-NH 2或-OH。
[0315] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(a)'表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0316] Rl-Tyr-Xs-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-XlI-Ile-X13-Leu-X15-X16_Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (II (a)'）（SEQ ID NO 65)
[0317] 其中
[0318] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0319] X2 是 Aib 或 Gly;
[0320] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0321] XlO 是 Tyr 或 Leu;
[0322] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0323] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0324] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0325] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0326] X19 是 Gln、Lys、Ala 或 Glu ;
[0327] X20 是 Lys、Hi s 或 Arg ;
[0328] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0329] X23 是 Val 或 lie;
[0330] X24 是 Asn、Lys 或 Glu ;
[0331] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0332] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0333] X29 是 Gln、Aib、Ala 或 Gly ;
[0334] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0335] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0336] R2是-NH 2或-OH。
[0337] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(b)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0338] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-XH-XlS-Lys-Xl? -Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Yl-R2 (11(b))(SEQ ID NO 2)
[0339] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0340] 其中
[0341] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0342] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0343] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0344] X14 是 Leu ;
[0345] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0346] X17 是 Ile 或 Lys;
[0347] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0348] X21 是 Ala 或 Glu;
[0349] X23 是 Val 或 lie;
[0350] X24 是 Asn 或 Glu ;
[0351] X27 是 Leu 或 Val;
[0352] X29 是 Aib 或 Gly ;
[0353] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0354] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0355] R2是-NH 2或-OH。
[0356] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(b)'表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0357] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-XlB-Ly s-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Yl-R 2 (II(b)'）（SEQ ID NO :66)
[0358] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0359] 其中
[0360] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0361] X7 是 Thr 或 Ser;
[0362] X13 是 Ala 或 Tyr ;
[0363] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0364] X16 是 Lys 或 Ser ;
[0365] X20 是 Lys、His 或 Arg ;
[0366] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0367] X23 是 Val 或 lie;
[0368] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0369] X28 是 Arg 或 Ser ;
[0370] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0371] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0372] R2是-NH 2或-OH。
[0373] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(c)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0374] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-Xie-Lys -Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Yl-R2 (11(c))(SEQ ID NO ： 67)
[0375] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0376] 其中
[0377] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0378] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0379] X13 是 Aib 或 Tyr ;
[0380] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0381] X16 是 Glu、Lys 或 Ser ;
[0382] X20 是 Lys、Hi s 或 Arg ;
[0383] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0384] X24 是 Glu 或 Asn
[0385] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0386] X29 是 Gln 或 Aib ;
[0387] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0388] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0389] R2是-NH 2或-OH。
[0390] 在另一些實(shí)施方案中，用通式11(d)表示本發(fā)明的GIP類(lèi)似物：
[0391] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-Xie-Lys -Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Yl-R2 (11(d))(SEQ ID NO ： 68)
[0392] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0393] 其中
[0394] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0395] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0396] X13 是 Aib 或 Tyr ;
[0397] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0398] X16 是 Glu、Lys 或 Ser ;
[0399] X20 是 Lys、Hi s 或 Arg ;
[0400] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0401] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0402] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0403] R2是-NH 2或-OH。
[0404] 不希望受任何特定理論的約束，天然GIP (native GIP)在7位的異亮氨酸似乎提 供了對(duì)于GIP受體的重要選擇性。7位上的小的極性殘基（例如Thr或Ser)可提高對(duì)GLP-I 受體的效力和/或選擇性。
[0405] 不希望受任何特定理論的約束，認(rèn)為用疏水殘基（如亮氨酸）替換存在于天然GIP 14位的Met對(duì)于增強(qiáng)GLP-I受體活性并因此提高對(duì)GLP-I受體的效力和/或活性來(lái)說(shuō)是 重要的。用亮氨酸替換14位的Met也降低氧化電勢(shì)，因此提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。Ile 對(duì)17位的Lys的非保守并且不明顯的替換可增強(qiáng)GLP-I受體活性，并額外提供了酰化位點(diǎn) (handle for acylation)以延長(zhǎng)肽的半衰期。
[0406] 不希望受到任何特定理論的約束，在天然GIP18位的組氨酸似乎提供了對(duì)于GIP 受體的重要選擇性。用小的疏水殘基（例如，Ala)對(duì)18位的組氨酸進(jìn)行非保守替換可提 高對(duì)GLP-I受體的效力和/或選擇性。
[0407] 不希望受到任何特定理論的約束，認(rèn)為可對(duì)天然GIP進(jìn)行C末端的截短而不影響 GIP受體活性?？梢越囟倘我忾L(zhǎng)度（1-13個(gè)氨基酸），直至29個(gè)氨基酸的GIP肽。
[0408] 不希望受到任何特定理論的約束，在天然GIP或GIP類(lèi)似物的29位或之后或者30 位或之后添加
[0409] Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala_Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser， Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser，Pr〇-Ser-Ser-Glv-Ala_Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser 或 Pr〇-Ser-Ser_Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 可提高GLPl受體活性。
[0410] 氨基酸2位的Aib可使具有42個(gè)氨基酸直至29個(gè)氨基酸殘基的GIP肽免于被 DPP-IV 切割。
[0411] 氨基酸13位和/或29位的Aib將增強(qiáng)肽對(duì)酶促降解的穩(wěn)定性。另外，不希望受 到任何特定理論的約束，Aib可增強(qiáng)肽的螺旋性，從而增強(qiáng)GLP-I受體活性。另外，22位的 Nall也可使肽對(duì)酶促降解穩(wěn)定。
[0412] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的GlP類(lèi)似物包含：24位的Glu和/或21位的 Ala，截短或全長(zhǎng)，其可與以下任意情況組合：
[0413] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，截短或全長(zhǎng)；
[0414] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，18位為Ala，截短或全長(zhǎng)；
[0415] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，截短或全長(zhǎng)；
[0416] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，截短或全長(zhǎng)；
[0417] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，截短或全長(zhǎng)；
[0418] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，（13和/或29位為 Aib)，截短或全長(zhǎng)；
[0419] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，19位為Ala，截短或全長(zhǎng)；
[0420] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，19位為Ala，截短或全長(zhǎng)；
[0421] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，19位為Ala，截短或 全長(zhǎng)；
[0422] 2 位為 Aib，7 位為 Thr，14 位為 Leu，17 位為 Lys，18 位為 Ala，19 位為 Ala，（13 和 /或29位為Aib)，截短或全長(zhǎng)；
[0423] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，19位為Gln，截短或全長(zhǎng)；
[0424] 7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，19位為Gln，截短或全長(zhǎng)；
[0425] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，19位為Gln，截短或 全長(zhǎng)；或
[0426] 2 位為 Aib，7 位為 Thr，14 位為 Leu，17 位為 Lys，18 位為 Ala，19 位為 Gln，（13 和 /或29位為Aib)，截短或全長(zhǎng)。
[0427] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，19位為Ala，截短或 全長(zhǎng)；
[0428] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，19位為Ala，27位為 Leu，28位為Ser以及29位為Ala，截短或全長(zhǎng)；或
[0429] 2位為Aib，7位為T(mén)hr，14位為L(zhǎng)eu，17位為L(zhǎng)ys，18位為Ala，19位為Ala，27位為 Glu，28位為Ser以及29位為Ala，截短或全長(zhǎng)。
