專利名稱：合成(s)－1－(3,5－雙(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(CAS#30071-93-3)的方法，(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇用作制備某些治療劑的中間體。具體地，本發(fā)明提供了制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是合成藥物化合物的中間體。
本領(lǐng)域中公開的制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法導(dǎo)致所需的產(chǎn)物的相對(duì)低的和不一致的得率。此類方法的一些依賴于使用昂貴的過渡金屬催化劑。與以前已知的方法相反，本發(fā)明提供了以相對(duì)高的得率和對(duì)映異構(gòu)體純度制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的有效方法。
將理解，(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是尤其有用的一類治療劑的重要的中間體。同樣，需要開發(fā)制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其容易按比例放大，避免使用過渡金屬催化劑，使用節(jié)省成本的并且容易獲得的試劑，并且因此能夠?qū)嶋H應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明提供了通過非常簡(jiǎn)單的短的和高度有效的合成制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的新方法涉及(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的合成。具體地，本發(fā)明涉及制備下式化合物的新方法 該化合物是具有藥學(xué)活性的化合物的合成的中間體。具體地，此類化合物是P物質(zhì)(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑，其用于例如治療炎性疾病、精神病和嘔吐。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下式(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制備方法 制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法如下 根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方案，在煙堿腺嘌呤二核苷酸(NAD)或者煙堿腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)和輔因子再循環(huán)系統(tǒng)存在下，用醇脫氫酶處理1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比現(xiàn)有技術(shù)公開的方法以更高的得率、更大的對(duì)映異構(gòu)體純度和更有效的途徑提供了(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法的一個(gè)實(shí)施方案如下
根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方案，在煙堿腺嘌呤二核苷酸(NAD)，包含甲酸來源和甲酸脫氫酶；或者葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶的輔因子再循環(huán)系統(tǒng)存在下，用醇脫氫酶處理1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比現(xiàn)有技術(shù)公開的方法以更高的得率、更大的對(duì)映異構(gòu)體純度和更有效的途徑提供了(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、甲酸來源和甲酸脫氫酶存在下用醇脫氫酶處理1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶存在下用醇脫氫酶處理1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及制備下式的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法
其包括在煙堿腺嘌呤二核苷酸和輔因子再循環(huán)系統(tǒng)存在下用醇脫氫酶處理式 的1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及制備下式的(R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法 其包括在煙堿腺嘌呤二核苷酸和輔因子再循環(huán)系統(tǒng)存在下用醇脫氫酶處理式
的1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在本發(fā)明中，輔因子再循環(huán)系統(tǒng)包括包含甲酸來源和甲酸脫氫酶；或者葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶的那些輔因子再循環(huán)系統(tǒng)。
在本發(fā)明中，醇脫氫酶包括選自來自紅串紅球菌(Rhodococcuserythropolis)的醇脫氫酶；來自近平滑假絲酵母(Candidaparapsilosis)的醇脫氫酶；和來自博伊丁氏假絲酵母(Candidaboidinii)的醇脫氫酶的那些醇脫氫酶。在本發(fā)明中，醇脫氫酶可以以約3-7KU/L(千單位/升)的濃度存在。在本發(fā)明中，醇脫氫酶可以以約3KU/L的濃度存在。千單位(KU)是測(cè)量酶活性的標(biāo)準(zhǔn)單位。這些酶的標(biāo)準(zhǔn)活性的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在本發(fā)明中，甲酸來源包括選自甲酸鈉和甲酸的那些來源。在本發(fā)明中，甲酸來源可以以約500mM的濃度存在。
