專利名稱：：制備對映異構(gòu)富集和/或非對映異構(gòu)富集的酯、硫酯、醇或硫醇的工藝的制作方法制備對映異構(gòu)富集和/或非對映異構(gòu)富集的酯、硫酯、醇或硫醇的工藝本發(fā)明涉及制備對映異構(gòu)富集和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯的工藝，所述酯或硫酯具有至少兩個相鄰的手性中心。本發(fā)明還涉及由此獲得的酯或硫酯或相應的醇或硫醇用于制備其它產(chǎn)物的用途。S.Liuetal.(Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，7506)描述了通過Ru催化的對外消旋酮的不對稱氫化，以高對映異構(gòu)過量(e.e.)和非對映異構(gòu)過量(d.e.)來合成1，2_氨基醇，但是使用該技術(shù)僅可獲得順式非對映異構(gòu)體。此外，通過所述方法僅能制備叔胺。I.Schiffersetal.(J.Org.Chem.2006,71,2320)描述了基于經(jīng)典拆分來制備光學純的反式-2-氨基-1-環(huán)己醇衍生物，例如包括制備非對映異構(gòu)的鹽，其是通過非對映異構(gòu)鹽沉淀得到的，這種方法的缺點在于理論最大產(chǎn)率也僅為50%。K.Araietal.(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,955)禾口F.Carreeetal.(Org.Lett.2005,7(6),1023)描述了通過苯胺對環(huán)氧化物進行對映選擇性開環(huán)，來以高e.e.和d.e.合成1，2_氨基醇，但是該方法僅可用于內(nèi)消旋環(huán)氧化物，并且使用該方法僅可獲得反式非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的一個目的是提供制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少兩個相鄰手性中心的酯或硫酯的替代方法，特別是克服了一種或多種上述缺陷的方法?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)本發(fā)明，使用動態(tài)動力學拆分(DKR)，制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有兩個或多個相鄰手性中心的酯或硫酯或相應的醇或硫醇?！跋噜彙北硎臼中灾行氖侵苯余徑拥奶荚?，例如，在1，2二醇中羥基連結(jié)的碳原子、1-氨基-2-羥基化合物中分別與氨基和羥基連結(jié)的碳原子，等等。因此，本發(fā)明涉及對對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少一對兩個相鄰手性中心的酯或硫酯的制備，其中，在差向異構(gòu)催化劑和立體選擇性?；呋瘎┐嬖诘那闆r下，具有下述結(jié)構(gòu)的仲醇或仲硫醇的立體異構(gòu)體的混合物與?；w反應，所述結(jié)構(gòu)包含第一手性中心，其在相對于具有一個氫取代基的第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元(moiety)。本發(fā)明還涉及從對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少一對兩個相鄰手性中心的酯或硫酯制備醇或硫醇的方法。根據(jù)本發(fā)明的工藝的一個優(yōu)點是，如果需要的話，可在一罐式工藝或近似一罐式工藝中，以對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的形式制備具有至少兩個相鄰手性中心的產(chǎn)物。本發(fā)明允許對以任何相對量含有相應立體異構(gòu)體的混合物進行拆分，拆分的產(chǎn)率要高于基于最初存在的立體異構(gòu)體的相對含量預期的產(chǎn)率。就本發(fā)明的目的而言，“DKR”表示與剩余底物對映異構(gòu)體的原位外消旋組合在一起的動力學拆分。DKR從例如Perssonetal,J.Am.Chem.Soc.1999，121，1645-1650已知。該文獻描述了某些具有一個手性中心的外消旋仲醇向其對映異構(gòu)體富集的酯的轉(zhuǎn)化，但是其中沒有例子描述對對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的手性酯或手性仲醇的制備，其中，通過DKR構(gòu)成至少一對兩個相鄰手性中心的構(gòu)型。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，立體選擇性酰化催化劑可從立體異構(gòu)體的混合物中以高的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)純度選擇性拆分一種立體異構(gòu)體。這種涉及到兩個相鄰手性中心(或多對相鄰手性中心)的DKR因此被稱為“串聯(lián)DKR”(TDKR)。除非有特別指明，下文中，通過酰化催化劑?；奶囟ù蓟蛄虼剂Ⅲw異構(gòu)體可被稱為“底物”。本發(fā)明在對將被富集的立體異構(gòu)體的選擇方面允許高度靈活性。此外，本發(fā)明還有優(yōu)點在于，其允許以高產(chǎn)率制備想要的立體異構(gòu)體。有利地，本發(fā)明允許從相應酮/硫酮分別原位形成底物醇/硫醇。這使得可在本發(fā)明中靈活運用酮/硫酮或者相應的醇/硫醇或其混合物。本發(fā)明還有一個優(yōu)點在于，在對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)過量的方面，底物醇或硫醇的可能的立體異構(gòu)體的組成對TDKR的結(jié)果原則上沒有影響。根據(jù)本發(fā)明獲得的酯或醇或分別的硫酯或硫醇產(chǎn)物是對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的。下文中，它們將被稱為“立體富集產(chǎn)物”。“對映異構(gòu)富集”指一種對映異構(gòu)體以相對另一對映異構(gòu)體過量的量形成，或者甚至排除了另一種對映異構(gòu)體?！胺菍τ钞悩?gòu)富集”指一種立體異構(gòu)體以相對另一立體異構(gòu)體過量的量形成，或者甚至排除了另一種立體異構(gòu)體?！胺菍τ钞悩?gòu)富集和對映異構(gòu)富集”指產(chǎn)物中一種立體異構(gòu)體以相對其它立體異構(gòu)體過量的量形成，或者甚至排除了一種或多種其它立體異構(gòu)體。就本發(fā)明的目的而言，“立體異構(gòu)體”表示具有相同分子式以及相同共價鍵合原子排序但是這些原子空間取向不同的化合物。就本發(fā)明的目的而言，“手性中心”表示由中心原子和有區(qū)別的共價鍵合原子構(gòu)成的原子組合，其中任何兩種共價鍵合原子的互換將導致立體異構(gòu)體。典型地，手性中心是具有四個不同共價鍵合原子的碳原子。就本發(fā)明的目的而言，“對映異構(gòu)體”表示互為完全鏡像的不重合的立體異構(gòu)體。就本發(fā)明的目的而言，“非對映異構(gòu)體”(或“非對映體”)表示不是對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。就本發(fā)明的目的而言，“差向異構(gòu)”表示具有超過一個手性中心的立體異構(gòu)體由于一個或多個手性中心的構(gòu)型不穩(wěn)定性而互相轉(zhuǎn)化，這將導致形成多種立體異構(gòu)體，形成的比例反映了其熱力學穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，選擇差向異構(gòu)催化劑，使得其能在本發(fā)明的方法應用的條件下，生產(chǎn)出至少含有在本發(fā)明的方法中被?；奶囟Ⅲw異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物。例如，如果沒有對稱平面的分子含有兩個手性中心經(jīng)歷差向異構(gòu)，通常將在該差向異構(gòu)過程后形成四種立體異構(gòu)體對映異構(gòu)體的兩種非對映異構(gòu)對。但是，在一種例外情況下，僅形成一對對映異構(gòu)體，例如當熱力學上不易形成對映異構(gòu)體的其它非對映異構(gòu)對時。下文中將詳細討論合適的差向異構(gòu)催化劑。