[0430] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案是：
[0431] 1.用通式I表示的GIP類(lèi)似物：
[0432] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I) (SEQ ID NO 59)
[0433] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0434] 其中
[0435] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0436] Xl 是 His 或 Tyr;
[0437] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0438] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0439] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0440] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0441 ] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0442] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0443] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0444] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0445] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0446] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0447] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0448] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0449] X20 是 Gin、Lys 或 Arg ;
[0450] 父21是六8?、六1&或6111;
[0451] X22 是 Phe 或 INal ;
[0452] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0453] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0454] X27 是 Leu、Val、lie、Lys、Glu 或 Ser ;
[0455] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0456] X29 是 Gin、Aib、Glu、Lys、Gly 或 Tyr ;
[0457] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0458] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0459] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0460] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0461] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0462] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0463] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0464] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0465] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0466] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0467] X40是Ile或不存在；
[0468] X41是Thr或不存在；
[0469] X42是Gln或不存在；以及
[0470] R2是-順2或_0!1。
[0471] 2.實(shí)施方案1所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式I (a)表示：
[0472] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2(I(a))(SEQ ID NO 33)
[0473] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0474] 其中
[0475] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0476] Xl 是 His 或 Tyr;
[0477] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0478] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0479] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0480] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0481] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0482] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0483] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0484] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0485] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0486] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0487] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0488] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0489] X20 是 Gin、Lys 或 Arg ;
[0490] 父21是六8?、六1&或6111;
[0491] X22 是 Phe 或 INal ;
[0492] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0493] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0494] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0495] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0496] X29 是 Gin、Aib、Glu、Lys 或 Tyr ;
[0497] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0498] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0499] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0500] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0501] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0502] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0503] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0504] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0505] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0506] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0507] X40是Ile或不存在；
[0508] X41是Thr或不存在；
[0509] X42是Gln或不存在；以及
[0510] R2是-順2或_0!1。
[0511] 3.實(shí)施方案1所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式1(b)表示：
[0512] R1-Xl-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-Ile-X13-X14-X15-X16-X17 -Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2(I(b))(SEQ ID NO I)
[0513] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，其中
[0514] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0515] Xl 是 His 或 Tyr;
[0516] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0517] X3 是 Glu 或 Asp;
[0518] X7 是 Thr 或 Ser;
[0519] X9 是 Asp 或 Glu;
[0520] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0521] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0522] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0523] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0524] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0525] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0526] X17 是 lie、Lys、Gin、Arg 或 Glu ;
[0527] X19 是 Gin、Ala、Glu 或 Lys ;
[0528] X20 是 Gin、Lys 或 Arg ;
[0529] 父21是六8口、六1&或6111;
[0530] X22 是 Phe 或 INal ;
[0531] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0532] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0533] X27 是 Leu、Val、lie、Lys 或 Ser ;
[0534] X28 是 Ala 或 Aib ;
[0535] X29 是 Gln、Gly、Aib 或 Tyr ;
[0536] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0537] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0538] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0539] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0540] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0541] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0542] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0543] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0544] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0545] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0546] X40是Ile或不存在；
[0547] X41是Thr或不存在；
[0548] X42是Gln或不存在；以及
[0549] R2是-順2或_0!1。
[0550] 4.用通式II表示的GIP類(lèi)似物：
[0551] Rl-Tyr^-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Xio-Xll-Ile-XlS-XH-XlS-Xie-Xl?-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2(II) (SEQ ID NO 60)
[0552] 其中
[0553] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0554] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0555] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0556] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser
[0557] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0558] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0559] X14 是 Leu ;
[0560] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0561] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0562] X17 是 Ile 或 Lys;
[0563] X19 是 Gin、Lys、Ala 或 Glu ;
[0564] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0565] X21 是 Ala 或 Glu;
[0566] X23 是 Val 或 lie;
[0567] X24 是 Asn 或 Glu ;
[0568] X27 是 Leu、Glu、Ser、Lys 或 Val ;
[0569] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0570] X29 是 Aib、Glu、Gly 或 Lys ;
[0571] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0572] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0573] R2是-NH 2或-OH。
[0574] 5.實(shí)施方案4所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式11 (a)表示：
[0575] Rl-Tyr^-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Xio-Xll-Ile-XlS-XH-XlS-Xie-Xl?-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2(II(a)) (SEQ ID NO 34)
[0576] 其中