在本發(fā)明中，甲酸脫氫酶包括選自甲酸脫氫酶的那些。在本發(fā)明中，甲酸脫氫酶可以以約2.9-3.8KU/L(千單位/升)(或0.7-1g/L)的濃度存在。在本發(fā)明中，甲酸脫氫酶可以以約2.9KU/L(或0.7g/L)的濃度存在。
在本發(fā)明中，煙堿腺嘌呤二核苷酸(NAD)可以以約0.7-1g/L的濃度存在。在本發(fā)明中，煙堿腺嘌呤二核苷酸可以以約1g/L的濃度存在。
在本發(fā)明中，葡萄糖來源包括選自葡萄糖的那些來源。在本發(fā)明中，葡萄糖來源可以以約450-600mM的濃度存在。
在本發(fā)明中，葡萄糖脫氫酶包括選自葡萄糖脫氫酶103(Biocatalytics)的那些葡萄糖脫氫酶。在本發(fā)明中，葡萄糖脫氫酶可以以約2.1-4.2KU/L(千單位/升)(或0.035-0.7g/L)的濃度存在。
在本發(fā)明中，反應(yīng)混合物可以包含水性緩沖液，如磷酸鹽緩沖液。在本發(fā)明中，反應(yīng)混合物可以還包含有機(jī)溶劑，如庚烷、己烷或戊烷。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物可以還包含有機(jī)溶劑，其是庚烷。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑可以以0-5％v/v的濃度存在。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物的pH保持在pH6-8。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物的pH保持在pH6.5-7.5。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物的pH保持在pH6.8-7.3，如通過加入酸或者堿。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物的溫度保持在約26-33℃。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物的溫度保持在約30℃。
為了方便起見，在與(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反應(yīng)前，醇脫氫酶、NAD和甲酸來源和甲酸脫氫酶可以一起原位接觸。同樣為了方便起見，在與(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反應(yīng)前，醇脫氫酶、NAD和葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶可以一起原位接觸。
根據(jù)本發(fā)明得到的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇可以在進(jìn)一步反應(yīng)中直接用作原料或者在純化后用作原料。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及純化或者增強(qiáng)(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的對(duì)映異構(gòu)體純度的方法，其包括用包含庚烷的溶劑萃取反應(yīng)混合物；濃縮溶劑；并結(jié)晶(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在該另一實(shí)施方案的一方面，用包含庚烷的溶劑萃取反應(yīng)混合物在約50-55℃的溫度進(jìn)行。
在該另一實(shí)施方案的備選方面，將反應(yīng)混合物用包含庚烷的溶劑萃取，該溶劑還包含甲醇、乙醇或者乙酸乙酯。
在該備選方面，將反應(yīng)混合物用包含庚烷和甲醇的溶劑萃取。例如，甲醇可以以約10％(v/v)的濃度存在。
在該備選方面，用包含庚烷和乙醇的溶劑萃取反應(yīng)混合物。例如，乙醇可以以約5-10％(v/v)的濃度存在。
在該備選方面，用包含庚烷和乙酸乙酯的溶劑萃取反應(yīng)混合物。例如，乙酸乙酯可以以約5-10％(v/v)的濃度存在。
在該另一實(shí)施方案的一方面，通過在約40-45℃的溫度真空蒸餾濃縮溶劑。
在該另一實(shí)施方案的一方面，在約45℃到約-10℃的溫度進(jìn)行(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的結(jié)晶。在該備選方面，向濃縮的溶劑加入(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的晶種。還在該備選方面，(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的晶種以0.5-1％克晶種/克基質(zhì)的濃度存在。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白該備選實(shí)施方案可以以反復(fù)的方式重復(fù)以進(jìn)一步用每個(gè)隨后的循環(huán)增強(qiáng)(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的對(duì)映異構(gòu)體純度。
本發(fā)明的另一方面涉及以大于90％，大于95％，大于98％，大于99％，大于99.5％(對(duì)映異構(gòu)體過量)或者大于99.9％(對(duì)映異構(gòu)體過量)的對(duì)映異構(gòu)純度(對(duì)映異構(gòu)體過量)存在的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本方法的原材料和試劑可以通過商業(yè)途徑獲得或者是文獻(xiàn)中已知的或者可以按照文獻(xiàn)中關(guān)于類似化合物描述的方法制備(見例如，美國專利號(hào)6,255,545、6,350,915和6,814,895)。3，5-雙(三氟甲基)溴苯(CAS 328-70-1)和1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(CAS30071-93-3)可以通過商業(yè)途徑獲得。進(jìn)行反應(yīng)和所得反應(yīng)產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。純化步驟包括結(jié)晶、蒸餾、正相或反相層析。