在本發(fā)明的方法中，第一手性中心的醇或硫醇基元相對于第二手性中心而言在β位上，即，兩個手性碳原子相鄰。本發(fā)明的發(fā)明人首次意識到可利用DKR工藝，其中在DKR條件下對相鄰手性中心進行差向異構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，可對一對或多對相鄰手性中心進行差向異構(gòu)。本發(fā)明還包括對三個連續(xù)的手性中心進行差向異構(gòu)的可能性。底物通過想要的產(chǎn)物，來確定對底物仲醇或仲硫醇的選擇。此外，可使用不同仲醇的混合物或不同硫醇的混合物。仲醇或仲硫醇可例如如下式(1)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，指第一手性中心，其中，*2指第二手性中心，其中R1、R2和R3不是H。R1和R2可特別地每個獨立代表有機基元，更特別地，任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的烷基(例如具有1-20個C原子，優(yōu)選1-6個碳原子)，任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的烯基(例如具有2-20個C原子，優(yōu)選2-6個碳原子)，任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的炔基(例如具有2-20個C原子，優(yōu)選2-6個碳原子)，任選經(jīng)取代的環(huán)烷基(例如具有3-20個C碳原子，優(yōu)選3-7個碳原子)或者任選經(jīng)取代的芳基(例如具有4-20個C碳原子，優(yōu)選5-10個碳原子)。烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選包含一個或多個雜原子，特別是一個或多個0、S或N原子。或者，R1和R2可一起形成任選經(jīng)取代的飽和或非飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其例如具有3-20個C原子，所述環(huán)結(jié)構(gòu)可含有一個或多個雜原子，例如0、S或N。R\R2的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基或者一起形成的環(huán)結(jié)構(gòu)可包括在反應系統(tǒng)中惰性的任何取代基。合適的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、烯基、在?；磻袩o反應性的任選經(jīng)取代的胺基、商、腈(氰基)、硝基、酰基、芳酰基、羧基、氨基甲?；蚧撬狨セ?。取代基可含有例如0-19個碳原子，特別地，0-10個碳原子，其可包含一個或多個雜原子，特別是一個或多個0、S或N原子。一類特別的仲醇或仲硫醇是這樣一類，其中，R1和R2—起形成環(huán)結(jié)構(gòu)，使得式(1)中的手性中心*1和*2是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基元的一部分。其中R1和R2—起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的仲醇或仲硫醇的優(yōu)選例子是這樣的仲醇或仲硫醇，其中，式(1)的手性中心和*2是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯烷基、哌啶基或四氫呋喃基基元的一部分。在一種實施方式中，式(1)中的取代基R3可代表吸電子基團。特別地，此類基團可選自伯、仲或叔胺基元，仲醇基元、仲硫醇基元、膦基元或腈基元，其中伯胺或醇是優(yōu)選的。任選地，仲醇或仲硫醇在第一手性中心與?；w反應之前或反應期間，對此類R3取代基加以保護，反應之后去保護。在一種實施方式中，本發(fā)明涉及制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少一對相鄰手性中心的酯或硫酯的工藝，其中在差向異構(gòu)催化劑和立體選擇性?；呋瘎┐嬖诘那闆r下，具有下述結(jié)構(gòu)的仲醇或仲硫醇的立體異構(gòu)體的混合物與?；w反應，所述結(jié)構(gòu)包含第一手性中心，其在相對于第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元，所述第二手性中心具有一個氫取代基且不形成仲醇基元。Μ.Edinetal.(Tetrahedron=Asymmetry2006，17(4)，708)描述了通過脂肪酶催化的區(qū)域選擇性動力學拆分組合分子內(nèi)?；D(zhuǎn)移和釕催化的差向異構(gòu)，將四種二醇異構(gòu)體的混合物對映選擇性轉(zhuǎn)化為二乙酸酯。Edinetal.教導，第二醇基元的直接酶促?；l(fā)生的程度要比第一醇基元上的酶促?；〉枚唷dinetal.的動態(tài)動力學不對稱轉(zhuǎn)化工藝依賴?；趕yn-二醇單乙酸酯中比在anti-二醇單乙酸酯中更快的轉(zhuǎn)移。而相反，在本發(fā)明中，不會發(fā)生此類機制。令人吃驚地，在第二手性中心不形成仲醇基元的工藝中，也仍將發(fā)生富集。在一種實施方式中，取代基R3代表有機基元，特別是任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的烷基(例如具有1-20個C原子，優(yōu)選1-6個碳原子)、任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的烷氧基(例如具有1-20個C原子，優(yōu)選1-6個碳原子)、任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的烯基(例如具有2-20個C原子，優(yōu)選2-6個碳原子)、任選經(jīng)取代的線性或帶支鏈的炔基(例如具有2-20個C原子，優(yōu)選2-6個碳原子)或任選經(jīng)取代的芳基。取代基可含有例如4-20個C原子，優(yōu)選5-10個碳原子，其任選包含一個或多個雜原子，特別是一個或多個0、S或N原子。R3的烷基、烷氧基、烯基和芳基可包括在反應系統(tǒng)中惰性的任何取代基。合適的取代基例如是，烷基、芳基、烷氧基、烯基、在?；磻袩o反應性的任選經(jīng)取代的胺基、鹵、腈、硝基、酰基、芳酰基、羧基、氨基甲?；蚧撬狨セ?。取代基可含有例如0-19個C原子，特別地，0-10個C原子，其可包含一個或多個雜原子，特別是一個或多個0、S或N原子。在一種特別的情況下，仲醇或仲硫醇的第二手性中心與三個碳原子相連結(jié)。在此類情況下，式(1)中的取代基R3優(yōu)選代表烷基或芳基，更優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基?？捎米鳛楸景l(fā)明方法中的底物的一種特別的仲醇或仲硫醇含有兩對或多對手性中心，每對包含第一手性中心，其在相對具有一個氫取代基第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元，即，仲醇或仲硫醇含有可差向異構(gòu)的至少兩對相鄰手性中心，例如1，4-二羥基-2-甲基-5-叔丁基-環(huán)己烷。?；w將底物醇或硫醇與酰基供體反應。優(yōu)選地，選擇下述?；w酰基供體自身不對催化性的差向異構(gòu)反應產(chǎn)生負面干擾。可用于本發(fā)明工藝中的?；w是公知的?；w，例如EnzymeCatalysisinOrganicSynthesis.AcomprehensiveHandbook,Second,CompletelyRevisedandEnlargedEdition.(Editors:K.DrauzandH.ffaldmann),Vol11,2002,472,544,Wiley-VHS及其中提到的參考文獻和U.Τ.BornscheuerandR.J.Kazlauskas在handbookHydrolasesinOrganicSynthesis-Regio—andStereoselectiveBiotransformations,1999，ffiley-VCH,chapter4.2.3中所述。例如?；w可選自羧酸酯、酰胺和酸酐的組，優(yōu)選選自羧酸酯的組。合適的?；w特別包括C1-C2tl羧酸的酯和C1-C7醇的酯，更特別地，C1-C20羧酸和C1-C7醇的酯。此類?