[0577] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0578] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0579] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0580] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser
[0581] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0582] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0583] X14 是 Leu ;
[0584] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0585] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0586] X17 是 Ile 或 Lys;
[0587] X19 是 Gin、Lys、Ala 或 Glu ;
[0588] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0589] X21 是 Ala 或 Glu;
[0590] X23 是 Val 或 lie;
[0591] X24 是 Asn 或 Glu;
[0592] X27 是 Leu、Glu、Ser、Lys 或 Val ;
[0593] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0594] X29 是 Aib、Glu 或 Lys ;
[0595] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0596] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0597] R2是-NH 2或-OH。
[0598] 6.實(shí)施方案4所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式11(b)表示：
[0599] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-XH-XlS-Lys-Xl? -Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Yl-R 2(II(b)) (SEQ ID NO 2)
[0600] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0601] 其中
[0602] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0603] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0604] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0605] X14 是 Leu ;
[0606] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0607] X17 是 Ile 或 Lys;
[0608] X20 是 Lys 或 Arg ;
[0609] X21 是 Ala 或 Glu;
[0610] X23 是 Val 或 lie;
[0611] X24 是 Asn 或 Glu;
[0612] X27 是 Leu 或 Val;
[0613] X29 是 Aib 或 Gly;
[0614] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0615] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0616] R2是-NH 2或-OH。
[0617] 7.用通式I '表示的GIP類(lèi)似物：
[0618] Rl-Tyr^-XS-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Xg-XlO-Xl 1-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Al a-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37 -X38-X39-X40-X41-X42-R 2(r )(SEQ ID NO 61)
[0619] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0620] 其中
[0621] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0622] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0623] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0624] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0625] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0626] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0627] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0628] X12 是 Ile 或 Lys;
[0629] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0630] X14 是 Met、Leu 或 Ser ;
[0631] X15 是 Asp 或 Glu;
[0632] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0633] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0634] X20 是 Gin、Lys、Arg 或 His ;
[0635] 父21是八8口、八1&或6111;
[0636] X22 是 Phe 或 INal ;
[0637] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0638] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0639] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0640] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0641] X29 是 Gln、Aib、Lys、Gly 或 Ala ;
[0642] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0643] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0644] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0645] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0646] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0647] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0648] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0649] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0650] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0651 ] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0652] X40是Πθ或不存在；
[0653] X41是Thr或不存在；
[0654] X42是Gln或不存在；以及
[0655] R2是-順2或_0!1。
[0656] 8.實(shí)施方案7所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式I (a) '表示：
[0657] Rl-Tyr^-XS-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Xg-XlO-Xl 1-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Al a-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37 -X38-X39-X40-X41-X42-R 2(I(a)'）（SEQ ID NO 62)
[0658] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0659] 其中
[0660] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0661] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0662] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0663] X7 是 Thr、Ser 或 Ile ;
[0664] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0665] XlO 是 Tyr、Leu 或 Ser ;
[0666] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0667] X12 是 Ile 或 Lys;
[0668] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0669] X14 是 Leu 或 Ser ;
[0670] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0671] X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ;
[0672] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0673] X20 是 Gin、Lys、Arg 或 His ;
[0674] 父21是六8?、六1&或6111;
[0675] X22 是 Phe 或 INal ;
[0676] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0677] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0678] 父27是1^11、￥&1、116、1^8、6111或561·;
[0679] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0680] X29 是 Gln、Aib、Lys、Gly 或 Ala ;
[0681] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0682] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0683] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0684] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0685] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0686] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0687] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0688] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0689] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0690] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0691] X40是Ile或不存在；
[0692] X41是Thr或不存在；
[0693] X42是Gln或不存在；以及
[0694] R2是-順2或_0!1。
[0695] 9.實(shí)施方案7所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式I (b) '表示：
[0696] R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Ly s-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35 -X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R 2 (I (b) '）（SEQ ID NO 63)
[0697] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，其中
[0698] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0699] X2 是 Ala、Aib 或 Gly ;
[0700] X3 是 Glu 或 Asp ;
[0701] X7 是 Thr 或 Ser;
[0702] X9 是 Asp 或 Glu ;
[0703] XlO 是 Tyr 或 Leu ;
[0704] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0705] X12 是 Ile 或 Lys;
[0706] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0707] X14 是 Leu 或 Ser ;
[0708] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0709] X16 是 Lys、Ser 或 Glu ;
[0710] X19 是 Gln、Ala、Glu 或 Lys ;
[0711] X20 是 Gln、Lys、Arg 或 His ;
[0712] 父21是八8口、八1&或6111;
[0713] X23 是 Val、Ile 或 Leu ;
[0714] X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ;
[0715] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0716] X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ;
[0717] X29 是 Gln、Gly、Aib 或 Ala ;
[0718] X30 是 Lys、Gly、Pro 或不存在；
[0719] X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在；
[0720] X32 是 Lys、Ser 或不存在；
[0721] X33 是 Lys、Ser、Glu 或不存在；
[0722] X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在；
[0723] X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在；
[0724] X36 是 Trp、Pro、Lys 或不存在；
[0725] X37 是 Lys、Pro、Glu 或不存在；
[0726] X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在；
[0727] X39 是 Asn、Ser 或不存在；
[0728] X40是Ile或不存在；
[0729] X41是Thr或不存在；
[0730] X42是Gln或不存在；以及
[0731] R2是-順2或_0!1。
[0732] 10.用通式II'表示的GIP類(lèi)似物：