提供下面的實(shí)施例僅用于進(jìn)一步闡明并且不意在限制公開的本發(fā)明。
實(shí)施例1(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇
酶反應(yīng)使用50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)。將甲酸鈉(500mM)和NAD(1g/L)溶解在緩沖液中，然后加入酶(RE醇脫氫酶(3KU/L)和甲酸脫氫酶(0.7g/L或2.88KU/L))。向反應(yīng)中加入1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮(CAS 30071-93-3)作為單一溶液(100g/L)。使用2N硫酸控制pH在pH7.0。反應(yīng)在30℃運(yùn)行28到40小時(shí)。通常到40小時(shí)時(shí)實(shí)現(xiàn)＞95％的轉(zhuǎn)化，對(duì)映異構(gòu)體過量＞99％。
通過在50℃在庚烷中的兩次1/2體積萃取分離產(chǎn)物，接著是1/4體積的水洗滌，并通過蒸餾真空濃縮(于40℃的2-3倍體積濃縮)。為了結(jié)晶，將溶液從45℃冷卻到35℃(溶于庚烷中的200g/L醇濃度)。在35℃完成以1％g/g基質(zhì)的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙-1-醇放入晶種，接著老化1小時(shí)并冷卻到-10℃。結(jié)晶過程舍棄了雜質(zhì)，如殘余的酮。產(chǎn)生了＞99％的最終材料純度，對(duì)映異構(gòu)體過量＞99％。
實(shí)施例2(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(備選方法)酶反應(yīng)使用50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)。將甲酸鈉(500mM)和NAD(0.7-1g/L)溶解在緩沖液中，然后加入酶(RE醇脫氫酶(3-7KU/L)、甲酸脫氫酶(0.7-1g/L或2.9-3.74KU/L))和庚烷(0-5％v/v)。向反應(yīng)中加入1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮作為單一溶液(10-110g/L)。使用2N硫酸控制pH為pH6.8-7.3。反應(yīng)在26-33℃運(yùn)行28到40小時(shí)。到40小時(shí)時(shí)實(shí)現(xiàn)＞95％的轉(zhuǎn)化，對(duì)映異構(gòu)體過量＞99％。
通過在50-55℃在庚烷中的兩次1/2-1體積萃取分離產(chǎn)物，接著是1/4-1水洗滌，并通過真空蒸餾(40-55℃)濃縮2-3倍。為了結(jié)晶，將溶液從45℃冷卻到35℃(溶于庚烷中的80g/L-200g/L醇濃度)。在35℃完成以0.5-1％g/g基質(zhì)的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇放入晶種，接著老化1小時(shí)并冷卻到-10℃。結(jié)晶過程舍棄了雜質(zhì)，如殘余的酮(最高達(dá)40％酮舍棄)。產(chǎn)物在室溫和完全真空下干燥。產(chǎn)生了＞99％的最終材料純度，EE＞99％。
在備選實(shí)施方案中，通過將來自紅串紅球菌的醇脫氫酶(ADH)用來自近平滑假絲酵母的ADH或者來自博伊丁氏假絲酵母的ADH替換進(jìn)行該方法。
實(shí)施例3 (S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(備選方法)酶反應(yīng)使用50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)。將葡萄糖(450-600mM)和NAD(0.7-1g/L)溶解在緩沖液中，然后加入酶(RE醇脫氫酶(3-7KU/L))、葡萄糖脫氫酶103(Biocatalytics)(0.035-0.7g/L或2.1-4.2KU/L))和庚烷(0-5％v/v)。向反應(yīng)中加入1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮作為單一溶液(10-110g/L)。使用2N硫酸控制pH為pH6.8-7.3。反應(yīng)在26-33℃運(yùn)行20-30小時(shí)。到20小時(shí)時(shí)實(shí)現(xiàn)＞95％的轉(zhuǎn)化，對(duì)映異構(gòu)體過量＞99％。
通過在25℃在庚烷與乙醇15％或者甲醇10％或者5-10％乙酸乙酯中的三次1/2體積萃取分離產(chǎn)物，接著是1/4-1水洗滌并通過蒸餾(40-55℃)真空濃縮2-3倍。為了結(jié)晶，將溶液從45℃冷卻到35℃(溶于庚烷中的80g/L-200g/L醇濃度)。在35℃完成以0.5-1％g/g基質(zhì)的(S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇放入晶種，接著老化1小時(shí)并冷卻到-10℃。結(jié)晶過程舍棄了雜質(zhì)，如殘余的酮(最高到20％酮舍棄)。產(chǎn)物在室溫和完全真空下干燥。產(chǎn)生了＞99％的最終材料純度，EE＞99％。