；w包括選自乙酸異丙酯、乙酸異丙烯酯、丁酸異丁酯、乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、月桂酸異丙酯、丁酸異丙酯、辛酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯和月桂酸異丙烯酯的組。優(yōu)選地，選擇這樣的?；w?；w自身在反應條件下具有低揮發(fā)性，其?；w殘基具有高揮發(fā)性，并且在反應條件下?；w殘基的氧化被盡可能地防止。此類?；w的優(yōu)選例子是具有1-4個C原子的醇的羧酸酯和具有4-20個C原子的羧酸。其中丁酸異丙酯、月桂酸異丙酯、辛酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸異丙烯酯和月桂酸異丙烯酯是特別合適的。丙酮和異丙醇是具有高揮發(fā)性的酰基供體殘基的優(yōu)選例子。產(chǎn)生丙酮或異丙醇的優(yōu)選?；w是月桂酸異丙酯、辛酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯和乙酸異丙烯酯。優(yōu)選地，從反應混合物中除去酰基供體殘基，更優(yōu)選地，連續(xù)地除去?；w殘基，例如通過優(yōu)先(相對于酰基供體和其它反應組分而言)將?；w殘基轉(zhuǎn)移到另一相來進行。這可通過物理或化學方法或其組合實現(xiàn)。從發(fā)生立體選擇性?；磻南嘀谐ヵ；w殘基的物理方法的例子是選擇性結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、萃取、絡合進不可溶絡合物、吸收和吸附。為除去?；w殘基，可使用減壓。壓力(給定溫度下)優(yōu)選選用為使得混合物回流或接近回流的壓力。此外，可通過制造混合物的共沸組合物，來降低混合物的沸點。實現(xiàn)此的合適手段是本領域已知的。除去酰基供體殘基的化學方法的例子是共價鍵合、化學衍生化或酶促衍生化。催化劑——一般方面在根據(jù)本發(fā)明的TDKR中，使用差向異構(gòu)催化劑和立體選擇性?；呋瘎?。優(yōu)選選用互相相容的那些，這意味著它們不會直接或間接互相衍生化，至少不衍生化至不可接受的程度。技術(shù)人員可通過公知知識，任選地，常規(guī)實驗，以及本文公開的技術(shù)來確定何種差向異構(gòu)催化劑和?；呋瘎┑慕M合特別適用于獲得特定的立體富集產(chǎn)物。需要的?；呋瘎┑牧颗c所用的差向異構(gòu)催化劑的量相關(guān)，所述酰化催化劑的量優(yōu)選能使得整個反應持續(xù)有效進行，即，酰化反應以相對差向異構(gòu)反應的下述速率進行，所述速率使得作為?；呋瘎┑牡孜锇l(fā)揮作用的立體異構(gòu)體以足以允許?；呋瘎┻M行可接受的立體選擇的量存在。可通過實驗手段，使用公知知識和本文公開的信息，確定對于給定的反應/催化劑系統(tǒng)而言差向異構(gòu)催化劑和酰化催化劑之間合適的比例。通常，酰化催化劑(相對差向異構(gòu)催化劑)的量被選用為使得將要被?；牡孜锎蓟蛄虼剂Ⅲw異構(gòu)體的相對量(相對于混合物中立體異構(gòu)體的總量而言)保持足夠高，以令?；宰銐虻乃俾蔬M行。此外，酰化催化劑的量通常被選用為使得不參與想要的?；磻拇蓟蛄虼剂Ⅲw異構(gòu)體的相對量保持足夠低，從而令想要的酯或硫酯的對映異構(gòu)過量或非對映異構(gòu)過量不受負面影響，或者至少不被影響至不可接受的程度。作為經(jīng)驗規(guī)律，為使反應順利進行，導致產(chǎn)生想要的酯或硫酯的?；呋瘎┑膶τ尺x擇性越高，不想要的醇或硫醇立體異構(gòu)體的最大相對量就可以越高。差向異構(gòu)催化劑差向異構(gòu)催化劑可以是非均相催化劑的形式或均相催化劑的形式。差向異構(gòu)催化劑可以是酶、金屬酶、有機催化劑或基于金屬的催化劑。優(yōu)選的差向異構(gòu)催化劑包括基于(過渡)金屬化合物的催化劑。特別地，金屬可選自新版IUPAC的周期表(如HandbookofChemistryandPhysics,82ndedition,CRCpress，2001-2002封面印刷的表所示)中3、8、9、10、13族的金屬或鑭系金屬。優(yōu)選的是選自鐵、鈷、鎳、釕、銠、銥、鋨、鈀、鉬或釤(包括其組合)的組的金屬。其中，選自釕、銥、鋁、釤和鈧的金屬是高度優(yōu)選的。在一種特別優(yōu)選的方法中，金屬選自釕、銥和鋁的組。對優(yōu)選金屬的選擇取決于使用的醇或硫醇，這將在下文中討論。合適的過渡金屬化合物被描述于例如ComprehensiveOrganometalIicChemistry‘Thesynthesis,ReactionsandStructuresofOrganometal1icCompounds'Volumes1-9，Editor:SirGeoffreyWilkinson,FRS,deputyeditor:F.GordonA.Stone，F(xiàn)RS,ExecutiveeditorEdwardW.Abel，優(yōu)選地，ComprehensiveOrganometallicChemistryiAreviewoftheliteraturel982_1994’，Editor-in-chiefEdwardW.Abel,GeoffreyWilkinson,F.GordonA.Stone中的第4、5、6禾口8卷，優(yōu)選第4卷(Scandium，Yttrium，LanthanidesandActinides，andTitaniumGroup)、第7卷(Iron,Ruthenium，andOsmium)、第8卷(Cobalt，Rhodium，andIridium)、第9卷(Nickel，Palladium，andPlatinum)、第11卷(Main-groupMetalOrganometallicsinOrganicSynthesis)禾口第(TransitionMetalOrganometallicsinOrganicSynthesis)中。特別地，基于金屬的差向異構(gòu)催化劑含有金屬中心，其可絡合有一個或多個中性配體，例如待轉(zhuǎn)化的一種或多種化合物(醇、硫醇、酮、硫酮)或獲得的酯或硫酯，以及所述金屬中心上連有陰離子類型的配體。優(yōu)選地，選用這樣的催化劑，使得獲得的酯或硫酯不與催化劑形成絡合物，或者至少較之底物醇或硫醇而言對金屬僅有相對較低的親和性(低絡合常數(shù))。合適的差向異構(gòu)催化劑可特別地由式(2)代表LmMnpXqYrSt.(2)每個M獨立代表氧化態(tài)η的金屬。整數(shù)η彡1。特別地，M選自上文給出的金屬。整數(shù)ρ代表催化劑中金屬原子的數(shù)量，并且其彡1。ρ可具有至少為1的任何值，例如，P可具有多達100的值。如果P>1，催化劑就為簇的形式。此類簇可含有很多金屬原子，例如多達100;實踐中通常為1-10。鋁的醇鹽的簇例如被描述于(a)"Catalyticapplicationsofaluminumisopropoxideinorganicsynthesis，，byJeromeetal.ChattemChemicals，Inc.，Chattenooga，TN,USA；(b)ChemicalIndustries(Dekker)(2003)，89(CatalysisofOrganicReactions)，97-114及其中提到的參考文獻中?？砂凑毡绢I域已知的方法來制備活性差向異構(gòu)催化劑，所述方法例如是針對MPV催化劑描述的；例如如(a)Yamamoto,H.；OrganometalliesinSynthesis,AManual,Secondedition(ManfredSchlosser(Editor),2002,535-577JohnWiley&SonsLtd.及其中提至Ij白勺參考文獻；(b)Eisch，J.J.；ComprehensiveOrganometallicChemistryII,areviewoftheliterature1982-1994(Wilkinson,G5Stone,G.G.A.；Abel,E.W.ed.),Vol.1,1995，431-502，PergamonPress,Oxford所述。如果需要活化，那么可單獨或原位進行對差向異構(gòu)催化劑的活化。L、X、Y和S代表配體，所述配體可以是單個分子(至少在與金屬結(jié)合前)或形成具有兩個或多個金屬結(jié)合位點的較大分子的一部分(即，多齒的，例如，二齒的、三齒的、四齒的等)。每個L獨立代表中性配體。L特別是酮或醇，其可包括一種或多種待轉(zhuǎn)化的化合物。整數(shù)m彡0，其可在工藝期間變化。