[0733] Rl-Tyr^-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-Xl 1-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (ΙΓ) (SEQ ID NO 64)
[0734] 其中
[0735] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0736] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0737] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0738] XlO 是 Tyr 或 Leu ;
[0739] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0740] X12 是 Ile 或 Lys;
[0741] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0742] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0743] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0744] X19 是 Gln 或 Ala ;
[0745] X20 是 Lys、His 或 Arg ;
[0746] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0747] X23 是 Val 或 lie;
[0748] X24 是 Asn、Lys 或 Glu ;
[0749] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0750] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0751] X29 是 Gin、Aib、Ala、Gly 或 Lys ;
[0752] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0753] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0754] R2是-NH 2或-OH。
[0755] 11.實(shí)施方案10所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II (a) '表示：
[0756] Rl-Tyr-Xs-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-XlO-XlI-Ile-X13-Leu-X15-X16_Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (II (a)'）（SEQ ID NO 65)
[0757] 其中
[0758] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0759] X2 是 Aib 或 Gly ;
[0760] X7 是 Thr、Ile 或 Ser ;
[0761] XlO 是 Tyr 或 Leu;
[0762] Xll 是 Ser 或 Leu;
[0763] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0764] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0765] X16 是 Ser、Glu 或 Lys ;
[0766] X19 是 Gln、Lys、Ala 或 Glu ;
[0767] X20 是 Lys、His 或 Arg ;
[0768] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0769] X23 是 Val 或 lie;
[0770] X24 是 AsruLys 或 Glu ;
[0771] X27 是 Leu、Glu、Val 或 Ile ;
[0772] X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ;
[0773] X29 是 Gln、Aib、Ala 或 Gly ;
[0774] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0775] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0776] R2是-NH 2或-OH。
[0777] 12.實(shí)施方案10所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式11(b)'表示：
[0778] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-XlB-Lys -Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Yl-R2(II(b)'）（SEQ ID NO: 66)
[0779] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0780] 其中
[0781] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0782] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0783] X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ;
[0784] X15 是 Asp 或 Glu ;
[0785] X16 是 Lys、Glu 或 Ser ;
[0786] X20 是 Lys、His 或 Arg ;
[0787] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0788] X23 是 Val 或 lie;
[0789] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0790] X28 是 Arg 或 Ser ;
[0791] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0792] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0793] R2是-NH 2或-OH。
[0794] 13.實(shí)施方案10所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II (c)表示：
[0795] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-Xie-Lys -Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Yl-R2 (11(c))(SEQ ID NO ： 67)
[0796] 或者其可藥用鹽或溶劑合物，
[0797] 其中
[0798] R1 是 Hy-、Ac 或 pGlu ;
[0799] X7 是 Thr 或 Ser ;
[0800] X13 是 Ala、Aib 或 Tyr ;
[0801] X15 是 Asp 或 Glu;
[0802] X16 是 Glu、Lys 或 Ser ;
[0803] X20 是 Lys、Hi s 或 Arg ;
[0804] X21 是 Ala、Asp 或 Glu ;
[0805] X24 是 Glu 或 Asn
[0806] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0807] X29 是 Gln 或 Aib ;
[0808] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0809] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0810] R2是-NH 2或-OH。
[0811] 14.實(shí)施方案13的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式11(d)或者其可藥用 鹽或溶劑合物表示：
[0812] Rl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-XT-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-XlS-Leu-XlS-Xie-Lys -Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Yl-R2 (11(d))(SEQ ID NO ： 68)
[0813] 其中
[0814] R1 是 Hy_、Ac 或 pGlu ;
[0815] X7 是 Thr 或 Ser;
[0816] X13 是 Ala、Aib 或 Tyr ;
[0817] X15 是 Asp 或 Glu;
[0818] X16 是 Glu、Lys 或 Ser ;
[0819] X20 是 Lys、Hi s 或 Arg ;
[0820] X27 是 Leu、Glu 或 Val ;
[0821] X30 是 Lys、Gly 或不存在；
[0822] Yl 是 GI y_Pr 〇-S er_S er_G I y_A I a_Pr 〇-Pr 〇-Pr 〇-S er、GI y_Pr 〇-S er-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser、 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser 或不存在；以及
[0823] R2是-NH 2或-OH。
[0824] 15.根據(jù)實(shí)施方案1至14中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X24是Glu和 / 或 X21 是 Ala。
[0825] 16.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X7是Thr，且 X14 是 Leu0
[0826] 17.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X7是Thr，X14 是 Leu，且 X18 是 Ala。
[0827] 18.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X7是Thr，X14 是 Leu，且 X17 是 Lys。
[0828] 19.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X7是Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，且 X18 是 Ala。
[0829] 20.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，且 X17 是 Lys。
[0830] 21.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，且 X13 和 / 或 X29 是 Aib。
[0831] 22.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X27 是 Leu 或 Glu，且 X28 是 Ser0
[0832] 23.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，且 X24 是 Glu。
[0833] 24.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X24 是 Glu，且 X29 是 Gin。
[0834] 25.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X21 是 Ala，X24 是 Glu，且 X29 是 Gin。
[0835] 26.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu，且 X28 是 Ser。
[0836] 27.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Glu，且 X28 是 Ser。
[0837] 28.根據(jù)實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物化合物，其中X2是Aib，X7 是 Thr，X14 是 Leu，X17 是 Lys，X20 是 His，X24 是 Glu，X27 是 Leu，且 X28 是 Ser。
[0838] 29.選自以下的GIP類(lèi)似物：
[0839] Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2；
[0840] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
[0841] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKIAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；
[0842] Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKIAAKEFVNWLLAQK-NH2；
[0843] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2,
[0844] DGlu-YAEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0845] Hy-YGEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0846] Hy-Y-Aib-EGTFSSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0847] Hy-Y-Aib-EGTFTSDLSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0848] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYLIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0849] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0850] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYSDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
[0851] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0852] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0853] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0854] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0855] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAKRAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0856] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQKEFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0857] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVKffLLA-Aib-K-NH2;
[0858] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2;
[0859] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLKA-Aib-K-NH2;
