洛索洛芬鈉二水合物的藥物制劑用微粉的制造方法
【專(zhuān)利摘要】一種洛索洛芬鈉二水合物的藥物制劑用微粉的制造方法，其中，使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)、優(yōu)選霧化式粉碎機(jī)，對(duì)洛索洛芬鈉二水合物的結(jié)晶或結(jié)晶性的粉末進(jìn)行粉碎，連續(xù)制造利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20～120μm范圍內(nèi)的洛索洛芬鈉二水合物的微粉。
【專(zhuān)利說(shuō)明】洛索洛芬鈉二水合物的藥物制劑用微粉的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及洛索洛芬鈉二水合物的制劑用微粉的制造方法，詳細(xì)而言，涉及以高生產(chǎn)率制造利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20~120 μ m范圍內(nèi)的洛索洛芬鈉二水合物的微粉的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]洛索洛芬鈉(通用名)(2-[4-(2_氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉(化學(xué)名))為非留類(lèi)消炎、鎮(zhèn)痛、退燒藥，在慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、變形性關(guān)節(jié)病、腰痛等的治療中廣泛使用。
[0003]通常，在藥品制劑時(shí)使用的原藥的粉末必須粉碎至適當(dāng)?shù)牧?。作為其理由，可以列舉以下的i)~iii)等。i)通過(guò)使粒徑一致成適當(dāng)?shù)拇笮。菀着c賦形劑等均勻混合。?)成形為片劑等時(shí)將表面精加工得整齊且平滑。iii)使有效成分向體內(nèi)的吸收保持恒定。
[0004]通常，作為粉碎方式，有:干式粉碎、濕式粉碎、冷凍粉碎等，但在藥物的粉碎中干式粉碎從成本方面等而言最適合。作為進(jìn)行粉碎時(shí)利用的力，有:壓縮力(擠壓)、剪切力(由切割機(jī)或刀進(jìn)行的切割)、沖擊力(高速旋轉(zhuǎn)的錘或銷(xiāo)、或粒子之間的撞擊)、磨碎力(研制)等，但在藥物的制劑中使用的微粉(通常，體積平均粒徑數(shù)微米至數(shù)百微米)的制造中，利用沖擊力的粉碎機(jī)是適合的。這種粉碎機(jī)有如下所示的三種，各自具有特征。
[0005]I)銷(xiāo)棒粉碎機(jī):高速旋轉(zhuǎn)的主體側(cè)盤(pán)銷(xiāo)或板狀打漿機(jī)(板狀錘片)與固著門(mén)側(cè)的盤(pán)銷(xiāo)之間進(jìn)行微粉碎。根據(jù)銷(xiāo)的個(gè)數(shù)和轉(zhuǎn)速等，進(jìn)行粒徑和粒度分布的調(diào)節(jié)。
`[0006]2)噴射粉碎機(jī):也稱(chēng)為噴射氣流粉碎機(jī)。使由噴嘴噴射的高壓的空氣或氮?dú)庖猿咚賴(lài)娚涞男问阶矒袅Ｗ?，通過(guò)粒子之間的沖擊,得到微粒。
[0007]3)內(nèi)置氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī):通過(guò)銷(xiāo)錘式粉碎轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)與粉碎室內(nèi)壁的襯墊間的沖擊進(jìn)行粉碎。由于安裝有分級(jí)轉(zhuǎn)子，因此，粉碎至一定粒徑的粒子被輸送至分級(jí)腔室，從而能夠防止過(guò)粉碎。這種粉碎機(jī)包括霧化式粉碎機(jī)，其結(jié)構(gòu)原理與霧化器的結(jié)構(gòu)原理大致相同，但錘的個(gè)數(shù)少，與襯里的間隙增大，適于處理大塊。這種粉碎機(jī)容易拆開(kāi)、清洗。
[0008]洛索洛芬鈉通常為二水合物的結(jié)晶性粉末，在制劑時(shí)有時(shí)使用體積平均粒徑為約數(shù)十微米的微粉(專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。關(guān)于適于制劑的粒徑，通常優(yōu)選利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20~120 μ m的范圍內(nèi)。
[0009]但是，如專(zhuān)利文獻(xiàn)I~4所記載，熟知洛索洛芬鈉二水合物的粉末具有如下性質(zhì):對(duì)該物質(zhì)具有特有的附著性及固著性，從而在藥物之間或在設(shè)備、容器等上附著、固著而顯著妨礙加工。因此，為了將洛索洛芬鈉粉碎至作為制劑原料所要求的粒徑或粒度分布，需要用于防止由洛索洛芬鈉的附著、固著引起的粉碎機(jī)的堵塞、和由隨之產(chǎn)生的摩擦熱引起的熔融等所導(dǎo)致的品質(zhì)劣化的特別考慮，處于即使?fàn)奚a(chǎn)率也必須制造洛索洛芬鈉的微粉的狀況。[0010]可見(jiàn)，尚未確立避免粉碎時(shí)洛索洛芬鈉的附著及固著到粉碎機(jī)內(nèi)部以及粉碎單元上且能夠有效地生產(chǎn)洛索洛芬鈉微粉的技術(shù)。