整數(shù)m可具有任何值，例如多達100的值。每個X獨立代表陰離子配體。X的合適實施例是氫化物；四氟硼酸酯；鹵化物，特別是Cl_或Br_；具有例如1-12個C原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基(nPr)或異丁基(iBu)；具有例如1-12個C原子的烷氧基，例如正戊氧基、異丙氧基、叔丁氧基；具有例如1-12個C原子的烷酸酯基，例如乙酸酯、正丁酸酯、正戊酸酯、正辛酸酯基團；源于酰胺、氨基酸酰胺、氨基酸、氨基酰胺、氨基醇或胺的陰離子；CN-基團；陰離子芳香族配體，特別是環(huán)戊二烯基(Cp)、五甲基環(huán)戊二烯基(Cp*)或茚基(indenyl)。優(yōu)選地，上文所述的烷氧基源于仲醇。整數(shù)q代表配體X的數(shù)量，其彡1，但是其可具有任何值，例如多達100的值。每個Y獨立代表所謂的旁觀配體(spectatorligand)，這是具有三個或多個可與金屬鍵合的η-電子的中性配體，例如芳香族或烯丙基化合物，或具有至少兩個C=C鍵的烯烴。芳香族化合物的例子是苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯(cumne)、傘花烴(cymene)、萘、茴香醚、氯苯、茚、環(huán)戊二烯基衍生物、四苯基環(huán)戊二烯酮、二氫茚、四氫化萘、五倍子酸、苯甲酸和苯基甘氨酸。烯烴的例子是二烯類，特別是降冰片二烯、1，5環(huán)辛二烯和1，5-己二火布。Y還可與配體S和/或X共價鍵合。整數(shù)r代表配體Y的數(shù)量，其彡0，例如可多達100。每個S獨立代表中性配體。特別地，S可以是孤電子對供體，其相對易于與其它配體交換。S可以是膦，特別是PPh3或PCy3、腈、CO或配位溶劑分子，尤其是四氫呋喃(THF)、水、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、醇、吡啶、N-甲基吡咯烷酮或胺，特別是叔胺，例如Et3N。配體S可以是單π-或ο-鍵供體，例如烯烴，分子氫或X型的橋聯(lián)配體，在橋的形成中產(chǎn)生與第二金屬中心的孤對電子鍵(longpairbond)，導致產(chǎn)生二聚或多聚金屬化合物。整數(shù)t代表配體S的數(shù)量，其彡0，例如可多達100。如果必要的話，差向異構(gòu)催化劑可通過例如將中性配體S與另一配體S’交換來獲得，其中，式⑵的金屬絡合物變?yōu)棰荓fflMnpXqYrSt^iS',(3)或者可通過將過渡金屬化合物與配體S’絡合來獲得?；诮饘俳j合物(2)和配體S’的催化劑可以以單獨組分的形式加入，其中一種是金屬絡合物(2)，另一種是配體S’，或者它們可以以已經(jīng)包括S’的絡合物的形式(例如式(3))加入。導致產(chǎn)生合適的差向異構(gòu)催化劑的S’的例子例如是伯胺或仲胺、醇、二醇、氨基醇、二胺、單酰化二胺、0-?；被?、單甲苯磺酸化二胺、單甲苯磺酸化氨基醇、氨基酸、氨基酸酰胺、氨基硫醚、膦、二膦、氨基膦，優(yōu)選是氨基醇、單?；贰渭妆交撬峄?、氨基酸、氨基酸酰胺、氨基酸硫醚或氨基膦。對于8、9和10族的金屬而言，特別合適的配體類被描述于EP-A-916637和Tetrahedron=Asymmetry10(1999)2045-2061中，前提條件是絡合不一定與具有光學活性的配體發(fā)生，其任選與對應于所述具有光學活性的配體的外消旋物發(fā)生。優(yōu)選以相對金屬而言0.5至8個當量的量使用配體，特別是1至3當量。在二齒配體的情況下，優(yōu)選使用0.3至8個當量，特別是0.5至3個當量。對于基于周期表8、9或10族金屬的差向異構(gòu)催化劑而言，特別合適的配體X和/或S的類的例子是式(4)的氨基酸酰胺類<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(4)其中，每個R4和R7獨立代表H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的例如具有1-9個C原子的烷基或芳基，R5和R6每個獨立代表H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的例如具有1-9個C原子的烷基或芳基。兩個R基團可形成環(huán)，特別是5-12元的環(huán)。例如，R4和R5可一起形成環(huán)，包括它們結(jié)合的N和C原子；R5和R6可一起形成環(huán)，包括它們結(jié)合的N原子；R4和R7可一起形成環(huán)。對于3、13族金屬和鑭系金屬而言，特別合適的配體類的例子是芳基醇，尤其是二齒的芳基醇。在大多數(shù)情況下，可對差向異構(gòu)催化劑，例如通過過渡金屬化合物和配體的絡合獲得的催化劑加以活化，這例如通過下述步驟實現(xiàn)在單獨的步驟中用堿(例如Κ0Η、KOtBu)處理過渡金屬化合物或過渡金屬化合物與配體的絡合物，隨后通過除去堿以及加入堿后可能形成的鹽，來對其加以分離，或者當?；?差向異構(gòu)發(fā)生時，用溫和的堿(例如異質(zhì)堿，特別是KHCO3或K2CO3,或同質(zhì)堿，特別是有機胺，特別是三乙基胺)原位活化過渡金屬化合物或過渡金屬化合物與配體的鹽。還可在還原劑(例如H2、甲酸及其鹽、Zn和NaBH4)的協(xié)助下活化過渡金屬化合物。特別地，如果式(1)的仲醇或仲硫醇的第二手性中心連結(jié)有三個碳原子，那么基于3、13族元素或鑭系元素的金屬的差向異構(gòu)催化劑將是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是基于鋁、鈧或釤的催化劑。特別地，如果式(1)中的R3代表胺基元、仲醇基元或仲硫醇基元，基于8、9或10族的金屬(特別是銥、釕或銠)的差向異構(gòu)催化劑是優(yōu)選的。特別地，如果R3代表被N-保護基團保護的胺基元，例如(經(jīng)取代的)芐基或(經(jīng)取代的)苯亞甲基，或者如果R3代表未經(jīng)保護的醇基元，TDKR可有利地用基于8、9或10族的金屬(特別是銥、釕或銠，優(yōu)選是銥)的差向異構(gòu)催化劑來進行。使用的差向異構(gòu)催化劑的相對量并不特別關(guān)鍵，其可根據(jù)很多方面來選擇，例如其成本、活性、想要的反應速率、想要的產(chǎn)物(光學)純度等等。在差向異構(gòu)反應開始時，應用的相對量通常為至少0.OOlmol%，特別是至少0.Olmol%，至少0.Imol%，至少0.5mol%或者至少lmol%，這是基于醇或硫醇的立體異構(gòu)體的混合物來計算的。應用的相對量通常小于IOOmol%，特別是少于50mol%，少于20mol%，少于IOmol%或少于5mol%，這基于醇或硫醇的立體異構(gòu)體的混合物。在差向異構(gòu)反應開始時，基于8、9或10族的金屬(特別是釕或銥)的催化劑優(yōu)選以相對于醇或硫醇立體異構(gòu)體混合物而言0.01至5mol%，更特別地，0.1至Imol%的相對量應用。在差向異構(gòu)反應開始時，基于3、13族元素或鑭系元素的金屬的差向異構(gòu)催化劑(特別是基于鋁、鈧或釤的催化劑)優(yōu)選以相對于醇或硫醇立體異構(gòu)體混合物而言0.1至50mol%，特別是1至20mol%，更特別是5至IOmol%的濃度應用。?；呋瘎┛捎靡阎牧Ⅲw選擇性?；呋瘎﹣磉M行仲醇或仲硫醇向相應酯或硫酯的立體選擇性轉(zhuǎn)化，例如如ChristineEGarrettetal.，J.Am.Chem.Soc.120，(1998)7479-7483及其中提到的參考文獻和GregoryC.FuinChemicalinnovation/January2000，3-5所述。優(yōu)選地，仲醇或仲硫醇向相應酯或硫酯的立體選擇性轉(zhuǎn)化酶促進行。可用于根據(jù)本發(fā)明的工藝的合適的酶例如是這樣的已知酶類，它們在將酯或硫酯分別水解為仲醇或仲硫醇的過程中具有水解活性和高立體選擇性，并且還在有機環(huán)境中具有活性。合適的酶可特別選自水解酶(E.C.3)的組，例如，具有脂肪酶或酯酶活性的酶，當用酰胺作為?；w時，可使用具有酰胺酶活性和酯酶活性或脂肪酶活性的酶。在一種特別優(yōu)選的方法中，立體選擇性?；呋瘎┦沁x自羧酸酯酶(E.C.3.1.1)、硫酯水解酶(E.C.3.1.2.)和肽水解酶(E.C.3.4)的組的水解酶。