[0860] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLL-Aib-K-NH2;
[0861] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-KYG-INaI-LDF-NH2;
[0862] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLAYG-INal-LDF-NH 2;
[0863] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYS IYLDKKAEKAFVNWLLA-Aib-K-NH2;
[0864] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2；
[0865] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYS IYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPS-NH2;
[0866] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2;
[0867] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDK-K (15-羧基-十五?；?異 Glu) -
[0868] AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2 ；
[0869] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K (十六?；?異 Glu) -
[0870] aqrafvewllaqgpssgappps-nh2 ;
[0871] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDK-K (十六?；?異 Glu) -
[0872] aqrafvewllaqgpssgappps-nh2 ;
[0873] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDE-κ (十六酰基-異 Glu) -aakefiewlesa-nh2;
[0874] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDK-K (十六?；?異 Glu) -AQRAFVNWLLA-Aib-
[0875] kpssgappps-nh2；
[0876] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K (十六?；?異 Glu) -A (QRAFVNWLVA-Aib-
[0877] kpssgappps-nh2；
[0878] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAKDFVEffLLSA-NH2;
[0879] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAHDFVEffLLSA-NH2;
[0880] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEffLLSA-NH2;
[0881] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEffLLSA-NH2;
[0882] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA-NH2；
[0883] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEffLLSA-NH2;
[0884] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEffLLSA-NH2;
[0885] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEffLLRA-NH2;
[0886] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-κ (十六?；?異 Giu) -aahdfvewllsa-nh2 ;
[0887] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLEK-κ (十六?；?異 Giu) -aakefvewllsa-nh2;
[0888] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDS-κ (十六?；?異 Giu) -aahdfvewllra-nh2;
[0889] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDE-κ (十六酰基-異 Giu) -aakdfvewlesa-nh2;
[0890] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDE-κ (十六?；?異 Giu) -Aakdfiewlesa-NH2 ;
[0891] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDE-κ (十六?；?異 Giu) -aakdfiewlesa-nh2;
[0892] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-κ (十六?；?異 Giu) -Aahdfvewllra-Nh2 ;
[0893] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDE-κ (十六?；?異 Giu) -aakdfvewllsa-nh2;
[0894] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLDS-K (十六?；?異 Glu) -
[0895] aahdfvewllsagpssgappps-nh2 ;
[0896] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLEK-K-(十六酰基-異 Glu) -
[0897] aakefvewllsagpssgappps-nh2 ;
[0898] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSnLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH 2;以及
[0899] Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSRLSE-κ (十六?；?異 Giu) -aahdfvewllsa-nh2;
[0900] 或者其可藥用鹽或溶劑合物。
[0901] 30.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物，其具有與15、16、17、19、20、 24、27、28和30中的一個(gè)或更多個(gè)位置綴合的親脂性取代基。
[0902] 31.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物，其用于在治療方法中使用。
[0903] 32. -種藥物組合物，其包含與載體混合的前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物 或者其鹽、溶劑合物或衍生物。
[0904] 33.實(shí)施方案32的藥物組合物，其中所述GIP類(lèi)似物是可藥用酸加成鹽。
[0905] 34.實(shí)施方案32或?qū)嵤┓桨?3的藥物組合物，其被配制成適于通過(guò)注射或輸注施 用的液體，或被配制成使所述GIP類(lèi)似物緩慢釋放。
[0906] 35.實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防代謝疾 病之藥物的用途。
[0907] 36.實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病 或糖尿病相關(guān)紊亂之藥物的用途。
[0908] 37.實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防肥胖或 肥胖相關(guān)紊亂之藥物的用途。
[0909] 38.實(shí)施方案37的用途，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自胰島素抗性、葡萄糖耐受 不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、血脂異 ?；蚱浣M合。
[0910] 39.實(shí)施方案37的用途，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、 冠心病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自以下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、 血脂紊亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
[0911] 40.實(shí)施方案39的用途，其中所述血脂紊亂選自高甘油三酯、低HDL膽固醇、高 LDL膽固醇以及動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
[0912] 41.實(shí)施方案39的用途，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水平和血 液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
[0913] 42.實(shí)施方案39的用途，其中所述促炎狀態(tài)是血液中升高的C反應(yīng)蛋白水平。
[0914] 43.實(shí)施方案37的用途，其中所述肥胖相關(guān)紊亂選自：肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、肥胖關(guān)聯(lián) 的膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停，或者與選自以下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血 脂異常、血脂紊亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
[0915] 44. -種核酸分子，其包含編碼實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)之GIP類(lèi)似物的核酸序 列。
[0916] 45. -種表達(dá)載體，其包含實(shí)施方案44的核酸序列，其與指導(dǎo)其表達(dá)的控制序列 相組合。
[0917] 46. -種宿主細(xì)胞，其經(jīng)實(shí)施方案45的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化。
[0918] 47. -種產(chǎn)生實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物的方法，所述方法包括在適 于表達(dá)所述GIP類(lèi)似物的條件下培養(yǎng)實(shí)施方案46的宿主細(xì)胞以及純化由此產(chǎn)生的GIP類(lèi) 似物。
[0919] 48.根據(jù)實(shí)施方案44的核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案 46的宿主細(xì)胞，其用于治療。
[0920] 49.根據(jù)實(shí)施方案44的核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案 46的宿主細(xì)胞在制備用于治療和/或預(yù)防代謝紊亂之藥物中的用途。
[0921] 50.實(shí)施方案49的用途，其中所述代謝紊亂選自糖尿病和肥胖。
[0922] 51. -種在有此需要的患者中治療胃和/或腸相關(guān)紊亂的方法，其通過(guò)施用有效 量的實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)實(shí)施方案44所述的核酸分子、根據(jù)實(shí)施 方案45所述的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案46所述的宿主細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0923] 52. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病或紊亂的方法，其包括向 所述患者施用有效量的實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)實(shí)施方案44所述的 核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45所述的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案46所述的宿主細(xì)胞。
[0924] 53.實(shí)施方案52的方法，其中所述代謝疾病或紊亂選自糖尿病和肥胖。
[0925] 54. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防糖尿病相關(guān)紊亂的方法，其包括向 所述患者施用有效量的實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)實(shí)施方案44所述的 核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45所述的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案46所述的宿主細(xì)胞的步驟。
[0926] 55. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防肥胖相關(guān)紊亂的方法，其包括向所 述患者施用有效量的實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)實(shí)施方案44所述的核 酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45所述的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案46所述的宿主細(xì)胞的步驟。
[0927] 56.實(shí)施方案54的方法，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自胰島素抗性、葡萄糖耐受 不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、血脂異 ?；蚱浣M合。
[0928] 57.實(shí)施方案54的方法，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、 冠心病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自以下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、 血脂紊亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
[0929] 58.實(shí)施方案57的方法，其中所述血脂紊亂選自高甘油三酯水平、低HDL膽固醇水 平、高LDL膽固醇水平、動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
[0930] 59.實(shí)施方案57的方法，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水平和血 液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
[0931] 60.實(shí)施方案57的方法，其中所述促炎狀態(tài)是血液中升高的C反應(yīng)蛋白水平。