實(shí)施例4 (R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇上面顯示了得到(R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的途徑。使用葡萄糖脫氫酶與葡萄糖完成所需的NADPH輔因子的再循環(huán)。酶反應(yīng)使用200mM磷酸鹽緩沖液(pH7)與500mM葡萄糖和1-2g/L的NADP。氧化還原酶是來自Biocatalytics Inc的10-20kU/L的KRED 101。葡萄糖脫氫酶用于再循環(huán)輔因子。向反應(yīng)中加入酮作為溶液并通過2N硫酸控制pH為pH7。反應(yīng)時(shí)間為30℃約30-40小時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體過量為＞99％。通過上面關(guān)于(S)醇途徑描述的任一方法分離(R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考其一些具體實(shí)施方案進(jìn)行了說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下做出對(duì)程序和方案的多種改編、改變、修飾、替換、刪除或者增加。例如，作為試劑或方法的改變的結(jié)果，可以應(yīng)用與上文給出的具體條件不同的反應(yīng)條件來制備來自上述本發(fā)明的方法的化合物。類似地，原材料的比活性可以根據(jù)并且取決于存在的具體取代基或者生產(chǎn)條件而變，并且根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)踐預(yù)期結(jié)果中此類預(yù)期的改變或者不同。因此，預(yù)期通過下面的權(quán)利要求的范圍定義本發(fā)明并且此類權(quán)利要求在合理的前提下盡可能寬地解釋。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法 其包括在煙堿腺嘌呤二核苷酸和輔因子再循環(huán)系統(tǒng)存在下用醇脫氫酶處理式 的1-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇脫氫酶選自來自紅串紅球菌的醇脫氫酶；來自近平滑假絲酵母的醇脫氫酶；和來自博伊丁氏假絲酵母的醇脫氫酶。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述醇脫氫酶是來自紅串紅球菌的醇脫氫酶。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇脫氫酶以約3-7KU/L的濃度存在。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述輔因子再循環(huán)系統(tǒng)包含甲酸來源和甲酸脫氫酶；或者葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述輔因子再循環(huán)系統(tǒng)還包含煙堿腺嘌呤二核苷酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述煙堿腺嘌呤二核苷酸以約0.7-1g/L的濃度存在。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述輔因子再循環(huán)系統(tǒng)包含甲酸來源和甲酸脫氫酶。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述甲酸來源選自甲酸鈉和甲酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述甲酸來源是甲酸鈉。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述甲酸來源以約500mM的濃度存在。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述甲酸脫氫酶以約2.9-3.8KU/L的濃度存在。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述甲酸脫氫酶以約2.9KU/L的濃度存在。
14.權(quán)利要求5的方法，其中所述輔因子再循環(huán)系統(tǒng)選自葡萄糖來源和葡萄糖脫氫酶。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述葡萄糖來源是葡萄糖。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述葡萄糖來源以約450-600mM的濃度存在。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述葡萄糖脫氫酶是葡萄糖脫氫酶。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述葡萄糖脫氫酶以約2.1-4.2KU/L的濃度存在。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包含磷酸鹽緩沖液。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物還包含有機(jī)溶劑，其是庚烷。
21.權(quán)利要求1的方法，其還包括用包含庚烷的溶劑萃取反應(yīng)混合物；濃縮溶劑；并結(jié)晶式 的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其包括用包含庚烷的溶劑在約50-55℃的溫度萃取反應(yīng)混合物。
23.權(quán)利要求21的方法，其包括用包含庚烷并且還包含甲醇、乙醇或者乙酸乙酯的的溶劑萃取反應(yīng)混合物。
24.權(quán)利要求21的方法，其中通過在約40-45℃的溫度真空蒸餾進(jìn)行濃縮溶劑的步驟。
25.權(quán)利要求21的方法，其中在約45℃到約-10℃的溫度進(jìn)行結(jié)晶所述化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(S)－1－(3，5－雙(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇(CAS#30071－93－3)的新方法。該化合物用作合成制備具有藥學(xué)活性的化合物的中間體。
文檔編號(hào)C12P7/22GK101080494SQ200580043281
公開日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者J·C·穆爾, M·D·特魯波, J·M·波拉, D·J·波拉, M·G·斯塔爾 申請(qǐng)人:默克公司