酶可特另U來自Pseudomonas,特另Ij是Pseudomonasfluorescens、Pseudomonasfragi；BurkhoIderia,^另IjiBurkholderiacepacia；Chromobacterium,^另ljiChromobacteriumviscosum；Bacillus,^S1J^Bacillusthermocatenulatus>BacillusIicheniformis；Alcaligenes,特別是Alcaligenesfaecalis；Aspergillus,特別是Aspergillusniger；Candida,^^lJiCandidaantarctica>Candidarugosa>Candidalipolytica、Candidacylindracea；Geotrichum,特別是Geotrichumcandidum；Humicola,特另1J是Humicolalanuginosa；Penicillium,特別是Penicilliumcyclopium、Penicilliumroquefortii、Penicilliumcamembertii；Rhizomucor,特別是Rhizomucorjavanicus、Rhizomucormiehei；Mucor,特別是Mucorjavanicus；Rhizopus,特另Ij是Rhizopusoryzae、Rhizopusarrhizus>Rhizopusdelemar>Rhizopusniveus、Rhizopusjaponicus>Rhizopusjavanicus;豬胰脂肪酶、麥芽脂肪酶、牛胰脂肪酶、豬肝酯酶。izfeift，il!用Jfe自Pseudomonascepacia、Pseudomonassp.、Burkholderiacepacia、Porcinepancreas、Rhizomucormiehei、Humicolalanuginosa、CandidarugosanJiCandidaBntarctica高度優(yōu)選的是選自CandidaAntarctica脂肪酶B(CAL-B),Burkholderiacepacia脂肪酶和枯草桿菌蛋白酶的組的酶?？莶輻U菌蛋白酶Carlsberg是特別優(yōu)選的。當使用R-選擇性的酶時，例如，來自Candidaantarctica的，獲得R-酯之一作為產(chǎn)物。當使用S-選擇性的酶時，例如，枯草桿菌蛋白酶Carlsberg，獲得S-酯之一作為產(chǎn)物。兩種可能的R-或S-酯中的哪種形成取決于對R-或S-選擇性酶的選擇。此類酶是商業(yè)可獲得的，或可通過公知技術(shù)獲得。在一種實施方式中，從其來源的細胞分離可使用的酶。在一種實施方式中，可使用具有想要的活性的細胞(透過的和/或固定的)或具有此類活性的細胞均質(zhì)物。酶還可以以被固定的形式或以經(jīng)化學修飾的形式使用。在本發(fā)明的框架中，還可使用來源于經(jīng)遺傳修飾的微生物的酶。?；姆磻獥l件如果需要的話，用作為底物的仲醇或仲硫醇可在還原助劑協(xié)助下，在單獨步驟(理論上無需立體選擇性)中預先從相應酮或硫酮形成。優(yōu)選通過差向異構(gòu)催化劑來催化該還原反應。優(yōu)選地，揮發(fā)性醇或甲酸的揮發(fā)性鹽，優(yōu)選地，其銨鹽，被用作為還原助劑，即，通過非立體選擇性(轉(zhuǎn)移)氫化。還可使用氫作為還原劑。立體異構(gòu)體的混合物可在還原助劑協(xié)助下任選從相應酮/硫酮原位形成。如果醇和硫醇分別從酮/硫酮原位形成，還可加入分子氫或氫供體作為助劑。優(yōu)選向反應混合物中加入仲醇或仲硫醇作為助劑，其促進酮/硫酮分別轉(zhuǎn)化為醇/硫醇，并且其不被?；呋瘎┺D(zhuǎn)化。助劑優(yōu)選被選用為(1)不能通過用來除去?；w殘基的去除方法將其從反應混合物中除去，(2)該助劑不被酰化催化劑酰化，以及(3)相對酮/硫酮，具有足夠的還原勢，以產(chǎn)生氧化還原平衡。醇/硫醇之外的還原劑當然也可用作為助劑。本領域技術(shù)人員可通過實驗手段簡單確定哪些化合物適合在該反應系統(tǒng)中用作為助劑。如上文所述，技術(shù)人員可通過公知方法、任選地常規(guī)實驗以及使用本文公開的信息，確定何種差向異構(gòu)-?；呋瘎┙M合特別適用于其特定系統(tǒng)。理論上，用于此類組合的溫度并不關(guān)鍵，只要酶顯示出相當?shù)幕钚约纯?。通常，溫度可以是至?°C，特別是至少15°c。想要的最高溫度取決于酶。通常此類最高溫度是本領域已知的，例如當使用可商業(yè)獲得的酶時，其示于產(chǎn)品數(shù)據(jù)頁上，或者可基于公知知識和本文公開的信息來對其加以常規(guī)確定。通常，溫度為70°C或更低，特別是60°C或更低或50°C或更低。特別地，如果使用嗜熱性水解酶，溫度可選用得相對較高，例如，40至10(TC的范圍，或40至90°C的范圍。本領域技術(shù)人員可通過常規(guī)實驗，基于公知知識和本文公開的信息，針對特定的差向異構(gòu)催化劑/?；呋瘎┑慕M合，鑒定出合適的溫度條件。例如，對于枯草桿菌蛋白酶，特別是枯草桿菌蛋白酶Carlsberg(例如Alcalase中)而言，溫度可有利地在25_60°C的范圍內(nèi)。醇或硫醇的濃度并不特別關(guān)鍵。反應可合適地在相對高的濃度下進行，例如，在0.4M或更高的濃度下，特別是0.8M或更高的濃度下進行。優(yōu)選地，醇或硫醇的濃度為IM或更高，例如2M或更高。特別地，當相對極性的醇或硫醇與異質(zhì)堿組合使用以活化基于周期表8、9和10族的金屬的差向異構(gòu)催化劑時，得到的反應混合物的極性相對較低是有利的。在低極性下，異質(zhì)堿過量溶解導致的副反應的發(fā)生較低或者甚至不存在。本領域技術(shù)人員可通過常規(guī)實驗，基于公知知識和本文公開的信息，確定何種條件滿足此需求。特別地，當使用基于來自3、13族或鑭系金屬的金屬的差向異構(gòu)催化劑時，需要差向異構(gòu)期間水濃度較低。優(yōu)選地，當使用此類催化劑時，差向異構(gòu)在基本不含水的條件下進行，前提是如果差向異構(gòu)和?；谝还奘竭^程中進行，?；呋瘎┮哂凶銐虻幕钚?。特別地，水濃度可小于4wt.%(基于液相)，其中，差向異構(gòu)和酰化至少占主導地位。有利地，可在含有少于2wt.%水，特別是Iwt.%或更少，更特別0.5wt%或更少的水，0.2wt%或更少的水，0.更少的水，例如大約0.05wt%或更少的水或大約0.01wt%或更少的水的相中進行該方法，同時仍保持相當?shù)南胍孽；呋瘎┗钚院偷偷纳踔翢o法檢測到的不想要的水解。為獲得良好的?；呋瘎┗钚裕貏e是如果?；呋瘎┦敲傅那闆r下，痕量水的存在，例如至少0.005wt%或至少0.01wt%的水(基于液相)可能是想要的，這取決于酶。特別地，當使用(痕量)水的存在對其來說是有利的?；呋瘎r，為獲得改進的酰化活性，水濃度可以是至少0.02wt%或至少0.05wt%(基于液相)。反應時間并不特別關(guān)鍵。它們一般取決于催化劑和反應物的相對量以及想要的轉(zhuǎn)化。隨后可使用常用分離技術(shù)(取決于酯的性質(zhì))，例如，萃取、蒸餾、色譜或結(jié)晶，從反應混合物分離獲得的產(chǎn)物酯。如果通過結(jié)晶來分離產(chǎn)物，可獲得進一步的立體異構(gòu)富集。如果需要的話，可將上清液(可含有醇或硫醇、酯或硫酯和/或酮/硫酮)循環(huán)進非立體選擇性還原反應，例如(轉(zhuǎn)移)氫化，或循環(huán)進醇或硫醇的立體異構(gòu)體混合物向?qū)τ钞悩?gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯的轉(zhuǎn)化。通常，在循環(huán)利用之前，從上清液中除去固體，以及根據(jù)常規(guī)實踐，進行凈化，以預防雜質(zhì)增多。如果需要的話，可首先將上清液中的酯或硫酯水解，以不對對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)過量產(chǎn)生負面影響。采用根據(jù)本發(fā)明的方法，任選(重)結(jié)晶后，可獲得對映異構(gòu)過量(e.e.)大于80%，優(yōu)選大于90%，更優(yōu)選大于95%，最優(yōu)選大于98%，特別大于99%的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯。采用根據(jù)本發(fā)明的方法，任選(重)結(jié)晶后，可獲得非對映異構(gòu)過量(d.e.)大于80%，優(yōu)選大于90%，更優(yōu)選大于95%，最優(yōu)選大于98%，特別大于99%的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯。隨后，對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯可原樣使用，或可被轉(zhuǎn)化，例如轉(zhuǎn)化為相應的醇或硫醇。酯/硫酯的應用酯或硫酯可用于制備例如液晶、農(nóng)業(yè)化學品、食物或飼料添加劑、芳香材料、化妝品成分或藥物成分，任選在將酯或硫酯轉(zhuǎn)化為相應仲醇或仲硫醇之后制備，這將在下文更詳細討論。將酯或硫酯分別轉(zhuǎn)化為醇或硫醇的合適方法是本領域公知的，其包括水解、酯基轉(zhuǎn)移、酰胺化和醇解。用于制備醇或硫醇的反應條件如果醇或硫醇分別是想要的產(chǎn)物，可通過已知流程隨后將對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯分別轉(zhuǎn)化為相應的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的醇或硫醇。這可例如通過酸、堿或酶催化的轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)。當使用立體選擇性酶時，可增加產(chǎn)物醇或硫醇的對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)過量。當已在酶協(xié)助下進行了根據(jù)本發(fā)明的立體選擇性酰化時，同樣的酶可能分別適合用于將對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯分別轉(zhuǎn)化為對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的醇或硫醇。當最終目標是制備醇或硫醇時，可自由選擇酰基供體，使得?；w和?；w殘基的物理或化學性質(zhì)適于除去酰基供體殘基和處理反應混合物。在根據(jù)本發(fā)明的工藝中，任選在重結(jié)晶和/或水解(立體選擇性酶協(xié)助下)之后，可獲得對映異構(gòu)過量大于95%，優(yōu)選大于98%，更優(yōu)選大于99%的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的醇/硫醇。在根據(jù)本發(fā)明的工藝中，任選在重結(jié)晶和/或?qū)Ⅴセ蛄蝓シ謩e轉(zhuǎn)化為醇或硫醇(立體選擇性酶，特別是立體選擇性水解酶協(xié)助下)之后，可獲得非對映異構(gòu)過量大于95%，優(yōu)選大于98%，更優(yōu)選大于99%的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的醇/硫醇。醇/硫醇的應用本發(fā)明還涉及從獲得的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯來分別制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的醇或硫醇。由此分別獲得的醇或硫醇可用于制備液晶、農(nóng)業(yè)化學品、食物或飼料添加劑、芳香材料、化妝品成分或藥物成分。下面將基于實施例來闡述本發(fā)明。實施例一般件描述除非另有指明，化學品都是從商業(yè)來源獲得的，并且不經(jīng)進一步純化直接使用。直接用于串聯(lián)DKR反應的所有材料都在Schlenk管中于真空下干燥。當反應混合物被惰性化時，這表示室溫下溫和回流下應用真空，接著氮氣吹掃(5次)。實施例I-外消旋反式和順式-2-甲基環(huán)己醇混合物的串聯(lián)DKR制備差向異構(gòu)催化劑1WcV0Me1從AlMejP2，2，-二苯酚來制備使用的催化劑1(來自Meerwein-Pondorff-Verley系列)。在裝備有磁性攪棒的50mlSchlenk管中，將內(nèi)標六甲基苯(56.2mg,0.346mmol)溶解于甲苯(20mL)中，對溶液進行惰性化。隨后，加入甲苯(0.5mL，lmmol)和2，2’-二苯酚(186.4mg,lmmol)中的2MAlMe3溶液，導致釋放出甲烷氣體。在70°C對反應混合物加熱15分鐘，并冷卻至環(huán)境溫度。串聯(lián)DKRCH3CH3CH3I^f01(1OmoI%),Novozym435^OyC7H15JIJ甲苯，70°C,24h,p<200mbar,JOx^x辛酸異丙酯(2叫.)^3(R,R)-4為除去痕量的水，在70°C下，于乙酸異丙烯酯(5g，0.05mol)在甲苯(IOOmL)溶液中，對Novozym435(5g)進行1小時攪拌。隨后，通過過濾和在N2下干燥分離固體的酶。在催化劑溶液(如上所述制備)中溶解反式和順式(反/順=4.0)的2-甲基環(huán)己醇2(0.57g，5mmol)的混合物，得到甲烷產(chǎn)生。氣體產(chǎn)生停止后，加入2-甲基環(huán)己酮3(5mmol)和辛酸異丙酯(20mmol，2當量)。隨后，加入干燥的Novozym435(IOOmg)，將溫度緩慢增加至70°C。在70°C的恒定溫度下，在6小時內(nèi)將壓力緩慢降低至180mbar(以除去異丙醇和丙酮)。再進行反應18小時，通過手性GC監(jiān)測，其中使用CP-Chirasil-DexCB柱(長度25m)，以250bar，流速3.SmL/分鐘，使用FID檢測儀進行。使用下述溫度梯度100°C持續(xù)13min，以20°C/min進行100—150°C，150°C持續(xù)8.5分鐘。六甲基苯用作為內(nèi)標。駐留時間(S)-3(3.29min)，(R)-3(3.37min)，反-2(5.23min)，順-2(5.98min)，(S,S)-4(22.28min)，(R,R)-4(22.44min)，(R,S)-4(22.15min)，(S，R)-4(22.02min)，六甲基苯(17.46min)。通過將“2”的4種立體異構(gòu)體和“3”的2種立體異構(gòu)體的峰面積(相對于內(nèi)標)與串聯(lián)DKR開始時的值加以比較，來計算2和3的量。從2和3的轉(zhuǎn)化率計算4的量。結(jié)果示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>可從這些結(jié)果推斷“2”的4種非對映異構(gòu)體和外消旋物“3”已經(jīng)以高轉(zhuǎn)化率(73%)基本轉(zhuǎn)化為4的一種立體異構(gòu)體。實施例II-反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)的串聯(lián)DKR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在裝備有溫度計、蒸餾單元和磁性攪棒的IOOml三頸圓底燒瓶中，將[RuCl2Cymene]2(30.6mg,0.05mmol)禾Π(R,S)-2-苯基-2-氨基丙酰胺(32.8mg，0.2mmol)溶于甲苯(20mL)。N2氣下，70°C，對混合物加熱15分鐘，產(chǎn)生部分溶解的黃色絡合物。隨后，加入外消旋的反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)(按照SyntheticComm.，31(21)，2001，3295-3302制備的；2.05g,IOmmol)，導致絡合物完全溶解。然后，加入乙酸異丙烯酯(2.0g,20mmol)、Novozym435(150mg)和干K2CO3(Ig)0為進行GC分析，加入六甲基苯(80mg，0.494mmol)作為內(nèi)標。對反應混合物惰性化，在70°C、大氣壓下加熱2小時。在這些條件下，反應混合物中積累了從用乙酸異丙烯酯進行的乙酰化形成的丙酮。隨后，將壓力緩慢降低至大約260mbar(以除去丙酮)。反應在260mbar和70°C繼續(xù)進行26小時，并進行采樣。通過GC來測定轉(zhuǎn)化率，其中使用具有CP-Sil5_CB涂層(DF1.2μπι)的WCOTFusedSilica柱(長25m，內(nèi)直徑0.32mm)，并且使用FID檢測儀。使用下述溫度梯度50°C持續(xù)3min，以15°C/min進行50—250°C，250°C持續(xù)15min。六甲基苯用作為內(nèi)標。駐留時間六甲基苯(14.26min)，5(16.95min)，順-6(17.68min)，反-6(17.85min)，7(20.74min)，8(22.18min)。通過手性GC測定反-6的e.e.。