[0932] 61.實(shí)施方案55方法，其中所述肥胖相關(guān)紊亂選自肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、肥胖關(guān)聯(lián)的 膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。
[0933] 62. -種治療藥盒，其包含根據(jù)實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物、根據(jù) 實(shí)施方案44所述的核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45所述的表達(dá)載體或根據(jù)實(shí)施方案46所述的 宿主細(xì)胞，這些物質(zhì)分別任選地與可藥用載體組合。
[0934] 63. -種用于向?qū)ο筮f送GIP類(lèi)似物的裝置，其包含根據(jù)實(shí)施方案1至30中任一 項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物、根據(jù)實(shí)施方案44所述的核酸分子、根據(jù)實(shí)施方案45所述的表達(dá)載體 或根據(jù)實(shí)施方案46所述的宿主細(xì)胞。
[0935] 64. -種用于在有此需要的患者中治療胃和腸相關(guān)紊亂的藥物組合物，其包含根 據(jù)實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
[0936] 65. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病或紊亂的藥物組合 物，其包含根據(jù)實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
[0937] 66.實(shí)施方案65的藥物組合物，其中所述代謝紊亂選自糖尿病和肥胖。
[0938] 67. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防糖尿病相關(guān)紊亂的藥物組合 物，其包含根據(jù)實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
[0939] 68. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防肥胖相關(guān)紊亂的藥物組合物， 其包含根據(jù)實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
[0940] 69.實(shí)施方案67的藥物組合物，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自胰島素抗性、葡萄 糖耐受不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓和 血脂異?；蚱浣M合。
[0941] 70.實(shí)施方案67的藥物組合物，其中所述糖尿病相關(guān)紊亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng) 脈硬化、冠心病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自以下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血 脂異常、血脂紊亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
[0942] 71.實(shí)施方案70的藥物組合物，其中所述血脂紊亂選自高甘油三酯、低HDL膽固醇 水平、高LDL膽固醇水平、動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
[0943] 72.實(shí)施方案70的藥物組合物，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水 平和血液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
[0944] 73.實(shí)施方案70的藥物組合物，其中所述促炎狀態(tài)是血液中升高的C反應(yīng)蛋白水 平。
[0945] 74.實(shí)施方案68的藥物組合物，其中所述肥胖相關(guān)紊亂選自肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、月巴 胖關(guān)聯(lián)的膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。
[0946] 在式I、Ia、Ib、I'、la'和lb'中，殘基X30至X42可存在或不存在。其存在或不 存在并非彼此獨(dú)立的。如果這些殘基中的任何一個(gè)不存在，則該殘基C末端的所有殘基也 不存在。因此，僅可能不存在的殘基有以下組合：X42 ;X41-X42 ;
[0947] X40-X4 1 -X42 ； X 3 9 - X 4 0 - X 4 I - X 4 2 ； X 3 8 - X 3 9 - X 4 0 - X 4 I - X 4 2 ； X3 7 -X 3 8 -X3 9 -X4 0 -X4 I-X42 ； X3 6 -X3 7 - X3 8 -X3 9 -X40 - X4 I-X42 ； X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42 ;X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42 ;X33-X34- X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42 ;X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42 ; X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42 ;X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X 37-X38-X39-X40-X41-X42。換句話說(shuō)，如果殘基XN存在（其中N是30至42的整數(shù)），則殘 基X(N-I)也存在。
[0948] 對(duì)于所有上述實(shí)施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EGTFTSDYSH LDKKAQRAFVEWLLAQ(SEQ ID N0:70)相比具有不超過(guò)6個(gè)氨基酸的差異。例如，氨基酸序列 X1-X29與該序列相比可具有不超過(guò)5、4、3、2或1個(gè)氨基酸的差異。
[0949] 對(duì)于所有上述實(shí)施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EGTFTSDYSH LEKKAAKEFVEWLLSA(SEQ ID NO:71)相比具有不超過(guò)6個(gè)氨基酸的差異。例如，氨基酸序列 X1-X29與該序列相比可具有不超過(guò)5、4、3、2或1個(gè)氨基酸的差異。
[0950] 對(duì)于所有上述實(shí)施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EGTFTSDYSH LDEKAAKEFIEWLESA(SEQ ID NO:72)相比具有不超過(guò)5個(gè)氨基酸的差異。例如，氨基酸序列 X1-X29與該序列相比可具有不超過(guò)4、3、2或1個(gè)氨基酸的差異。
[0951] 附圖簡(jiǎn)沐
[0952] 圖1 :化合物32和33對(duì)葡萄糖耐量的影響。與載劑相比，化合物32、化合物33和 利拉魯肽在所有時(shí)間點(diǎn)顯著改善葡萄糖耐量（P < 0. 05)。在時(shí)間t = 60分鐘，與利拉魯肽 相比，化合物33引起統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更大的血糖降低（p < 0. 05)。％與載劑相比p < 0. 05 ; #，與利拉魯肽相比P < 0. 05。使用雙因素方差分析（ANOVA)然后使用Bonferroni事后檢 驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)為平均值土SEM ;n = 2-6。
[0953] 圖2 :21天處理期間的體重⑷和絕對(duì)體重變化（deltaΔ =第21天的體重-第 0天的體重）（B)。數(shù)據(jù)為平均值土 SEM ;n = 7-10。
[0954] 圖3 :笫19天時(shí)的身體脂肪量百分比（delta Δ =第19天的脂肪量-處理前的脂 肪量）（A)和瘦體量（body lean mass)百分比（delta Δ =第19天的瘦體量-治療前的瘦 體量）（B)。數(shù)據(jù)為平均值土 SEM ;n = 7-10。
[0955] 圖4 :累計(jì)食物攝取。在第14天不測(cè)量食物攝取。數(shù)據(jù)為平均值土SEM ;n = 7-10。
[0956] 圖5 :笫13天的血糖（A)和血漿胰島素（B)。從禁食4小時(shí)的小鼠采集血樣。在 采血前的早晨不給小鼠施藥。數(shù)據(jù)為平均值土 SEM ;n = 7-10。
[0957] 圖6 :笫21天的血糖（A)和血漿胰島素（B)。在采血之前2小時(shí)向小鼠注射載劑、 利拉魯肽或測(cè)試物質(zhì)。數(shù)據(jù)為平均值土SEM ;n = 7-10。
[0958] 圖7 :笫21天的血漿總膽固醇（A)、血漿LDL膽固醇（B)、血漿HDL膽固醇（C)和 血漿甘油三酯（D)。數(shù)據(jù)為平均值土SEM ;n = 7-10。
[0959] 發(fā)明詳沐
[0960] 除非本文另外定義，否則本申請(qǐng)中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)將具有本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員通常理解的含義。通常，本文所述化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、免疫學(xué)、微生 物學(xué)、藥理學(xué)以及蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)相關(guān)使用的命名和技術(shù)是本領(lǐng)域中公知并且經(jīng)常使用 的那些。
[0961] 本申請(qǐng)引用的所有出版物、專(zhuān)利和公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)均明確地通過(guò)引用并入本文。 在矛盾的情況下，以本說(shuō)明書(shū)（包括其特定的定義）為準(zhǔn)。
[0962] 本文描述的本發(fā)明每一個(gè)實(shí)施方案均可單獨(dú)使用或與本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)其 他實(shí)施方案組合使用。
[0963]
[0964] 除非另有說(shuō)明，為在上文書(shū)面描述中使用的具體術(shù)語(yǔ)提供以下定義。
[0965] 在整個(gè)本說(shuō)明書(shū)中，詞語(yǔ)"包括"或變體如"包含"或"含有"應(yīng)理解為意指包含指 定的整體（或組分）或整體（或組分）的組，但不排除任何其他整體（或組分）或整體（或 組分）的組。
[0966] 無(wú)量詞修飾的名詞均包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確地另外說(shuō)明。
[0967] 術(shù)語(yǔ)"包括"用于指"包括但不限于"。"包括"和"包括但不限于"可互換地使用。
[0968] 術(shù)語(yǔ)"患者"、"對(duì)象"和"個(gè)體"可互換地使用，均指人或非人的動(dòng)物。這些術(shù)語(yǔ)包 括哺乳動(dòng)物，例如人、靈長(zhǎng)類(lèi)、家畜（例如，牛、豬）、寵物（例如，狗、貓）和嚙齒動(dòng)物（例如， 小鼠和大鼠）。
[0969] 本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指溶質(zhì)（在本文中，為根據(jù)本發(fā)明的肽綴合 物或其可藥用鹽）和溶劑之間以限定化學(xué)計(jì)量形成的復(fù)合物。在這一點(diǎn)上，溶劑可以是例 如水、乙醇或其他可藥用的通常為小分子的有機(jī)物質(zhì)，例如但不限于乙酸或乳酸。當(dāng)討論的 溶劑是水時(shí)，這樣的溶劑合物通常稱(chēng)為水合物。
[0970] 本發(fā)明上下文中使用的"激動(dòng)劑"是指激活所討論的受體類(lèi)型的物質(zhì)（配體）。
[0971] 在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，使用天然氨基酸的常規(guī)單字母和三字母代碼以及 其他α-氨基酸的普遍接受的三字母代碼，例如肌氨酸（Sar)、正亮氨酸（Nle)和α-氨基 異丁酸（Aib)和β-(1_萘基）_丙氨酸（lNal)。本發(fā)明肽中的所有氨基酸殘基優(yōu)選具有L 構(gòu)型。但是也可存在D構(gòu)型氨基酸。
[0972] 本文中公開(kāi)的序列是在序列的氨基末端（N末端）引入"Hy_"部分并且在序列的 羧基末端（C末端）引入"-OH"部分或"-NH 2"部分的序列。在這種情況下，除非另外說(shuō)明， 否則所討論序列的N末端的"Hy_"部分是指氫原子（例如，式I、I (a)、I (b)、II、II (a)或 11(b)中的R1= Hy-，相當(dāng)于在N末端存在游離伯氨基或仲氨基），而序列C末端的"-OH" 或"-NH2"部分別指羥基（例如，式1、1( &)、1〇3)、11、11(&)或11〇3)中的1?2=0!1，相當(dāng)于 在C末端存在羧基（COOH))或氨基（例如，式I和Ia中的R 2= NH2，相當(dāng)于在C末端存在羧 基酰胺（CONH2)基團(tuán)。在本發(fā)明的每一種序列中，C末端"-0H"部分可被C末端"-NH 2"部 分替換，反之亦然。
[0973] 本文使用的"保守替換"是指屬于天然人GLP肽序列的某位的氨基酸殘基已經(jīng)被 屬于下表定義的相同組（I、II、III、IV、V、l、2、3)的氨基酸殘基替換：
[0974]

【權(quán)利要求】
1.用通式r表示的Gip類(lèi)似物： R'-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X 19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R' (I' ）（沈Q ID NO 61) 或者其可藥用鹽或溶劑合物， 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X2 是 Ala、Aib 或 Gly ; X3 是 Glu 或 Asp ; X7 是 1'虹、Ser 或 lie ; X9 是 Asp 或 Glu ; X10 是 Tyr、Leu 或 Ser ; XI1 是 Ser 或 Leu ; X12 是 lie 或 Lys ; X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ; X14 是 Met、Leu 或 Ser ; X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Lys、Gly、Ser 或 Glu ; X19 是 Gin、Ala、Glu 或 Lys ; X20是Gln、Lys、Arg或His; X21是Asp、Ala或Glu; X22是Phe或1化1 ; X23 是 Val、Ile 或 Leu; X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ; X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser; X28 是 Ala、Ser、Arg 或 Aib ; X29 是 Gin、Aib、Lys、Gly 或 Ala ; X30是Lys、Gly、Pro或不存在； X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在； X32是Lys、Ser或不存在； X33是Lys、Ser、Glu或不存在； X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在； X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在； X36是Trp、Pro、Lys或不存在； X37是Lys、Pro、Glu或不存在； X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在； X39是Asn、Ser或不存在； X40是lie或不存在； X41是Thr或不存在； X42是Gin或不存在；W及 R2是-NH 2或-OH。