[0011]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0012]專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0013]專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)昭62-242616號(hào)公報(bào)
[0014]專(zhuān)利文獻(xiàn)2:日本專(zhuān)利第2711528號(hào)公報(bào)
[0015]專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)平9-255569號(hào)公報(bào)
[0016]專(zhuān)利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)平11-21236號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0018]用于得到制劑中使用的洛索洛芬鈉二水合物的結(jié)晶性微粉的粉碎操作中，由于作為本化合物特性的附著性、固著性而受到顯著妨礙，導(dǎo)致生產(chǎn)率的降低。本發(fā)明的課題在于，通過(guò)采用考慮到這 樣的附著、固著特性的粉碎方法，避免在洛索洛芬鈉二水合物的粉碎時(shí)該化合物附著及固著到粉碎機(jī)內(nèi)部以及粉碎單元上而防止品質(zhì)劣化，以高生產(chǎn)率得到具有期望的粒徑以及粒度分布的洛索洛芬鈉二水合物的微粉。
[0019]用于解決問(wèn)題 的方法
[0020]本發(fā)明人鑒于上述課題，進(jìn)行了深入的研究，對(duì)各種粉碎機(jī)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅僅內(nèi)置氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)對(duì)上述目的有用，從而完成了本發(fā)明。另外，在使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)中，優(yōu)選內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)的粉碎機(jī)，其中發(fā)現(xiàn)，霧化式粉碎機(jī)特別適合。霧化式粉碎機(jī)由阪橫(夕'^卜 > )株式會(huì)社、東京霧化器制造株式會(huì)社、細(xì)川密克朗株式會(huì)社等銷(xiāo)售。即，本發(fā)明的特征在于，通過(guò)使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)、優(yōu)選使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)的霧化式粉碎機(jī)，避免洛索洛芬鈉二水合物微粉制作時(shí)的、由洛索洛芬鈉二水合物的附著、固著特性引起的生產(chǎn)率的降低。通過(guò)該方法，能夠高效地連續(xù)生產(chǎn)利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20~120 μ m范圍內(nèi)的粒子。具有這樣的粒徑的洛索洛芬鈉二水合物的微粒適于制造各種藥物制劑，其中特別適于制造片劑、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┑鹊耐坎紕?、石膏劑、貼布劑、貼劑、巴布劑等貼付劑等。
[0021]以下，更詳細(xì)示出研究的結(jié)果。
[0022]如果要將洛索洛芬鈉二水合物的結(jié)晶利用銷(xiāo)棒粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，則在粉碎時(shí)微粉附著、固著到作為粉碎單元的銷(xiāo)上，由于其生長(zhǎng)而使銷(xiāo)間隔逐漸變窄，在短時(shí)間內(nèi)形成堵塞，由于摩擦熱而使結(jié)晶發(fā)生熔解，不能進(jìn)行粉碎。
[0023]即使通過(guò)間隔除去銷(xiāo)盤(pán)的銷(xiāo)來(lái)擴(kuò)大銷(xiāo)間隔，情況也沒(méi)有得到改善。洛索洛芬鈉二水合物通常在58~77°C下發(fā)生結(jié)晶水的脫離，因此，在銷(xiāo)棒粉碎機(jī)粉碎時(shí)，由于粉碎機(jī)上的附著、固著-堵塞所伴隨的發(fā)熱而使結(jié)晶水脫離，組成發(fā)生變化。因此，將使用使向粉碎機(jī)中供給洛索洛芬鈉二水合物的量增加時(shí)無(wú)法確保制品的均勻性的銷(xiāo)棒粉碎機(jī)粉碎判斷為不適合洛索洛芬鈉二水合物微粉的高效的生產(chǎn)。