為達到此目的，在CH2Cl2(ImL)中稀釋大約20μL反應混合物的小份試樣，并注射到涂層CP-ChirasiI-DexCB柱(長25m，DF=0.25)上。使用下述溫度梯度120°C持續(xù)30min，以20°C/min進行120—200°C，200°C持續(xù)6min。駐留時間為(S,S)-631.6min,(R,R)-631.96min。觀察到，起始材料有91%主要轉(zhuǎn)化為相應產(chǎn)物(lR，2R)_6(e.e.>99%).還形成了一些7和8。在SiO2上過濾產(chǎn)物，用乙酸乙酯(25mL)洗固體，真空下濃縮合并的濾液，產(chǎn)生粗產(chǎn)物(2.34g)。實施例III-反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)的串聯(lián)DKR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在裝備有溫度計、蒸餾單元和磁性攪棒的50ml三頸圓底燒瓶中，將[RuCl2Cymenel2(15.3mg,0.025mmol)禾Π(R,S)-2-苯基-2-氨基丙酰胺(16.4mg，0.Immo1)溶于甲苯(20mL)。70°C下對混合物加熱15分鐘，產(chǎn)生部分溶解的黃色絡合物。加入異丙醇(3mL)，絡合物完全溶解，在70°C下對得到的均勻黃色溶液攪拌30分鐘。隨后，將六甲基苯(80mg;用于GC的內(nèi)標)和外消旋的反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)(按照SyntheticComm.，31(21)，2001，3295-3302制備的；1.03g，5mmol)溶于反應混合物，在減壓下70°C下對甲苯/異丙醇完全蒸餾。將得到的殘余物重新溶解于甲苯(IOmL)，通過GC分析樣品。然后，加入乙酸異丙烯酯(IOmmol)、Novozym435(40mg)和K2CO3(0.5g，3.6mmol)。對反應混合物惰性化，將壓力緩慢降低至大約265mbar。70°C下和265mbar下對反應混合物進行18小時的攪拌。隨后，加入新鮮Novozym435(20mg)，再在70°C下和265mbar下對反應混合物進行48小時的攪拌。通過GC分析得到的最終混合物。見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在SiO2I過濾反應混合物，用EtOAc(25mL)洗固體。真空下濃縮合并的濾液，90°C下，在6NHCl水溶液(50mL)對殘余物進行24小時的水解。這分別以84%和62%的e.e.產(chǎn)生了反-5和順_5的混合物。通過HPLC在ChiralpakAD柱(250X4.6匪)上測定5禾Π7的e.e.，其中使用正庚烷/甲醇/乙醇/二乙基胺(90/3/2/0.05v/v/v/v)作為洗脫劑，柱溫50°C，流速0.SmL/min0用UV(210nm)進行檢測。注射體積為5μL(洗脫劑中的樣品溶液)。駐留時間(1R，2S)-5和(IS,2R)-5(均為順-5對映異構(gòu)體)7.27和8.04min；(IS,2S)-5和(1R,2R)-5(均為反-5對映異構(gòu)體)9.09和9.80min；(1S，2S)-7和(1R，2R)_7(均為反-7對映異構(gòu)體)17.84和22.97min.。實施例IV-反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)的串聯(lián)DKR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在裝備有溫度計、蒸餾單元和磁性攪棒的50ml三頸圓底燒瓶中，將[RuCl2Cymene]2(15.3mg，0.025mmol)、(R,S)_2_苯基-2-氨基丙酰胺(16.4mg,0.lmmol)和六甲基苯(80mg;內(nèi)標)溶于甲苯(17mL)和異丙醇(3mL)。70°C下氮氣下對混合物加熱15分鐘，產(chǎn)生澄清黃色溶液。隨后，將外消旋的反-N-芐基-2-氨基-環(huán)己醇(5)(按照SyntheticComm.，31(21)，2001，3295-3302制備的；1.03g，5mmol)溶于反應混合物，在減壓下70°C下對甲苯/異丙醇完全蒸餾。將得到的殘余物重新溶解于甲苯(10mL)，通過GC分析樣品。然后，加入乙酸異丙烯酯(IOmmol)、Novozym435(40mg)和K2CO3(0.5g，3.6mmol)。對反應混合物惰性化，70°C下和大氣壓下對反應混合物進行3小時的攪拌。在此期間，顏色從黃變橙。緩慢降低壓力后(至大約300mbar)，積累的丙酮被除去，這導致顏色變?yōu)樯罴t。70°C和300mbar下對反應混合物進行5小時攪拌，加入額外量的乙酸異丙烯酯(IOmmol)。70°C和300mbar下再攪拌反應18小時，通過GC加以分析(如實施例II所示)。結(jié)果示于下表。通過手性HPLC測定5和7的e.e.(如實施例III所示)。隨后，加入新鮮Novozym435(20mg)，再在70°C下和265mbar下對反應混合物進行48小時的攪拌。通過GC分析得到的最終混合物。見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例V-反-N-苯亞甲基-2-氨基-環(huán)己醇(9)的串聯(lián)DKR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>串聯(lián)DKR在裝備有溫度計、蒸餾單元和磁性攪棒的250ml三頸圓底燒瓶中，將[IrCp*Cl2]2(二氯(五甲基環(huán)戊二烯)銥(III)二聚體；200mg，0.25mmol)和2-甲基-2-氨基丙酰胺(62mg，0.61mmol)溶于乙腈(50mL)。70°C對混合物加熱15分鐘后，力口入K2CO3(5.4g，0.039mol)，在70°C對混合物再加熱15分鐘，其間顏色從黃變紅。乙腈在減壓下完全蒸餾除去，向殘余物中加入甲苯(60mL)，產(chǎn)生非均相混合物。隨后，加入六甲基苯(0.4g)作為內(nèi)標。甲苯(IOmL)在70°C下減壓下部分蒸發(fā)走，除去了痕量乙腈。將外消旋反-9(0.Imol)溶于得到的溶液，通過GC分析混合物樣品。在70°C對反應混合物加熱2小時(差向異構(gòu))，然后加入乙酸異丙烯酯(20g，0.2mol)和Novozym435(250mg)。為除去形成的丙酮，在溫度保持為70°C的情況下，將壓力緩慢降低至165mbar。5、23和26小時后，分別加入250mg、IOOmg和IOOmg的新鮮Novozym435。29小時后，加入額外量的乙酸異丙烯酯(10g，0.Imol)。通過GC和HPLC監(jiān)測反應進程(見下文)。結(jié)果在下表中給出。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>GC禾口HPLC分析通過GC監(jiān)測反應進程，其中使用六甲基苯作為內(nèi)標，使用實施例II中的GC條件。駐留時間六甲基苯(14.22min)，順-9(16.69min)，反-9(16.79min)，順-10(17.44min)，反-10(17.59min)。通過手性HPLC來測定順-和反_9的e.e.，其中順序使用下述3柱兩根50X4.6mmI.D.ChiralcelOD柱和一根250X4.6mmI.D.LichrosphereDiol柱。洗脫劑是正庚烷/2-丙醇90/10(ν/ν)，柱溫40°C，流速1.OmL/min。使用UV(2IOnm)進行檢測。通過在洗脫劑(ImL)中稀釋20μ1反應混合物來制備樣品。注射體積是5μL。駐留時間為(1R，2S)-9和(1S，2R)-9(均為順_9對映異構(gòu)體)12.2和15.Imin；(1R,2R)-9和(1S，2S)-9(均為反-9對映異構(gòu)體)13.3和15.3min。按照相同的手性HPLC方法來進行對(R，R)_2_氨基環(huán)己醇的分離的HCl鹽的e.e.測定，但是使用下述樣品制備70°C下，在乙腈(2mL)、K2CO3(276mg)和苯甲醛(42mg)的混和物中對固體樣品(76mg)進行15分鐘加熱。得到的溶液取20μL溶于洗脫劑(ImL)。產(chǎn)物分離和去保護通過過濾從反應混合物中除去K2CO3和酶，向濾液中加入水(20mL)和濃HCl水溶液(37wt%)(IOmL)，70°C下對混合物加熱數(shù)小時。通過GC監(jiān)測水解反應，反應進行到所有中間產(chǎn)物0-乙酰-2-氨基環(huán)己醇都轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物2-氨基環(huán)己醇為止。