2.權(quán)利要求1所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式I化）'表示： R'-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-Xll-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X 19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R' (I化），）(SEQ ID NO 63) 或者其可藥用鹽或溶劑合物， 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X2 是 Ala、Aib 或 Gly ; X3 是 Glu 或 Asp ; X7是T虹或Ser ; X9 是 Asp 或 Glu ; X10 是 Tyr 或 Leu ; XII 是 Ser 或 Leu ; X12 是 lie 或 Lys ; X13是Ala、Tyr或Aib; X14 是 Leu 或 Ser ; X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Lys、Ser 或 Glu ; X19 是 Gin、Ala、Glu 或 Lys ; X20 是 Gin、Lys、Arg 或 His ; X21是Asp、Ala或Glu; X23 是 Val、Ile 或 Leu; X24 是 Asn、Glu、Arg 或 Lys ; X27是Leu、Glu、Val或Ile; X28是Ala、Ser、Arg或Aib; X29是Gln、Gly、Aib或Ala; X30是Lys、Gly、Pro或不存在； X31 是 Gly、Pro、Ser、Glu 或不存在； X32是Lys、Ser或不存在； X33是Lys、Ser、Glu或不存在； X34 是 Asn、Gly、Ala、Lys 或不存在； X35 是 Asp、Ala、Pro、Glu 或不存在； X36是Trp、Pro、Lys或不存在； X37是Lys、Pro、Glu或不存在； X38 是 His、Pro、Ser、Lys 或不存在； X39是Asn、Ser或不存在； X40是lie或不存在； X41是T虹或不存在； X42是Gin或不存在；化及 R2 是-NH 2 或-0H。
3. 用通式II'表示的GIP類(lèi)似物： R'-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-Xll-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Tii)-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (II'）（沈Q ID NO 64) 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X2 是 Mb 或 Gly ; X7 是 1'虹、lie 或 Ser ; XIO 是 Tyr 或 Leu ; XI1 是 Ser 或 Leu ; X12 是 lie 或 Lys ; X13是Ala、Tyr或Aib; X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Ser、Glu 或 Lys ; X17 是 lie 或 Lys ; X19 是 Gin 或 Ala ; X20是1^73、化3或4'徑； X21是Ala、Asp或Glu; X23 是 Val 或 lie ; X24 是 Asn、Lys 或 Glu ; X27 是 Leu、Glu、Val 或 lie ; X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ; X29 是 Gin、Aib、Ala、Gly 或 Lys ; X30是Lys、Gly或不存在； Y1 是 Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 或 不存在；W及 R2是-NH 2或-OH。
4. 權(quán)利要求4所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II (a)'表示： R'-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-Xll-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala- X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Tii)-Leu-X27-X28-X29-X30-Yl-R 2 (II (a)'）（沈Q ID NO 6巧 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X2 是 Mb 或 Gly ; X7 是 1'虹、lie 或 Ser ; XIO 是 Tyr 或 Leu ; XI1 是 Ser 或 Leu ; X13 是 Ala、Tyr 或 Aib ; X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Ser、Glu 或 Lys ; X19 是 Gln、Lys、Ala 或 Glu ; X20是Lys、His或Arg; X21是Ala、Asp或Glu; X23 是 Val 或 lie ; X24 是 Asn、Lys 或 Glu ; X27 是 Leu、Glu、Val 或 lie ; X28 是 Aib、Ala、Ser 或 Arg ; X29是Gln、Aib、Ala或Gly; X30是Lys、Gly或不存在； Y1 是 Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 或 不存在；W及 R2是-NH 2或-OH。
5. 權(quán)利要求4所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II化）'表示： Ri-Tyr-Aib-Glu-Gly-T虹-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala -Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Tii)-Leu-X27-X28-Ala-X30-Yl-R 2 (II化）'）（沈Q ID NO ;66) 或者其可藥用鹽或溶劑合物， 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X7是T虹或Ser ; X13 是 Ala 或 Tyr ; X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Lys、Glu 或 Ser ; X20 是 Lys、His 或 Arg; X21是Ala、Asp或Glu; X23 是 Val 或 lie ; X27是Leu、Glu或Val; X28 是 Arg 或 Ser ; X30是Lys、Gly或不存在； Y1 是 Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 或 不存在；W及 R2 是-NH 2 或-0H。
6. 權(quán)利要求4所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II(C)表示： Ri-Tyr-Aib-Glu-Gly-T虹-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala -Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Tii)-Leu-X27-Ala-X29-X30-Yl-R2 (II (c))(沈Q ID NO ;67) 或者其可藥用鹽或溶劑合物， 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X7是T虹或Ser ; X13 是 Ala、Aib 或 Tyr ; X15 是 Asp 或 Glu ; X6 是 Glu、Lys 或 Ser ; X20 是 Lys、His 或 Arg ; X21是Ala、Asp或Glu; X24 是 Glu 或 Asn X27是Leu、Glu或Val; X29 是 Gin 或 Aib ; X30是Lys、Gly或不存在； Y1 是 Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 或 不存在；W及 R2 是-NH 2 或-0H。
7. 權(quán)利要求5所述的GIP類(lèi)似物，其中所述GIP類(lèi)似物用通式II (d)表示： Ri-Tyr-Aib-Glu-Gly-T虹-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala -，Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Tii)-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Yl-R2 (II (d))(沈Q ID NO ;68) 或者其可藥用鹽或溶劑合物， 其中 Ri是 Hy-、Ac 或 pGlu ; X7是T虹或Ser ; X13 是 413、4比或17。 X15 是 Asp 或 Glu ; X16 是 Glu、Lys 或 Ser ; X20 是 Lys、His 或 Arg ; X27是Leu、Glu或Val; X30是Lys、Gly或不存在； Y1 是 Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser、Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Ser 或 不存在；W及 R2 是-NH 2 或-0H。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EGT FTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ(SEQ ID N0;70)相比具有不超過(guò)6個(gè)氨基酸的差異。
9. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EGT FTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA(SEQ ID N0;71)相比具有不超過(guò)6個(gè)氨基酸的差異。
10. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中氨基酸序列X1-X29與序列Y-Aib-EG TFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA(SEQ ID N0;72)相比具有不超過(guò)5個(gè)氨基酸的差異。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物化合物，其中X24是Glu和/或X21是 Ala。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物化合物，其中X7是化r，并且X14是 Leu。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X7是化r，X14是Leu,并且X18 是 Ala。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，并且X14 是 Leu。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu,并且X13和/或X29是Aib。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu,并且 X24 是 Glu。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu, X24 是 Glu，并且 X29 是 Gin。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu, X21 是 Ala, X24 是 Glu，并且 X29 是 Gin。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu, X24 是 Glu，X27 是 Leu,并且 X28 是 Ser。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu, X24 是 Glu，X27 是 Glu，并且 X28 是 Ser。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其中X2是Aib，X7是化r，X14是 Leu, X20 是 His, X24 是 Glu，X27 是 Leu,并且 X28 是 Ser。
22. 選自W下的GIP類(lèi)似物； Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa， pGlu-YAEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-YGEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFSSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDLSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSD化lYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYSDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAKRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQKEFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVKWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLVA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLKA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLL-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAEKAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPS-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K (15-駿基-十五酷基-異 Glu)-AQRAFVNWLLA-Aib-K-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(十六酷基-異 Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS- 畑2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K (十六酷基-異 Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NHa; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酷基-異 G1u)-AAKEFIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六酷基-異 Glu)-AQRAFVNWLLA-Aib-KPSSGAPPPS- 