[0024]然后，嘗試?yán)脟娚浞鬯闄C(jī)對(duì)洛索洛芬鈉二水合物的結(jié)晶進(jìn)行粉碎。此時(shí)，如果使粉碎壓力降低至最低水平，則能夠進(jìn)行粉碎，但粒度變得過(guò)細(xì)，比容積增大，僅得到不適合作為制劑原料的粉末。另外，從該粉碎機(jī)的結(jié)構(gòu)而言，在粉碎前沒(méi)有利用其他破碎機(jī)(切碎機(jī)等)預(yù)先進(jìn)行預(yù)處理粉碎時(shí)，供給噴嘴會(huì)發(fā)生堵塞，因此生產(chǎn)率降低。另外，處理量增大時(shí)，設(shè)備投資(袋式過(guò)濾器等)與其他粉碎機(jī)相比增大，要使用壓縮機(jī)，因此，電力運(yùn)轉(zhuǎn)成本也增大。因此可知，噴射粉碎機(jī)不適合作為高效粉碎洛索洛芬鈉二水合物的方法。
[0025]洛索洛芬鈉二水合物的微粉的制造中，利用上述銷(xiāo)棒粉碎機(jī)或噴射粉碎機(jī)在生產(chǎn)率方面存在問(wèn)題。另一方面，嘗試使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)、尤其是內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)的霧化式粉碎機(jī)，結(jié)果，令人驚奇地觀察到改善。即:
[0026]I)根據(jù)假定實(shí)際生產(chǎn)的、將洛索洛芬鈉二水合物向粉碎機(jī)中供給時(shí)每單位時(shí)間的供給量進(jìn)行粉碎，沒(méi)有觀察到由微粉的附著、固著引起的粉碎機(jī)的堵塞。
[0027]2)在粉碎中沒(méi)有顯著的發(fā)熱，也無(wú)需冷卻操作。這是由于，不存在由洛索洛芬鈉二水合物的附著、固著引起的在粉碎機(jī)內(nèi)部或粉碎轉(zhuǎn)子部的滯留。另外，由于內(nèi)置有分級(jí)轉(zhuǎn)子，因此，過(guò)粉碎得到抑制，粉碎物的粒度分布更尖銳，能夠得到更容易進(jìn)行制劑化的微粉。
[0028]3)由于內(nèi)置有分級(jí)轉(zhuǎn)子，因此，無(wú)需進(jìn)行預(yù)處理粉碎，也無(wú)需將粉碎物過(guò)篩。因此，生產(chǎn)率得到大幅改善。
[0029]4)運(yùn)轉(zhuǎn)成本與銷(xiāo)棒粉碎機(jī)或噴射粉碎機(jī)相比最廉價(jià)。
[0030]5)由上判明，使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)、尤其是內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)的霧化式粉碎機(jī)時(shí)，能夠在商業(yè)上連續(xù)生產(chǎn)洛索洛芬鈉二水合物的微粉。
[0031]總結(jié)以上的結(jié)果時(shí)，得到下述表1?？芍脙?nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)、優(yōu)選利用霧化式粉碎機(jī)制作洛索洛芬鈉二水合物的微粉時(shí)，與其他粉碎機(jī)相比，粉碎處理能力飛躍性地提高，無(wú)需粉碎的預(yù)處理以及后處理，生產(chǎn)率大幅提高。
[0032]表1
【權(quán)利要求】
1.一種洛索洛芬鈉二水合物的藥物制劑用微粉的制造方法，其特征在于，使用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)，對(duì)洛索洛芬鈉二水合物的結(jié)晶或結(jié)晶性的粉末進(jìn)行粉碎，連續(xù)制造利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20~120 μ m范圍內(nèi)的洛索洛芬鈉二水合物的微粉。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)為霧化式粉碎機(jī)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，洛索洛芬鈉二水合物的微粉的利用激光衍射式粒度分布計(jì)測(cè)定時(shí)的體積平均粒徑在20~120 μ m范圍內(nèi)，每I小時(shí)連續(xù)制作40Kg以上該洛索洛芬鈉二水合物的微粉。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，利用內(nèi)置有氣流分級(jí)機(jī)構(gòu)且使用銷(xiāo)錘的沖擊式粉碎機(jī)的粉碎在銷(xiāo)錘轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速為6000~9000rpm且分級(jí)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速為2000~5000rpm的條件下進(jìn)行 。
【文檔編號(hào)】B02C13/22GK103533931SQ201280017392
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月7日
【發(fā)明者】古山昌裕, 吉田幸吉 申請(qǐng)人:浜理藥品工業(yè)株式會(huì)社