用甲苯(3X50mL)洗水層，在真空下濃縮，產(chǎn)生棕色粘稠油狀殘余物(15.5g)。使用異丙醇(50mL)，通過共沸蒸餾除去痕量的水，產(chǎn)生棕色固體(13.5g)，在乙腈(IOOmL)中對其加以攪拌，產(chǎn)生白色至灰色的固體殘余物。通過過濾分離固體，用乙腈(3X25mL)洗，在N2下干燥。這產(chǎn)生了想要的(R，R)-2-氨基環(huán)己醇的HCl鹽，其是米黃色固體(10.42g，0.069mol)，這對應于基于外消旋反-9而言69%的產(chǎn)率。e.e.>99%。實施例VI-反-N-苯亞甲基-2-氨基-環(huán)己醇(9)的串聯(lián)DKR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>串聯(lián)DKR在裝備有溫度計、蒸餾單元和磁性攪棒的IOOml三頸圓底燒瓶中，將[IrCp*Cl2]2(19.9mg，0.25mmol)和2-甲基_2_氨基丙酰胺(7.Img,0.07mmol)溶于異丙醇(5mL)和甲苯(IOmL)，70°C對混合物加熱15分鐘。減壓下除去揮發(fā)物，產(chǎn)生黃色固體，在環(huán)境溫度下向其中加入六甲基苯(內(nèi)標；80mg)、甲苯(IOmL)、乙酸異丙烯酯(20mmol)、外消旋-9(5mmol)、K2CO3(0.5g,0.0036mol)和脂肪酶AK(200mg)。對反應混合物進行惰性化，大氣壓下在70°C對其加熱1小時，接著將壓力持續(xù)降低至270mbar。22小時后，向反應混合物中加入另一部分脂肪酶AK(IOOmg)，反應繼續(xù)8小時。冷卻反應混合物至環(huán)境溫度，通過在SiO2上過濾除去固體，用甲苯(3XIOmL)洗。真空下濃縮合并的黃色濾液，產(chǎn)生殘余物(1.15g)，將其重新溶解于甲醇(IOmL)和INHCl水溶液(IOmL)中，回流17小時。真空下濃縮后，將殘余物重新溶解于水(IOmL)中，用甲苯(2XIOmL)洗。真空下濃縮水層，通過與異丙醇(2X10mL)共沸蒸餾除去痕量的水。在乙腈(IOmL)中攪拌得到的殘余物，導致結(jié)晶。通過過濾分離固體，用氮氣進行干燥，產(chǎn)生微黃色的晶體(R，R)-2-氨基-環(huán)己醇產(chǎn)物(0.51g)，這對應于基于外消旋反-9而言67%的產(chǎn)率。e.e.>99%，反/順比為17。按照實施例V，通過手性HPLC和GC監(jiān)測反應。還按照實施例V所述，進行了樣品制備和隨后對分離的產(chǎn)物的e.e.測定。結(jié)果示于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少一對兩個相鄰手性中心的酯或硫酯的方法，其中在差向異構(gòu)催化劑和立體選擇性?；呋瘎┐嬖诘那闆r下，將具有下述結(jié)構(gòu)的仲醇或仲硫醇的立體異構(gòu)體的混合物與酰基供體反應，所述結(jié)構(gòu)包含第一手性中心，所述第一手性中心在相對于第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元，所述第二手性中心具有一個氫取代基且不形成仲醇基元。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述仲醇或仲硫醇含有兩對或多對相鄰手性中心，每對包含第一手性中心，所述第一手性中心在相對權(quán)利要求1定義的具有一個氫取代基的第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述第二手性中心形成胺基元、烷基基元或仲硫醇基兀。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述第二手性中心的所述胺基元或仲硫醇基元在所述第一手性中心的所述仲醇或仲硫醇與酰基供體反應之前或期間被保護，在所述反應之后被去保護。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述第二手性中心與三個碳原子連結(jié)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的方法，其中所述第一手性中心和所述第二手性中心是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基元的一部分。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述第一和第二手性中心是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯烷基、哌啶基或四氫呋喃基基元的一部分。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的方法，其中所述差向異構(gòu)催化劑基于周期表中3、8、9、10、13族元素或鑭系元素的金屬，所述金屬處于等于或高于1的氧化態(tài)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述差向異構(gòu)催化劑基于選自釕、銥、鋁、釤和鈧的金屬。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項的方法，其中所述立體選擇性?；呋瘎┦撬饷?，優(yōu)選是選自羧酸酯酶、硫酯水解酶和肽水解酶的組的水解酶，更優(yōu)選選自CandidaAntarctica脂肪酶B(CAL-B)、Burkholderiac印acia脂肪酶和枯草桿菌蛋白酶。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項的方法，其中所述立體異構(gòu)體的混合物通過還原具有有一個氫取代基的手性中心的酮或硫酮來原位制備，其中，所述手性中心位于相對羰基或硫代羰基基元的α位。12.制備對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有至少兩個相鄰手性中心的仲醇或仲硫醇的方法，其中，將根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項所述的方法中獲得的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯轉(zhuǎn)化為仲醇或仲硫醇，這優(yōu)選通過水解、酯基轉(zhuǎn)移或酰胺化進行，更優(yōu)選通過水解進行。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的酯或硫酯被立體選擇性轉(zhuǎn)化。14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項所述的方法中獲得的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的具有至少兩個相鄰手性中心的酯或硫酯或根據(jù)權(quán)利要求12-13中任意一項所述的方法中獲得的對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的具有至少兩個相鄰手性中心的仲醇或仲硫醇在制備液晶、農(nóng)業(yè)化學品、食物或飼料添加劑、芳香材料、化妝品成分或藥物成分中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及對對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)富集的、具有兩個或多個相鄰手性中心的酯或硫酯的制備，其中，在差向異構(gòu)催化劑和立體選擇性?；呋瘎┐嬖诘那闆r下，具有下述結(jié)構(gòu)的仲醇或仲硫醇的立體異構(gòu)體的混合物與?；w反應，所述結(jié)構(gòu)包含第一手性中心，其在相對于具有一個氫取代基的第二手性中心而言的β位形成仲醇或仲硫醇基元。文檔編號C12P41/00GK101827944SQ200880112096公開日2010年9月8日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日發(fā)明者奎林納斯·伯納德斯·布羅克斯特曼,彼得·珍·倫納德·馬里奧·奎德弗利格,格拉爾杜斯·卡雷爾·瑪麗亞·韋爾茲爾申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司