畑2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K(十六酷基-異 Glu)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS- 畑2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAKDFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAHDFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA-NHa； Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六酷基-異G1u)-AAHDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K(十六酷基-異G1u)-AAKEFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六酷基-異G1u)-AAHDFVEWLLRA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酷基-異Glu)-AA邸FVEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDE-K(十六酷基-異Glu)-AA邸FIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酷基-異Glu)-AA邸FIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六酷基-異G1u)-AAHDFVEWLLRA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酷基-異Glu)-AA邸FVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六酷基-異G1u)-AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K-(十六酷基-異Glu) -AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2;和 Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2;W及 Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酷基-異Glu) -AAHDFVEWLLSA-NH2或者其可藥用鹽 或溶劑合物。
23. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其具有與位置15、16、17、19、20、24、27、 28和30中的一個(gè)或更多個(gè)位置綴合的親脂性取代基。
24. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物，其用于在治療方法中使用。
25. -種藥物組合物，其包含與載體混合的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物或者 其鹽、溶劑合物或衍生物。
26. 權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述GIP類(lèi)似物是可藥用酸加成鹽。
27. 權(quán)利要求25或權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其被配制成適于通過(guò)注射或輸注施 用的液體，或被配制成使得所述GIP類(lèi)似物緩慢釋放。
28. 權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防代謝疾病之 藥物的用途。
29. 權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病或糖 尿病相關(guān)素亂之藥物的用途。
30. 權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防肥胖或肥胖 相關(guān)素亂之藥物的用途。
31. 權(quán)利要求30所述的用途，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自膜島素抗性、葡萄糖耐受 不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、血脂異 常或其組合。
32. 權(quán)利要求30所述的用途，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、 冠屯、病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自W下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、 血脂素亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
33. 權(quán)利要求32所述的用途，其中所述血脂素亂選自高甘油S醋、低皿L膽固醇、高 LDL膽固醇W及動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
34. 權(quán)利要求32所述的用途，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水平和血 液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
35. 權(quán)利要求32所述的用途，其中所述促炎狀態(tài)是血液中升高的C反應(yīng)蛋白水平。
36. 權(quán)利要求30所述的用途，其中所述肥胖相關(guān)素亂選自肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、肥胖關(guān)聯(lián) 的膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停，或者與選自W下的病癥相關(guān)；致動(dòng)脈粥樣硬化的血 脂異常、血脂素亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
37. -種核酸分子，其包含編碼權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)之GIP類(lèi)似物的核酸序列。
38. -種表達(dá)載體，其包含權(quán)利要求37所述的核酸序列，其與指導(dǎo)其表達(dá)的控制序列 相組合。
39. -種宿主細(xì)胞，其經(jīng)權(quán)利要求38所述的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化。
40. -種產(chǎn)生權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物的方法，所述方法包括在適于表 達(dá)所述GIP類(lèi)似物的條件下培養(yǎng)權(quán)利要求39所述的宿主細(xì)胞W及純化由此產(chǎn)生的所述GIP 類(lèi)似物。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37的核酸分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的 宿主細(xì)胞，其用于治療。
42. 根據(jù)權(quán)利要求37的核酸分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的 宿主細(xì)胞在制備用于治療和/或預(yù)防代謝素亂之藥物中的用途。
43. 權(quán)利要求42所述的用途，其中所述代謝素亂選自糖尿病和肥胖。
44. 一種在有此需要的患者中治療胃和/或腸相關(guān)素亂的方法，其通過(guò)施用有效量的 權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要求37的核酸分子、根據(jù)權(quán)利要求38 的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的宿主細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。
45. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病或素亂的方法，其包括向所述 患者施用有效量的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要求37的核酸 分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的宿主細(xì)胞。
46. 權(quán)利要求45所述的方法，其中所述代謝疾病或素亂選自糖尿病和肥胖。
47. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防糖尿病相關(guān)素亂的方法，其包括向所述 患者施用有效量的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要求37的核酸 分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的宿主細(xì)胞的步驟。
48. -種在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防肥胖相關(guān)素亂的方法，其包括向所述患 者施用有效量的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要求37的核酸分 子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的宿主細(xì)胞的步驟。
49. 權(quán)利要求47所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自膜島素抗性、葡萄糖耐受 不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、血脂異 常或其組合。
50. 權(quán)利要求47所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、 冠屯、病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自W下的病癥相關(guān)：致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、 血脂素亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
51. 權(quán)利要求50所述的方法，其中所述血脂素亂選自高甘油S醋、低皿L膽固醇、高 LDL膽固醇、動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
52. 權(quán)利要求50所述的方法，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水平和血 液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
53. 權(quán)利要求50所述的方法，其中所述促炎狀態(tài)是血液中升高的C反應(yīng)蛋白水平。
54. 權(quán)利要求48所述方法，其中所述肥胖相關(guān)素亂選自肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、肥胖關(guān)聯(lián)的 膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。
55. -種治療藥盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要 37的核酸分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39的宿主細(xì)胞，該些物質(zhì)分別 任選地與可藥用載體組合。
56. -種用于向?qū)ο筮f送GIP類(lèi)似物的裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的 GIP類(lèi)似物、根據(jù)權(quán)利要求37的核酸分子、根據(jù)權(quán)利要求38的表達(dá)載體或根據(jù)權(quán)利要求39 的宿主細(xì)胞。
57. -種用于在有此需要的患者中治療胃和腸相關(guān)素亂的藥物組合物，其包含權(quán)利要 求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
58. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病或素亂的藥物組合物，其 包含權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
59. 權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中所述代謝素亂選自糖尿病和肥胖。
60. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防糖尿病相關(guān)素亂的藥物組合物，其 包含權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
61. -種用于在有此需要的患者中治療和/或預(yù)防肥胖相關(guān)素亂的藥物組合物，其包 含權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的GIP類(lèi)似物。
62. 權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自膜島素抗性、葡萄 糖耐受不良、空腹血糖升高、前驅(qū)糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、 血脂異常或其組合。
63. 權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述糖尿病相關(guān)素亂選自動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng) 脈硬化、冠屯、病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng)；或者與選自W下的病癥相關(guān)；致動(dòng)脈粥樣硬化的血 脂異常、血脂素亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài)或其組合。
64. 權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述血脂素亂選自高甘油S醋、低皿L膽固 醇、高LDL膽固醇、動(dòng)脈壁中斑塊堆積或其組合。
65. 權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述血栓前狀態(tài)選自血液中高纖維蛋白原水 平和血液中高纖溶酶原激活物抑制劑-1水平。
66. 權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中所述促炎狀態(tài)是血液中提高的C反應(yīng)蛋白水 平。
67. 權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其中所述肥胖相關(guān)素亂選自：肥胖關(guān)聯(lián)的炎癥、月己 胖關(guān)聯(lián)的膽囊病和肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。
【文檔編號(hào)】C12N1/21GK104470948SQ201380032714
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月3日
【發(fā)明者】拉斯穆斯·賈斯特, 迪特·里貝爾, 安妮·佩妮萊·托福騰·謝爾頓, 托本·奧斯特爾隆德, 凱特·漢森, 萊內(nèi)·耶森 申請(qǐng)人:西蘭制藥公司